醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：07 固有免疫

1、DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（Innate Immunity）Institute for ImmunobiologyDepartment of ImmunologyCenter for Gene Immunization and Vaccine ResearchFudan University立即的天然免疫反應(yīng)（0-4h）通過非特異的效應(yīng)分子識(shí)別、清除病原體誘導(dǎo)的早期天然免疫反應(yīng)（4-96h）通過天然免疫效應(yīng)細(xì)胞的聚集、激活、識(shí)別清除病原體獲得性免疫（96h）抗原處理，淋巴細(xì)胞識(shí)別，克隆擴(kuò)增成為效應(yīng)細(xì)胞免疫防御是如何產(chǎn)生的? 固有免疫一、固有免疫的一般概

2、念二、固有免疫的組成 三、固有免疫的分子識(shí)別及應(yīng)答四、固有免疫的生物學(xué)意義一 般 概 念什么是固有免疫?與適應(yīng)性免疫的區(qū)別?固有免疫對(duì)生物進(jìn)化的意義? 固有免疫種系在長期進(jìn)化中逐漸形成、作用廣泛、不針對(duì)特定抗原的免疫功能。Innate immunity is present in all individuals at all times, does not increase with repeated exposure to a given pathogen, and discriminates between a group of related pathogens.獲得性免疫(Acquir

3、ed Immunity)適應(yīng)性免疫(Adaptive Immunity)特異性免疫(Specific Immunity)固有免疫(Innate Immunity)先天免疫(Native Immunity)非特異性免疫(Nonspecific Immunity)種系發(fā)育，進(jìn)化形成 生來具備，應(yīng)答迅速 非特異性抗感染免疫 也參與特異性免疫固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的比較固有免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫應(yīng)答長期進(jìn)化中逐漸形成 抗原激發(fā)種系共有，可遺傳 個(gè)體特有，不可遺傳無免疫記憶、作用時(shí)間短 有免疫記憶、作用時(shí)間長粘膜和上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、NK T細(xì)胞、B細(xì)胞、APC gdT細(xì)胞、B1 B細(xì)胞不針對(duì)特定抗

4、原（反應(yīng)廣泛） 針對(duì)特定抗原（反應(yīng)特異性）作用迅速、范圍廣泛 抗原識(shí)別、增殖分化、效應(yīng)階段固有免疫的生物學(xué)意義抗感染參與適應(yīng)性免疫生物進(jìn)化上的意義固有免疫對(duì)生物進(jìn)化的意義? 生物Macrophage NK T/B 無脊椎動(dòng)物 原生動(dòng)物門 節(jié) 肢 動(dòng) 物 脊 椎 動(dòng) 物 魚 類 兩 棲 動(dòng) 物 爬 行 動(dòng) 物 鳥 類 哺 乳 動(dòng) 物 雖然所有動(dòng)物都有自我保護(hù)抵御病原體的辦法，但只有有頜脊椎動(dòng)物才擁有發(fā)育完全的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，七腮鰻等此類無頜的脊椎動(dòng)物代表了免疫系統(tǒng)進(jìn)化的一個(gè)分支。除它們之外，所有其它的脊椎動(dòng)物都有適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。但這樣一個(gè)高級(jí)的防御系統(tǒng)不可能是一夜之間進(jìn)化出來的，七腮鰻恰好處在進(jìn)

5、化出適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的邊緣。文昌魚是一種原索動(dòng)物，產(chǎn)生于脊椎動(dòng)物出現(xiàn)之前，比鯊魚還早1億多年，是介于脊椎動(dòng)物和無脊椎動(dòng)物之間的過渡類型。它既保留了無脊椎動(dòng)物的一些特性，又具有脊椎動(dòng)物的特點(diǎn)。固有免疫-適應(yīng)性免疫的進(jìn)化階段?2002, PNAS 查理士達(dá)爾文（Charles Darwin）（18091882）是英國博物學(xué)家和生物學(xué)家，進(jìn)化論的奠基人。以關(guān)于生物進(jìn)化的理論專著物種起源而聞名于世，達(dá)爾文的進(jìn)化論與細(xì)胞學(xué)說和能量守恒與轉(zhuǎn)化定律被恩格斯認(rèn)為是19世紀(jì)自然科學(xué)的三大發(fā)現(xiàn)。2008年11月是達(dá)爾文發(fā)表物種起源150年，2009年2月12日是達(dá)爾文誕辰200年。物種起源是達(dá)爾文進(jìn)化論的代表作，標(biāo)

