修改β受體阻滯劑的心臟保護(hù)作用

1、受體阻滯劑的心臟(xnzng)保護(hù)作用共四十頁主要(zhyo)內(nèi)容-受體阻滯劑的地位和作用(zuyng)-受體阻滯劑在心血管疾病鏈不同環(huán)節(jié)中的作用結(jié)論共四十頁主要(zhyo)內(nèi)容-受體阻滯劑的地位和作用-受體阻滯劑在心血管疾病(jbng)鏈不同環(huán)節(jié)中的作用結(jié)論共四十頁受體阻滯劑已有30多年的應(yīng)用歷史，現(xiàn)在仍是心血管疾病治療的一線用藥美國受體阻滯劑（主要是阿替洛爾）的處方(chfng)量達(dá)到4400萬/年-紐約時報，2005-11-14共四十頁受體阻滯劑在高血壓治療(zhlio)中的地位5類降壓藥物：利尿劑、受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI和ARB均可作為降壓治療的初始用藥(yn yo)和維持用藥

2、(yn yo)1,2MRC-HOA、STOP-Hypertension、SHEP、Syst-China和EWPHE等多項RCT研究結(jié)果賦予高血壓治療以全新的概念和內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)在降壓的同時，積極預(yù)防和力求逆轉(zhuǎn)靶器官的損害，預(yù)防猝死和心臟事件的發(fā)生3,4,5。1.中國高血壓防治指南2005年修訂版2.2007ESC/ESH高血壓防治指南3.BMJ,1992,303:4054.Lancet,1991,338:12815.中華心血管病雜志，1998，26（5）：329共四十頁受體阻滯劑改善(gishn)心肌缺血的作用通過降低心肌收縮力、心率和血壓，使心肌耗氧量減少；同時延長心臟舒張期而增加冠脈及其側(cè)支的

3、血供和灌注，從而減少和緩解日?；顒踊蜻\動狀態(tài)的心肌缺血發(fā)作，提高生活質(zhì)量?？s小梗死范圍，減少致命性心律失常，降低包括(boku)心臟性猝死在內(nèi)的急性期病死率和各種心血管事件發(fā)生率。長期應(yīng)用可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生存率，即有益於冠心病的二級預(yù)防。共四十頁受體阻滯劑用于冠心病治療循證學(xué)依據(jù)和相關(guān)(xinggun)指南推薦指南：中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療(zhlio)指南2007中國不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南2007ACC/AHA guidelines for STEMI 2004，revised in 2007 2007 ACC/AHA guidelines for

4、 stable angina pectoris 2006 ESC guidelines for stable angina pectoris 2007 ESC guidelines for UA/NSTEMI 2008 ESC guidelines for STEMI共四十頁受體阻滯劑在心衰治療(zhlio)中的地位2008年ESC、2009年ACC/AHA和2007年中國心衰診療指南均提出：凡有LVEF降低(jingd)的慢性心衰患者，除非有禁忌癥或不能耐受，都應(yīng)使用可以改善心室功能及預(yù)后,減少心衰惡化再次住院率，提高存活率建議使用有循證證據(jù)支持的受體阻滯劑：比索洛爾、琥珀酸美托洛爾緩釋劑和

5、卡維地洛。ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 20082009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the DiagnosisAnd Management of Heart Failure in Adults共四十頁主要(zhyo)內(nèi)容-受體阻滯劑的地位和作用-受體阻滯劑在心血管疾病鏈不同(b tn)環(huán)節(jié)中的作用結(jié)論共四十頁心血管病的進(jìn)程(jnchng)共四十頁高血壓時交感(

6、jio n)活性增加Schlaish MP Hypertension 2004;43:169肌肉交感興奮Bp 0.01MSNA (bursts / 100 心跳)100806040200NTEHB80A8006004002000Total body NE spillover (ng/min)NTEHCardiac NE spillover (ng/min)6040200NTEH去甲腎上腺素釋放增加Ronal NE spillover (ng/min)C250200150100500NTEHBP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)A48 歲，女性BP:107/58 m

7、mHgMSNA:32 bursts/min 45 bursts/100 hb49 歲，女性BP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb15010050共四十頁T2DM與交感(jio n)活性增加2型糖尿病/肥胖(fipng)胰島素抵抗交感活性增加去甲腎上腺素分泌室性心律失常刺激1 受體導(dǎo)致心臟和冠脈的損傷 (粥樣斑塊) BP + 非杓型晝夜節(jié)律血漿腎素活性血管緊張素 II 腎小球內(nèi)壓力 + 腎病:1-受體阻滯共四十頁1受體阻滯劑阻止(zzh)高血壓患者向心衰的發(fā)展高血壓老年(lonin)，收縮性高血壓+脈壓增大 (動脈順應(yīng)性)向心性 LV

