課件-炎癥與胰島素抵抗及ARB的作用

1、炎癥與胰島素抵抗及ARB的作用主要內(nèi)容炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化炎癥和胰島素抵抗ACEI / ARB 抗糖尿病機(jī)制PPARr與安博維基礎(chǔ)研究ARB腎臟保護(hù)的劑量研究什么是炎癥？炎癥先天免疫系統(tǒng)：慢性、亞臨床性炎癥參與成分： 非特異性炎癥細(xì)胞：?jiǎn)魏思?xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞 細(xì)胞炎癥因子：TNF-a、IL-6、IL-1 急性反應(yīng)物質(zhì)：CRP、纖維蛋白原、類粘蛋白、-抗胰蛋白酶、結(jié)合珠蛋白、銅藍(lán)蛋白、 -酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸 等炎癥的病理生理作用急性過程：組織損傷修復(fù)長(zhǎng)期、慢性、亞臨床性炎癥：胰島素抵抗、代謝綜合征、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化（心臟?。?、肥胖炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的全過程心血管疾

2、病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)：動(dòng)脈粥樣硬化炎癥內(nèi)皮功能異常危險(xiǎn)因素遺傳因素動(dòng)脈粥樣硬化: 進(jìn)展性系統(tǒng)性/全身疾病CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展：?jiǎn)?dòng)過程內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷LDL進(jìn)入內(nèi)皮下LDL氧化炎癥因子，

3、黏附分子單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）分化為巨噬細(xì)胞清除氧化的LDL炎癥是修復(fù)信號(hào)！纖維化是修復(fù)結(jié)果。巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如PDGF使平滑肌細(xì)胞遷移到血管表面TNF-使平滑肌細(xì)胞成為成纖維細(xì)胞分泌各種纖維纖維帽炎癥階段在動(dòng)脈粥樣硬化形成中：巨嗜細(xì)胞PDGF（血小板源性生長(zhǎng)因子）FGFTNF- ，TGF- ，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子EGF（內(nèi)皮細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子）作用：平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成纖維細(xì)胞分泌各種纖維，形成脂質(zhì)核心表面的纖維帽纖維化是修復(fù)的結(jié)果CVD事件：斑塊破裂、血栓形成的結(jié)果斑塊破裂炎癥是誘發(fā)斑塊破裂的主因之一（同時(shí)血管壁彈力、結(jié)構(gòu)破壞，在血流動(dòng)力學(xué)作用下，易破）證據(jù)：破裂處

4、：活化的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) 巨嗜細(xì)胞能誘導(dǎo)平滑肌凋亡、分泌MMP降解 纖維帽 T淋巴細(xì)胞分泌TNF- 抑制平滑肌細(xì)胞合成膠 原蛋白，并刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)MMP，纖維帽 變薄破裂主要內(nèi)容炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化炎癥和胰島素抵抗ACEI / ARB 抗糖尿病機(jī)制PPARr與安博維基礎(chǔ)研究ARB腎臟保護(hù)的劑量研究胰島素的生理作用代謝調(diào)節(jié)作用：通過 IR-IRS-PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑，介導(dǎo)葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝。是體內(nèi)唯一的降糖激素?？箘?dòng)脈粥樣硬化作用：生理水平的胰島素濃度，通過 IR-IRS-PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑，具有一定的抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用組織增殖作用：通過IR-Shc-Ras-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，

5、介導(dǎo)組織增殖的信號(hào)傳導(dǎo)。在不適當(dāng)高胰島素血癥或選擇性胰島素抵抗時(shí)，有致動(dòng)脈粥樣硬化的作用。胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)和生理作用“選擇性”胰島素抵抗的概念定義：胰島素介導(dǎo)葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（IR-IRS-PI3K)發(fā)生障礙（代謝性胰島素抵抗），但介導(dǎo)組織增殖的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（IR-Shc-Ras-MAPK)正常,甚至加強(qiáng)（高胰島素血癥）選擇性胰島素抵抗的作用PI-3KMAPKShc激活Ras/Rho細(xì)胞增殖代謝作用eNOS生成VSMC分化其它生長(zhǎng)因子AngIRIR高胰島素血癥胰島素受體“選擇性”胰島素抵抗的后果葡萄糖代謝過程降低糖尿病降低胰島素抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用增強(qiáng)高胰島素血癥致抗動(dòng)脈

6、粥樣硬化的作用共同土壤：炎癥/胰島素抵抗型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化是炎癥/胰島素抵抗的不同結(jié)局炎癥/胰島素抵抗是型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的共同基礎(chǔ)TNF-a炎癥的信號(hào)傳導(dǎo)炎癥致胰島素抵抗的分子機(jī)制炎癥：共同土壤的起始炎癥主要內(nèi)容炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化炎癥和胰島素抵抗ACEI / ARB 抗糖尿病機(jī)制PPARr與安博維基礎(chǔ)研究ARB腎臟保護(hù)的劑量研究Ang的作用干擾胰島素IR-IRS-PI3K途徑激活NF-B增加氧化應(yīng)激、減少一氧化氮（NO）抑制脂肪分化、促進(jìn)脂肪因子的合成、釋放(TNF-)抑制GLUT-4的生成和激活增加交感神經(jīng)活性 收縮血管、減少血流、升高血壓AT激活PTP-1B和NF-B、導(dǎo)致胰島素

