關(guān)注糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松-精品課件

1、新指南，新啟示關(guān)注糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松（GIOP）GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質(zhì)疏松中占第三位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2019, 61(24): 2637-2654.80年前已認(rèn)識到糖皮質(zhì)激素與骨丟失的關(guān)系1932年，美國神經(jīng)外科醫(yī)生Harvey Cushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密

2、度降低和骨折1954年（強(qiáng)的松開始用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對骨骼的不良影響 Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679. 進(jìn)入新世紀(jì)，GIOP成為各國的關(guān)注重點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2019）American College of Rheumatology ad hoc Committee on Glucocorticoid-induced Osteoporosis (2019) Re

3、commendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2019 updateRoyal College of Physicians (2019) Glucocorticoid-induced osteoporosis. Guidelines on prevention and treatment. Bone and Tooth Society of Great Britain, National Osteoporosis Society and Royal College o

4、f PhysiciansScientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada (2019) Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. (2019) Evidence-based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis: a consensus document

5、of the Belgian Bone Club. (2019) Review and evaluation of the Dutch guidelines for osteoporosis(2019) EULAR evidencebased recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseasesSubcommittee to Study Diagnostic Criteria for Glucocorticoid-Induced Osteoporosis (2019)

6、 Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research(2019).糖皮質(zhì)激素治療患者骨質(zhì)疏松管理現(xiàn)狀J Clin Endocrinol Metab 97: 00000000, 2019一項(xiàng)加拿大的人群研究（n=17736），年齡20歲以上，使用醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫評價(jià)2019年-2019年間糖皮質(zhì)激素治療患者的骨質(zhì)疏松檢查和治療現(xiàn)狀2019-2019年兩項(xiàng)新的GIOP指南發(fā)布JENNIF

7、ER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2019;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019今天的內(nèi)容PART 1：糖皮質(zhì)激素引起骨改變的病理機(jī)制PART 2：GIOP新指南解讀糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2019,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.Bol

8、ing EB. Clinical Therapeutics, 2019.26(1):1-14.多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%腰椎BMD流失(%)0369121518212427303336(月)1020mg/天121086420糖皮質(zhì)激素對松質(zhì)骨影響大糖皮質(zhì)激素對松質(zhì)骨的影響大于皮質(zhì)骨，股骨、髖部等區(qū)域骨骼受累更顯著骨量丟失的程度與糖皮質(zhì)激素使用劑量和時(shí)間明顯有關(guān)GC使用者BMD正常百分比髖部GC累計(jì)劑量GC累計(jì)劑量脊椎吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好

9、醫(yī)院學(xué)報(bào)。20lO；24(5):307-310van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2019;13(10):777-87.糖皮質(zhì)激素通過多個(gè)途徑引起骨量的流失李雪瓊，沈蕓. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2019,4(3)糖皮質(zhì)激素減少鈣吸收，增加鈣排泄Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失糖皮質(zhì)激素降低體內(nèi)鈣吸收分子機(jī)制 GC 1,25(OH)2D3降解增加 TRPV6（腸

10、鈣離子內(nèi)流通道）表達(dá)下調(diào)TRPV5（腎鈣離子重吸收通道）表達(dá)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)CaBpD9K mRNA水平下降PMCA1b表達(dá)下調(diào)鈣吸收減少，血鈣降低 PTH骨吸收降低，骨質(zhì)疏松Kidney int,2019,66:1082-1089中華實(shí)驗(yàn)外科雜志. 2019,25:1178-1180糖皮質(zhì)激素使降鈣素分泌減少，骨吸收增加降鈣素可明顯減少破骨細(xì)胞活躍的皺折緣，增加破骨細(xì)胞膜電位使其孤立，從而抑制破骨細(xì)胞活性，GC使甲狀腺分泌降鈣素減少，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松Osteoporos Int, 2019,18:1319-1328糖皮質(zhì)激素使性激素分泌減少Alesci S, et al. Neuroimmunom

11、odulation, 2019,12:1-19.Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2019, 61:2637-56.張秀珍. 主編 上?？萍冀逃霭嫔? 2019。 P61. 性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機(jī)能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成性激素分泌減少，導(dǎo)致骨吸收增加糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制ACTH并使腎上腺皮質(zhì)萎縮，使血循環(huán)中雄烷二酮和雌激素水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致骨吸收增加，影響細(xì)胞外間質(zhì)形成和鈣鹽的沉積Hum Genet,2019,127:249-285中國中醫(yī)骨傷