6、志著進(jìn)化論的正式確立。這部著作的問世，第一次把生物學(xué)建立在完全科學(xué)的基礎(chǔ)上，以全新的生物進(jìn)化思想，推翻了“神創(chuàng)論”和物種不變的理論。 物種起源的出版，在歐洲乃至整個(gè)世界都引起轟動(dòng)。它沉重地打擊了神權(quán)統(tǒng)治的根基，從反動(dòng)教會(huì)到封建御用文人都狂怒了。他們?nèi)浩鸸ブ?，誣蔑達(dá)爾文的學(xué)說“褻瀆圣靈”，觸犯“君權(quán)神授天理”有失人類尊嚴(yán)。與此相反，以赫胥黎為代表的進(jìn)步學(xué)者，積極宣傳和捍衛(wèi)達(dá)爾文主義。指出：進(jìn)化論轟開了人們的思想禁錮，啟發(fā)和教育人們從宗教迷信的束縛下解放出來。 Darwin 200: Beyond the origin February 2009 sees the 200th anniversar

7、y of the birth of Charles Robert Darwin and November 2009 the 150th anniversary of the publication of his great work, On the Origin of Species. In the intervening two centuries, no single scientist has matched Darwins impact on the sciences, politics, religion, philosophy and art. This issue of Natu

8、re see Introduction page 295; Editorial, p. 281 brings together news, research and analysis of Darwin, his life, his science and his legacy. Darwin saw the eye so complex and seemingly useless with any of its components part-formed as an obstacle to the acceptance of natural selection. Today we know

9、 it as one of evolutions crowning glories celebrated with a fold-out pictorial feature p. 304 and current research p. 395 that refers right back to the protoeyes hypothesized by Darwin. In later writings (Descent of Man ,1871), Darwin touched on a topic that still divides evolutionary biologists gro

10、up selection. Does natural selection work for individuals against the interests of the group? Or is such thinking a historical mistake? We report on the debate and why it is important p. 296, and review a landmark book on the superorgansims of the insect world, where the group looms large p. 320. Ex

11、tinction comes with the evolutionary territory. But is it for ever? With the publication of the genome sequence of the long-gone woolly mammoth pp. 387, 330, some researchers are even claiming that mammoths will one day be recreated News Feature p. 310. Biologists tend to see evolved living systems

12、as finely tuned machines, prone to failure if one component is faulty. But, as Tanguy Chouard reveals, this is not what happens in the real world News Feature p. 300. Plenty for biologists to celebrate and plenty of places to do it: we have trawled the world for events commemorating Darwins life and

13、 works p. 322 and trawled the publishers lists for books doing the same Books & Arts p. 323. Not quite everybody will be in celebratory mood. The scientists we spoke to mostly are Commentary p, 317, but past celebrations have had to tread carefully Essay p. 324. The Darwin-related content from this

14、issue and extra online-only material can be accessed via: /darwin. Cover graphic: Jonathan Williams？ 固有免疫進(jìn)化?Nothing in biology makes sense without evolutionTheodosuis Dobzhansky(19001975) Theodosius Dobzhansky（多布然斯基）(19001975) 美國進(jìn)化遺傳學(xué)家。1900年 1月25日生于俄國烏克蘭的涅米羅夫，1975年12月18日卒于美國加州。1917年入基輔大學(xué)生物系，1921年畢業(yè)。

15、19211924年在基輔大學(xué)的科技學(xué)院農(nóng)學(xué)系任教。19241927年在列寧格勒大學(xué)任遺傳學(xué)講師。1927年12月去美國。先到哥倫比亞大學(xué)，在T.H.摩爾根及其同事們的指導(dǎo)下，從事果蠅遺傳學(xué)研究。1928年夏隨摩爾根到了帕薩迪納的加州理工學(xué)院，19291936年任遺傳學(xué)助教授，19361940年任遺傳學(xué)教授。1937年加入美國國籍。1940年離開加州理工學(xué)院到哥倫比亞大學(xué)任教直到1960年。在此期間他還兼任該大學(xué)附屬的人類變異研究所的研究員。19621971年任洛克菲勒研究所(后改為洛克菲勒大學(xué))的教授。后又轉(zhuǎn)到戴維斯加利福尼亞大學(xué)任教直到逝世。他從事遺傳學(xué)及進(jìn)化論的研究近50年，發(fā)表著作十幾部