7、抵抗JAK2P50P65P50P65PKAcIBPKAcIBPTP-1BIRS-1PI3K胰島素代謝功能激活NF-B失活NF-B胰島素AT炎癥反應(yīng)AT抑制脂肪細(xì)胞分化脂肪因子TNF-/IL-6血管緊張素抑制I-B的表達(dá)血管緊張素誘導(dǎo)人體血管平滑肌細(xì)胞白細(xì)胞介素6的生成Ang減少胰島素受體酪氨酸磷酸化抑制RAS系統(tǒng)可預(yù)防2型糖尿?。∽饔脵C(jī)制？改善胰島素抵抗？促進(jìn)胰島素分泌？抑制RAS系統(tǒng)可預(yù)防2型糖尿病？抑制 腎素-血管緊張素 系統(tǒng) 防止糖尿病HOPE (Heart OutcomesPrevention Evaluation): 在心血管高危病人中，雷米普利組較安慰劑組，新發(fā)糖尿病減少32%LI

8、FE (Losartan intervention for EndpointReduction in Hypertension): 在高血壓伴左室肥厚病人中，氯沙坦組較阿替洛爾組，新發(fā)糖尿病減少25% CHARM (Candesartan in HeartFailure: Assessment ofReduction in Mortality andMorbidity): 在心衰病人中，坎地沙坦組新發(fā)糖尿病減少40% VALUE (Valsartan AntihypertensiveLong-Term Use Evaluation): 在高血壓病人中，纈沙坦組較氨氯地平組，新發(fā)糖尿病減少23%

9、 血管緊張素II受體拮抗劑的作用機(jī)制血管緊張素原血管緊張素 IAT1 受體緩激肽失活多肽血管緊張素IIAT1受體拮抗劑NO 釋放血管舒張抗增生ACE抑制劑替代通路AT2 受體惡性循環(huán)血壓升高血管壁增厚鈉與水滯留交感神經(jīng)興奮促進(jìn)作用血管收縮血管緊張素 II交感神經(jīng)興奮阻斷RAS的作用(ARB/ACEI)血流動(dòng)力學(xué)作用：增加骨骼肌和胰腺組織的血流（緩激肽和抗AT作用)非血流動(dòng)力學(xué)的作用：促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)(IR-IRS-PI3K)、增加胰島素敏感性增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4的表達(dá)和活性增加脂聯(lián)素的水平降低TNFa、IL-6等水平ARB激活PPAR阻斷RAS系統(tǒng)改善血流狀態(tài)骨骼肌、胰腺血流增加？葡萄糖代謝

10、增加？ARBARB促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增加胰島素敏感性ARB改善胰島素抵抗JAK2P50P65P50P65PKAcIBPKAcIBPTP-1BIRS-1PI3K胰島素代謝功能激活NF-B失活NF-B胰島素AT炎癥反應(yīng)ARB胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素抵抗2型糖尿病發(fā)病的兩大中心環(huán)節(jié)IRS-2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化導(dǎo)致B細(xì)胞凋亡主要內(nèi)容炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化炎癥和胰島素抵抗ACEI / ARB 抗糖尿病機(jī)制PPARr與安博維基礎(chǔ)研究ARB腎臟保護(hù)的劑量研究基礎(chǔ)研究：PPARg 過氧化物酶增殖體活化受體 葡萄糖攝取逆轉(zhuǎn)代謝綜合征脂肪細(xì)胞炎癥因子 抗炎癥因子胰腺B細(xì)胞保護(hù) 血管 動(dòng)脈硬化 血壓腎臟 蛋白尿

11、眼 新血管形成核受體PPARs基礎(chǔ)研究：PPARg 激動(dòng)劑被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病高密度脂蛋白PioglitazoneActos(Lilly/Takeda)Rosiglitazone(Avandia - GSK)NOOHOSONOHSO脂肪酸 甘油三酯胰島素敏感安博維（厄貝沙坦）：新型的AT1受體阻斷劑安博維的分子結(jié)構(gòu)：AB基礎(chǔ)研究：厄貝沙坦（安博維）分子模型- PPAR配體結(jié)合區(qū) (LBD)厄貝沙坦激活 PPAR-g 體外實(shí)驗(yàn) Benson SC et al. Hypertens 2004; 43: 993-1002Circulation 2004; 109: 2054-2057Fold A

12、ctivationAP2CD36Tel Irb Can Val Olm Epro Los ExpTel Irb Can Val Olm Epro Los Exp01234012345AP2,CD36是兩個(gè)PPARr的表達(dá)基因，能夠體現(xiàn)對(duì)PPARr激活程度厄貝沙坦激活 PPAR-g 體外實(shí)驗(yàn)% of Mix-treated cellsaP2-mRNA Expressionmmol/L0.1 1000.1 1000.1 1000.1 1000.1 100PioglitazoneEprosartanLosartanIrbesartanTelmisartan0100200300400500600Cir