12、科雜志，2019,13:23-27糖皮質(zhì)激素使肌力下降Endocrinol,2019,197:1-10糖皮質(zhì)激素通過IGF-1，激活GSK3等誘導(dǎo)肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達(dá)60%接受糖皮質(zhì)激素治療的患者會出現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān)糖皮質(zhì)激素對骨骼的直接作用Weinstein RS. N Engl J Med. 2019;365(1):62-70.糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl

13、-2： B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白糖皮質(zhì)激素通過對成骨細(xì)胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2019;116:1202-1209糖皮質(zhì)影響Wnt/-catenin 信號傳導(dǎo)通路，促成骨細(xì)胞凋亡GC抑制LRP5的表達(dá)通過對抗Wnt/-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化；通過活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖2（PPAR2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化；皮質(zhì)激素抑

14、制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡；糖皮質(zhì)激素促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2019;116:1202-1209糖皮質(zhì)激素影響RANKL/RANK/OP通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞的表達(dá)GC促進(jìn)RANKL的表達(dá)，抑制OPG的表達(dá)GC激素使RANKL活性增加;補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；糖皮質(zhì)激素對骨骼局部因子的調(diào)節(jié)Alesci S, et

15、 al. Neuroimmunomodulation, 2019,12:1-19.IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF： 肝細(xì)胞生長因子RANKL： 細(xì)胞核因子B受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護(hù)骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2糖皮質(zhì)激素通過影響局部生長因子、細(xì)胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收2019年，Weinstein報(bào)道了新的作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少Robert S. Weinstein, Glucocortico

16、ids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2019) 564570糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2019) 564570糖皮質(zhì)激素通過骨微觀網(wǎng)使骨細(xì)胞數(shù)目減少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨微觀結(jié)構(gòu)的

17、改變骨質(zhì)疏松 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 正常Courtesy Dr. A. BoydeSilva MJ, Gibson LJ. Bone. 2019;21:191-910%骨密度的丟失10% 骨密度的丟失骨小梁變細(xì)水平骨小梁的喪失 20% 強(qiáng)度降低 70% 強(qiáng)度降低正常的骨小梁 骨小梁的減少使骨強(qiáng)度降低正常. 異常已破壞的骨組織微結(jié)構(gòu)不能完全修復(fù)11332244NormalWith Glucocorticoids osteoclastosteoblastManolagas SC. JBMR. 2019;14:1063骨吸收 骨形成骨丟失糖皮質(zhì)激素引起骨量流失的各階段表現(xiàn)Robert S. Weinstei

18、n, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2019) 564570小 結(jié)GIOP的發(fā)生與多種機(jī)制有關(guān)，包括鈣代謝障礙、肌力下降、激素代謝紊亂，以及糖皮質(zhì)激素對骨質(zhì)本身的影響GIOP的病理表現(xiàn)是骨小梁的破壞，骨強(qiáng)度的降低今天的內(nèi)容PART 1：糖皮質(zhì)激素引起骨改變的病理機(jī)制PART 2：GIOP新指南解讀2019-2019年更新的GIOP指南JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,

19、2019;62(11):1515-1526S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019新指南更新的內(nèi)容引入證據(jù)水平的評估骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者的評估（FRAX）GIOP防治途徑與治療藥物ACR 2019：證據(jù)水平分級分級證據(jù)Adata were derived from multiple RCTs or a meta-analysisBdata were derived from a single RCT or nonrandomized studyCdata were derived from consens

20、us, expert opinion, or case series.JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2019;62(11):1515-1526IOF-ECT 2019：證據(jù)水平分級S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR 2019：對于高危患者的評估對長期（6個(gè)月）使用糖皮質(zhì)激素的患者：僅強(qiáng)調(diào)要檢測BMD未推薦進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評估American College of Rheumatology Ad Hoc Commi

21、ttee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2019;44:1496503這樣的評估是否足夠？GIOP引起的骨折常常不易被發(fā)現(xiàn)研究顯示：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達(dá)37Angeli A, et al. Bone, 2019, 39:253-9.551例絕經(jīng)后婦女，服用糖皮質(zhì)激素至少6個(gè)月，累積劑量1350mg1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 201

22、9; 19(6):893-9.GIOP骨折相對危險(xiǎn)與BMD無明顯相關(guān)性GIOP骨折風(fēng)險(xiǎn)不僅與糖皮質(zhì)激素的累積劑量有關(guān)劑量： 7.5mg/dT. P. van Staa, et al. Osteoporos Int (2019) 13:777787椎體外骨折風(fēng)險(xiǎn)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)無論劑量高低、療程長短、是否持續(xù)服藥，糖皮質(zhì)激素均顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn)GC導(dǎo)致骨折相對風(fēng)險(xiǎn)為對照組24倍GC大劑量長期應(yīng)用導(dǎo)致椎體骨折相對風(fēng)險(xiǎn)甚至高達(dá)17倍Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2019;15:323-8.ACR 2019：GIOP的評估時(shí)機(jī)要前移JENN