16、，論文近600篇，是20世紀(jì)著述眾多，影響較大的科學(xué)家之一。1937年出版了他的遺傳學(xué)與物種起源一書，完成了達(dá)爾文主義與染色體遺傳理論的綜合，為創(chuàng)立現(xiàn)代綜合進(jìn)化學(xué)說作出了重大貢獻(xiàn)。他用大量事實(shí)證明了自然群體中廣泛地存在著遺傳變異，論述了自然選擇如何對(duì)它們起作用以及如何通過地理隔離和生殖隔離而導(dǎo)致物種形成的過程，從而推動(dòng)了進(jìn)化生物學(xué)的研究。他的進(jìn)化、遺傳學(xué)和人(1955)、進(jìn)化中的人類(1962)和進(jìn)化過程的遺傳學(xué)(1970)等著作在學(xué)術(shù)界也產(chǎn)生了很大影響。他生前是美國科學(xué)院院士，同時(shí)還被荷蘭、瑞典、巴西、意大利等國科學(xué)院聘為院士。 參與固有免疫的組分 屏障功能 固有抗/抑菌成分 吞噬殺傷功能固

17、有免疫的組成參與固有免疫的細(xì)胞 上皮細(xì)胞及其附屬成分 NK細(xì)胞 吞噬細(xì)胞 gdT細(xì)胞 B-1 B細(xì)胞一、組織屏障及其作用（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 物理屏障上皮細(xì)胞、纖毛、分泌液 化學(xué)屏障分泌液：乳酸、不飽和脂肪酸、胃酸 生物學(xué)屏障微生物屏障（二）血腦屏障（三）血胎屏障二、固有免疫細(xì)胞及其主要作用 吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞(DC) 自然殺傷細(xì)胞 NKT細(xì)胞 T細(xì)胞 B1細(xì)胞其他固有免疫細(xì)胞 肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞 1、吞噬細(xì)胞 phagocytes單核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)） 中性粒細(xì)胞Mononuclear phagocyte system neutrophils 單核細(xì)胞 巨噬細(xì)

18、胞 monocyte macrophage 小膠質(zhì)細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞中性粒細(xì)胞壽命短體小圓形量大更新迅速胞質(zhì)富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和粘附分子受體巨噬細(xì)胞壽命長，達(dá)數(shù)月體大多形性胞漿富含溶酶體MHC-I/II和多種粘附分子多種受體吞噬細(xì)胞生物學(xué)功能主要機(jī)制分子識(shí)別 吞噬細(xì)胞表面受體 識(shí)別分子 甘露糖、巖藻糖、磷脂受體相應(yīng)的糖類和磷脂 CR3、CR4 、CD14 LPS C3bR C3b包裹的抗原 FcR IgG特異性結(jié)合的抗原 Toll樣受體 PAMP 清道夫受體吞噬細(xì)胞生物學(xué)功能主要機(jī)制殺菌溶菌 氧依賴、氧非依賴分泌因子 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)抗原提呈 內(nèi)源性、外源性 抗腫瘤氧

19、依賴性殺菌系統(tǒng)反應(yīng)性氧中間物（ROIs系統(tǒng)） 中性粒細(xì)胞MPO殺菌系統(tǒng) 反應(yīng)性氮中間物（RNIs系統(tǒng)） 氧非依賴殺菌系統(tǒng)酸性pH、溶菌酶、乳鐵蛋白、陽離子蛋白、彈性蛋白酶殺菌溶菌 分泌因子 適量、大量釋放細(xì)胞因子：TNF-、IL-1、 IL-6、 IL-8、 IL-12、MCP-1炎性介質(zhì)：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、過氧化物 局部炎癥反應(yīng)（TNF-、IL-1、 LTB4） 發(fā)熱和急性期反應(yīng)（CRP、MBL） 免疫調(diào)節(jié)（IL-1、IL-6、IL-12）吞噬細(xì)胞生物學(xué)功能抗感染抗腫瘤：直接接觸膜融合細(xì)胞毒物質(zhì) 蛋白水解酶、溶細(xì)胞素、TNF-腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC 抗原加工提呈免疫