8、H, SBP/脈壓LV 舒張僵硬度 非心臟擴(kuò)大的舒張性慢性心衰 + 交感活性伴心臟擴(kuò)大的收縮性慢性心衰青中年舒張性 收縮性高血壓 (肥胖, 交感活性 + CO)代償?shù)?，適當(dāng)?shù)? 離心性 LVH不適當(dāng)?shù)?LVH ( 室壁應(yīng)力), 有害的基質(zhì)重塑 ( 前膠原I & III, 間質(zhì)膠原, MMP 活性)膠原網(wǎng)斷裂, 膠原交叉鏈, 心肌細(xì)胞排列錯亂 + 滑移伴心臟擴(kuò)大的收縮性慢性心衰心肌梗死梗死面積大 + 重塑伴心臟擴(kuò)大的收縮性慢性心衰= -1 阻滯= 金屬蛋白酶類LV=左心室LVH=左心室肥厚MMP共四十頁TIBBS Study N=520 CAD PatientsHard events (deat

9、h, M.I. Hospitalisation) significantly lower on Bisoprolol than SR Nifedipine1.00.90.80.70.60.5050100150DaysEventfreesurvival200250300350400BisoprololNifedipine s.r.p=0.03von Arnim et al 1996共四十頁 unstable angina congestive heart failure cardiac death non-fatal myocardial infarction (MI) ventricular

10、arrhythmiasCardiac complications innoncardiac surgeryACC/AHA Guideline Update for Perioperative Cardiovascular Evaluation forNoncardiac Surgery. JACC 2002; 39: 542-53Cardiac complications are the major cause of perioperativemortality and morbidity in noncardiac surgery.Cardiac complications include:

11、IrreversibleReversibleMajor risk: Fatal and non-fatal MI共四十頁DECREASE Study 112 high-risk cases for non-cardiac surgery; 3 year follow-upPoldermans et al.200110080604020002061218243036BisoprololStandard careFollow-up (months)Time ofsurgeryCumulativepercentageof event freesurvivalp = 0.0253-Foldfall i

12、n Fatal &Non-Fatal MI共四十頁Inhibition of Angiotensin-II-induced cardiac remodelling and fibrosis by ACE/ARB or -1 blockadeTallaj J et al 2003) Angiotensin-IIStimulation of myocardial AT-1 receptor Myocardial noradrenalineMyocardial remodelling + necrosis + apoptosis + fibrosisDilated systolic CCF= ACE

13、/ARB inhibition= -1 blockade共四十頁BB 在慢性(mn xng)心衰中的有益作用機(jī)制Bradycardia-prolonged diastolic coronary filling timeAnti-ischaemia-decreased oxyg. requirementAnti-arrhythmic( sudden death)Inhibition of catecholamine-induced necrosis and apoptosis (beta-1)Up-regulation of B-1 receptorsInhibition of renin-an

14、giotensin-aldosterone systemIncrease in atrial naturetic factor共四十頁CIBIS II：心功能不全比索(b su)洛爾研究IICIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9131.00.80.60 0200400600800時間(shjin)(天)比索洛爾組：156死亡 (n = 1327)安慰劑組：228死亡 (n = 1320)P 0.0001存活率34%比索洛爾顯著降低心衰患者的全因死亡率共四十頁CIBIS II Investigators and Com

15、mittees, Lancet 1999, 353: 913CIBIS II 次級(c j)終點比索洛爾組 vs安慰劑組P全因住院率 34%P0.0006猝死率 44%P0.0011因心衰加重的住院率 36%P0.0001共四十頁死亡率的早期(zoq)獲益優(yōu)于ACEI共四十頁在死亡率/住院率聯(lián)合(linh)終點方面先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435CIBIS III結(jié)果:(主要(zhyo)終點)意向治療 (ITT) 人群無終點事件（%）時間(月)5060708090100061218HR 0.

16、94 (95% CI 0.77-1.16)非劣效檢驗： P=0.0196%危險性下降先使用比索洛爾先使用依那普利共四十頁CIBIS III 結(jié)果(ji gu)：猝死發(fā)生率時間(月)先用依那普利 先用康忻TM 猝死發(fā)生率(%)P=0.04946%在心力衰竭早期(zoq)，與先用依那普利相比，先使用比索洛爾治療，顯著降低猝死發(fā)生率Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.共四十頁各種( zhn)受體阻滯劑療效都一樣嗎？如何(rh)選擇共四十頁Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115:27

17、61-2788不同受體阻滯劑差別(chbi)很大- 2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議 同樣明確的是， 受體阻滯劑和CCB存在較大的 異質(zhì)性，不同(b tn)藥物差異很大?！?“ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反應(yīng)存在一致性；共四十頁受體阻滯劑的分類(fn li)根據(jù)不同(b tn)藥物對1 和 2 受體的選擇性不同，以及是否具有受體阻斷作用，可將受體阻滯劑分為：European Heart Journal. 2004;25:13411362B 類C 類A 類非選擇性阻斷1 和 2 受體，如普萘洛爾選擇性阻斷1受體，如 比索洛爾 、美托洛爾、阿替洛爾非選擇性阻斷阻斷