23、IFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care & Research,2019;62(11):1515-1526所有的劑量使用3個(gè)月或預(yù)期使用3個(gè)月（證據(jù)水平 C級）排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的可能原因S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR 2019：積極推薦FRAX工具評估患者風(fēng)險(xiǎn) 骨密度不再被認(rèn)為是GIOP唯一可依賴的判斷骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)推薦FRAX作為評估未來10年骨折絕對風(fēng)險(xiǎn)的評估工具適用于絕經(jīng)期后女性和50歲以上男性基本條件年齡性別體重身高骨折風(fēng)險(xiǎn)因子 父母髖

24、骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松每日飲酒量股骨頸骨密度綜合評估，計(jì)算出骨折相對風(fēng)險(xiǎn)Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. FRAX：WHO推薦的危險(xiǎn)度評估工具FRAX 對有糖皮質(zhì)激素治療史的絕經(jīng)后婦女與 50歲男性骨折風(fēng)險(xiǎn)的評估白人婦女年齡（年）非洲婦女年齡（年）白人男性非洲男性年齡（年）年齡（年）低危：FRAX20% 10年骨折風(fēng)險(xiǎn)中危：FRAX 10-20% 10年骨折風(fēng)險(xiǎn)接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女與50

25、歲男性骨折風(fēng)險(xiǎn)評估表 采用年齡、性別、種族、T分以及糖皮質(zhì)激素使用進(jìn)行計(jì)算，此次評估未涉及其他危險(xiǎn)因子Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. IOF-ECT 2019：FRAX的使用FRAX中不考慮糖皮質(zhì)激素使用的劑量和療程FRAX以2.5-7.5mg/d為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算10年骨折風(fēng)險(xiǎn)， 對于高劑量和低劑量患者，結(jié)果可能會低估或高估S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 Mar

26、ch 2019IOF-ECT 2019：骨折風(fēng)險(xiǎn)評估和管理流程S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后女性或50歲男性患者一般的絕經(jīng)后女性或50歲男性患者激素治療患者與一般患者啟動干預(yù)的適應(yīng)癥差異FRAX 10年風(fēng)險(xiǎn)10%FRAX 10年風(fēng)險(xiǎn)20%S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR 2019：GIOP何時(shí)開始干預(yù)？一級預(yù)防：預(yù)期使用激素的一開始即需考慮GIOP的干預(yù)，以降

27、低骨折的風(fēng)險(xiǎn)；二級預(yù)防：對于已經(jīng)開始使用激素并出現(xiàn)骨流失的患者，可以立即開始干預(yù)和治療；“對于GIOP來說，任何時(shí)間開始治療都不算早，（即使錯(cuò)過了早期的干預(yù)時(shí)機(jī)，）任何時(shí)間開始也不算晚”。1、Jean-Pierre Devogelaer ,Stefan Goemaere Steven Boonen ,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman ,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg ,Yves Boutsen. Osteoporos Int (2019) 17: 8192、Sambrook PN (2019) Ann Rheum D

28、is 64:176178 24. ACR 2019：推薦絕經(jīng)后婦女和50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑對初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險(xiǎn)評估判斷患者危險(xiǎn)等級低危若GC7.5mg/d:不推薦藥物治療若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸中危若GC7.5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸高危若GC1個(gè)月:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、特里帕特持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Ind

29、uced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2019;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. ACR2019：推薦絕經(jīng)前婦女和50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑對初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險(xiǎn)評估使用GC1-3個(gè)月若潑尼松5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或若潑尼松7.5mg/d:唑來膦酸持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測無頻發(fā)脆性骨折頻發(fā)脆性骨折推薦證據(jù)不充分女性(無懷孕可能)或男性5

30、0歲女性(有懷孕可能)使用GC3個(gè)月阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽或唑來膦酸或特里帕特使用GC13個(gè)月未達(dá)成共識使用GC3個(gè)月若潑尼松7.5mg/d：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、特里帕特若潑尼松 7.5mg/d:未達(dá)成共識American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2019;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;62(11):1515-26. IOF-ECT 2019的治療路徑與ACR類似絕經(jīng)后婦女或50歲男性絕經(jīng)前婦女或50歲男性S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019GIOP患者骨保護(hù)的基礎(chǔ)措施S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2019ACR2019：強(qiáng)調(diào)鈣和維生素D的基礎(chǔ)治療地位患者接受任何劑量或療程(無需3個(gè)月)的GC治療，均推薦補(bǔ)充鈣(1200-1500m