20、調(diào)節(jié)外周血、脾胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜天青顆粒無需預(yù)先作用，直接殺靶細(xì)胞表面標(biāo)志 CD3-、CD56、CD162、NK細(xì)胞NK細(xì)胞分子識(shí)別: 殺傷細(xì)胞活化受體（killer activatory receptor) 殺傷細(xì)胞抑制受體（killer inhibitory receptor)KAR殺傷細(xì)胞活化受體 KAR識(shí)別細(xì)胞糖類配體胞內(nèi)段有ITAM（免疫受體酪氨酸活化基序）結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)KIR殺傷細(xì)胞抑制性受體 KIR的胞外區(qū)識(shí)別自身細(xì)胞MHC-IKIR有ITIM結(jié)構(gòu)介導(dǎo)抑制信號(hào)兩種受體對(duì)NK細(xì)胞殺傷作用的調(diào)節(jié)NK細(xì)胞生物學(xué)功能抗感染：溶解、IFN-和TNF-抗腫瘤：直接接觸膜融合 腫瘤特異性抗體介導(dǎo)

21、的ADCC 免疫調(diào)節(jié)3、NKT細(xì)胞分布 肝、骨髓、胸腺表面標(biāo)志 NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體的T細(xì)胞分子識(shí)別 抗原識(shí)別譜窄：CD1復(fù)合物，不受MHC限制生物功能 抗感染、抗腫瘤、分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)4、 T細(xì)胞分布 上皮、粘膜表面標(biāo)志 TCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1，DN分子識(shí)別 抗原識(shí)別譜窄：HSP、CD1復(fù)合物、病毒蛋白同一群體表達(dá)一種TCR:抗原識(shí)別特異性相同對(duì)共同抗原應(yīng)答生物功能 皮膚黏膜抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)5、B-1 細(xì)胞分布 腹、胸腔，腸壁固有層特點(diǎn) 個(gè)體發(fā)育出現(xiàn)早，具自我更新能力。表面標(biāo)志 CD5、CD11、mIgM，CD23分子識(shí)別 抗原識(shí)別譜窄

22、： TI-2多糖抗原、TI-1多糖抗原（LPS）、自身抗原應(yīng)答特點(diǎn) 其他一些參與固有免疫的細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞屏障功能：皮膚粘膜屏障 物理屏障分泌液、胃酸 化學(xué)屏障正常菌群屏障 微生物屏障物理屏障化學(xué)屏障微生物屏障皮膚：復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞粘膜：腸蠕動(dòng)、纖毛頻繁擺動(dòng)分泌液、尿液沖洗汗腺分泌乳酸、皮脂腺分泌不飽和脂肪酸：抑菌呼吸道、消化道分泌溶菌酶、抗菌肽、天然抗體胃酸：殺死大部分細(xì)菌口腔細(xì)菌：產(chǎn)生H2O2，殺白喉?xiàng)U菌、腦膜炎球菌腸道大腸桿菌：分泌抑菌素，抑制革蘭氏陽性菌1. 絨毛膜板2. 合體滋養(yǎng)層3. 細(xì)胞滋養(yǎng)層4. 臍帶5. 螺旋動(dòng)脈6. 絨毛間隙母體血7. 細(xì)胞滋養(yǎng)層殼E.

23、Coli adhering to surface of epithelial cells of the urinary tract吞噬殺傷功能：吞噬功能：吞噬細(xì)胞殺傷功能：NK，gdT參與固有免疫的細(xì)胞 上皮細(xì)胞及其附屬成分 NK細(xì)胞 吞噬細(xì)胞 gdT細(xì)胞 B-1 B細(xì)胞上皮細(xì)胞及其附屬成分NK細(xì)胞吞噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞按功能可以分為兩類M1（經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞）M2（替代性活化的巨噬細(xì)胞）誘導(dǎo)劑LPS;IFN-g;TNFIL-4;IL-13; TGF-特點(diǎn)產(chǎn)生NO；上調(diào)MHC II和B-7 (CD86)NO產(chǎn)生下降；上調(diào)表達(dá)甘露糖受體、清道夫受體 生物學(xué)功能殺傷和降解細(xì)胞內(nèi)微生物調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；創(chuàng)傷

24、愈合、血管生成分泌細(xì)胞因子IL-1，IL-6，IL-12， TNFIL-10 、IL-1R拮抗劑分泌趨化因子CXCL9；CXCL10；CCL2；CCL3；CCL4；CCL5CCL17；CCL18；CCL22；CCL24Gordon S. Nat Rev Immunol, 2003,3(1): 23-35 Mosser D M. J Leukoc Biol, 2003,73(2): 209-212gdT細(xì)胞表面標(biāo)志：CD2、CD3、LFA-1，CD16、CD25、CD45 分子識(shí)別：直接識(shí)別HSP、脂類抗原、病毒抗原、小磷酸化非肽分子 生物功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié) B-1B細(xì)胞表面標(biāo)志：C