18、1 和 2 受體 ，同時阻斷受體，如卡維地洛共四十頁受體阻滯劑作用(zuyng)機(jī)制阻斷2受體會帶來諸多副作用組織器官阻斷2受體所產(chǎn)生的副作用血管血管收縮，血壓升高小動脈、靜脈間歇性跛行、雷諾氏綜合征肝臟，胰腺，骨骼肌糖代謝紊亂脂肪組織脂代謝紊亂支氣管氣道阻力增加，加重支氣管哮喘癥狀實用(shyng)心血管受體學(xué),科學(xué)出版社主要通過阻斷1受體發(fā)揮作用組織器官阻斷1受體的作用心肌減慢心率，降低心肌收縮力腎臟減少腎素分泌，舒張血管，降低血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)降低交感活性，降心肌耗氧量，改善左室和血管的重構(gòu)及功能共四十頁中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會不穩(wěn)定性心絞痛診斷(zhndun)

19、和治療建議受體阻滯劑中國專家(zhunji)共識：臨床推薦：選用1受體選擇性較高的受體阻滯劑Prevention and treatment of cardio-cerebral-vascular disease. 2008;8(3) Chin J Cardiol. 2000;28(6）在臨床用藥中注意盡量選用：1受體選擇性較高的受體阻滯劑，以減少長期用藥的不良反應(yīng)。 應(yīng)首選具有心臟選擇性的藥物， 如阿替洛爾、美托洛爾和 比索洛爾 等。共四十頁康忻：1選擇性最高的受體阻滯劑共四十頁高選擇性1受體阻滯劑降壓(jin y)療效更好 受體阻滯劑降壓療效主要是通過阻斷心臟和腎臟1受體實現(xiàn)的 而阻斷存在

20、于血管的2受體，可以導(dǎo)致血管收縮，引起血壓升高(shn o) 高選擇性1受體阻滯劑避免了這種效應(yīng)，從而有更好的降壓療效藥理學(xué)第五版，人民衛(wèi)生出版社實用心血管受體學(xué),科學(xué)出版社共四十頁康忻降壓(jin y)療效顯著優(yōu)于美托洛爾Zhou Shuxian,et al.J SUN Yat-sen Univ(Med Sci),2004,25(3s):1711738周總有效率%P0.05康忻組美托洛爾組9585808284868890929496康忻美托洛爾6周8周10 周平均收縮壓變化(mmHg)-5-25-20-15-100P0.05P0.01P0.01康忻組美托洛爾組共四十頁康忻降壓(jin y)療

21、效顯著優(yōu)于阿替洛爾Neutel JM et al. Am J Med 1993; 94:181187-16.5-12.4-14.2-9.9-12.2-10.9-13.2-8.9P = 0.03白 天(6 a.m. 10 p.m.)6 a.m. noon夜 晚(10 p.m. 6 a.m.)服藥間隔前4小時(6 a.m. 10 a.m.)P = 0.03P = 0.54P 0.05X SEM-20-100-5-15平均收縮壓變化(mm Hg)阿替洛爾組(n=96)康忻組(n=107)32共四十頁比索(b su)洛爾一日一次給藥能有效避免高血壓晨峰危險平均(pngjn)收縮壓變化(mmHg)-5-

22、10-15-20010 a.m4 p.m10 p.m4 a.m10 a.m服藥一天中的時間比索洛爾(n=107)阿替洛爾(n=96)夜間比索洛爾阿替洛爾谷峰比值（%）Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.共四十頁高選擇性1受體阻滯劑避免(bmin)對糖脂代謝產(chǎn)生不良影響Cruickshank Jm. J Car

23、diovasc Pharmacol. 1995a; 25(Suppl 1): 35-46Cruickshank JM. Cardiology. 1995b; 40: 829-843肌糖元的分解，肝糖(n tn)元的輸出及胰島素、胰高血糖素的分泌都由交感神經(jīng)系統(tǒng)通過2受體來調(diào)節(jié)高度選擇性1受體阻滯劑避免了其對血糖的不利影響受體阻滯劑可能導(dǎo)致甘油三酯升高及HDL一C降低， 這種作用主要由2受體介導(dǎo)高度選擇性1受體阻滯劑對血脂代謝亦無明顯影響不影響糖代謝不影響脂代謝共四十頁康忻對糖脂代謝(dixi)影響越小Leopold G et al. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:293300Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 7680分 鐘葡萄糖(mmol/L)5432100 30 45 60 90 120康忻組10mg美托洛爾組50m