25、D5、CD11、mIgM，CD23 分子識(shí)別：BCR直接識(shí)別：TI多糖抗原、自身抗原 應(yīng)答特點(diǎn)：需第二信號(hào)（IL5）、低親和IgM、無類型轉(zhuǎn)換、無記憶 固有體液免疫分子補(bǔ)體系統(tǒng)急性期蛋白細(xì)胞因子細(xì)胞溶破作用、補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用干擾素、趨化因子、促炎細(xì)胞因子等C反應(yīng)蛋白抗菌肽及酶類物質(zhì)防御素、溶菌酶、乙型溶素固有抗/抑菌成分：局部細(xì)胞分泌：脂肪酸、乳酸、唾液血液體液中存在：干擾素、補(bǔ)體抗菌肽、防御素炎性介質(zhì)：細(xì)胞因子、活性氧、NO等固有抗/抑菌成分：補(bǔ)體1、旁路途徑殺菌、溶菌、裂解感染細(xì)胞。2、趨化、調(diào)理、免疫粘連、促炎反應(yīng)。3、增強(qiáng)抗體對(duì)病毒的滅活和溶解。干擾素1、a、b、g 三型干擾素可增強(qiáng)

26、所有殺傷細(xì)胞的殺傷功能。2、激活NK和CTL，調(diào)節(jié)MHC分子表達(dá)。3、抑制病毒復(fù)制，對(duì)急性感染起重要防御作用。固有抗/抑菌成分：防御素1、陽離子多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌、有包膜病毒具有廣譜直接殺傷活性。2、中性粒細(xì)胞和小腸paneth細(xì)胞分泌。3、與病原體帶電細(xì)胞壁、膜成分作用，破壞細(xì)胞壁、膜。4、致炎和趨化作用。誘導(dǎo)IL6, 8, 10，IFN-g 等分泌。溶菌酶1、巨嗜細(xì)胞分泌。2、不耐熱堿性蛋白質(zhì)。3、水解細(xì)菌胞壁關(guān)鍵成分肽聚糖。固有免疫的分子識(shí)別一般概念PRRsPAMPs天然免疫分子識(shí)別的機(jī)制一般概念固有免疫機(jī)制存在對(duì)“異己”的分子識(shí)別分子識(shí)別可區(qū)分“有害”和“無害”物質(zhì)分子識(shí)別依賴多種受體

27、和細(xì)胞膜分子分子識(shí)別并非針對(duì)某一特點(diǎn)的抗原bacteriumsig1(stimulation)1959, original SNS model: lymphocytes are activated by recognition of foreign things.B cellSir FM Burnet(1899-1985) Cohn M, Mitchison NA, Paul WE et al. Reflections on the clonal-selection theory. Nat Rev Immunol. 2007, 7:823-30. Clonal selectionThe Sel

28、f-Nonself ModelBurnets original modeleach lymphocyte expresss mutiple copies of a single surface receptor specific for a foreign entity.signaling through this surface receptor initiates the immune response.the self-reactive lymphocytes are deleted early in life1969 Bretscher & CohnB cells die when t

29、hey see antigen(signal one) unless rescued by help(signal two)sig1B cellT cellsig1(stimulation)Two signal modelCostimulationSig2(co-stimulation)1975 Lafferty & CunninghamT helper cells die when they see antigen unless rescued by co-stimulation(signal two) from APCs.bacteriumPRRs1989 JanewayAPCs do n

30、ot co-stimulate unless activated via PRRs(receptors for evolutionarily distant infectious non-self) PRRs-PAMPsC. A. Janeway, Jr., M.D.The Infectious-Nonself Model(1943-2003 )APCs are activated by danger/alarm signals from injured cells, such as those exposed to pathogens, toxins, mechanical damage,

31、and so forthThe Danger modelPolly Matzinger1994 Polly Matzinger APCs are activated by endogenous cellular alarm signals from distressed or injured cellsDistressed cellNormal cell固有免疫識(shí)別受體及其配體模式識(shí)別受體及其配體自身抗原識(shí)別受體及其配體模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptors, PRRs）分泌型受體MBLLBP sCD14細(xì)胞表面受體CD14TLR (Toll-like receptors，TLRs)PGRP（昆蟲細(xì)胞）巨噬細(xì)胞甘露糖受體巨噬細(xì)胞清道夫受體細(xì)胞內(nèi)受體NODs（nucleotide