13、culation 2004; 109: 2054-2057實(shí)驗(yàn)結(jié)果ARB顯示了對(duì)PPARr有激活作用厄貝沙坦（安博維）和替米沙坦顯示了很強(qiáng)的PPARr的激活作用小劑量的厄貝沙坦就能顯示出很強(qiáng)的PPARr的激活作用；而氯沙坦在只有在大劑量才顯示對(duì)PPARr有一定的激活作用厄貝沙坦（安博維）在體外實(shí)驗(yàn)中顯示了最強(qiáng)的PPARr激活作用，基本與TZD類相同厄貝沙坦改善糖尿病病人代謝參數(shù) 0201030Change from baseline (mg/dL) 血糖(基線149.8mg/dL) 甘油三酯(基線202.3mg/dL)Bramlage P et al. Curr Med Res Opin 20

14、04; 20:1625 - 163116600個(gè)伴有高血壓糖尿病病人，用厄貝沙坦治療3個(gè)月25.5mg/dL22.8mg/dL厄貝沙坦改善糖尿病病人代謝參數(shù) 010 20Change from baseline (mg/dL) 膽固醇(基線232mg/dL) LDL(基線147mg/dL)Bramlage P et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:1625 - 163116600個(gè)伴有高血壓糖尿病病人，用厄貝沙坦治療3個(gè)月12.4.mg/dL12.1mg/dL厄貝沙坦改善代謝綜合征病人的炎癥因子results of the Irbesartan and Lipoi

15、c Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348. 厄貝沙坦150mg(n=14)抗氧化脂肪酸300mg/dL（n=15)厄抗（n=15)安慰劑（n=15)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：59個(gè)代謝綜合征病人隨機(jī)分成四組治療4個(gè)星期（n=59）厄貝沙坦降低IL-6濃度results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348. 59個(gè)病

16、人隨機(jī)分成四組治療4個(gè)星期* p0.01* p0.001厄貝沙坦減少PAI-1濃度59個(gè)病人隨機(jī)分成四組治療4個(gè)星期results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348. * p0.01* p0.001實(shí)驗(yàn)結(jié)論 和安慰劑相比：厄貝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三組治療4星期后分別降低IL-6水平25，15，40（P0.001)厄貝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三組治療4星期后分別降低PAI-1水平19，14，27（P0.001)厄

17、貝沙坦能夠很好降低代謝綜合征各種危險(xiǎn)因素中的炎癥因子。厄貝沙坦改善胰島素抵抗、降低血糖和胰島素水平results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348. 厄貝沙坦激活阻滯PPARg路徑血管緊張素路徑胰島素抵抗細(xì)胞炎癥細(xì)胞增殖脂代謝異常高血壓氧化應(yīng)激動(dòng)脈粥樣硬化J of hypertension 2004;22:1-9主要內(nèi)容炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化炎癥和胰島素抵抗ACEI / ARB 抗糖尿病機(jī)制PPARr與安博維基礎(chǔ)研究A

18、RB腎臟保護(hù)的劑量研究RENAAL血清肌酐濃度加倍后ESRD發(fā)生時(shí)間月事件%06121824020406080p=0.013危險(xiǎn)性下降: 30%19811148114LP16210443193P (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)P=安慰劑 L=氯沙坦 ESRD: 終末期腎病Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 1

19、6th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California. RENAAL蛋白尿自基線的變化值以晨尿的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算012243648月中位數(shù)變化%-60-40-2002040751661558438167167167167167167p=0.0001762632529390130130130130130130PL總體下降35%P (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)P=安慰劑 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J

20、 Med 2001;345(12):861-869. PRIMEIRMA 2IDNTMicroalbuminuriaProteinuriaEnd-Stage Renal DiseaseA PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity EvaluationDouble-blind TreatmentUp to 5 weeksScreening/EnrollmentIrbesartan 150 mg*Irbesartan 300 mg*Follow-up: 2 years Control group* Adjunctive antihypertens

21、ive therapies (excluding ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and dihydropyridine calcium channel blockers) could be added to all groups to help achieve equal blood pressure levels.Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2Study Design590 patients with hypertension, typ

22、e 2 diabetes, microalbuminuria (albumin excretion rate 20200 g/min), and normal renal functionNAge (yr)Male (%)BMI (kg/m2)Blood pressure HbA1c (%)Serum creatinine (mg/dL)Irbesartan 150 mg195586629.9153/90 7.31.0Irbesartan 300 19457 7130.0153/917.11.1Control20158 6930.3153/907.11.0Urine AER (g/min)58

23、5355Duration of diabetes (yr)9.59.210.4*Mean valuesParving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2 Baseline Characteristics*610701301600369121518212427MonthsMean SeSBP and SeDBP(mm Hg)8090100110120140150Control SeDBPIrbesartan 150 mg SeDBPIrbesartan 300 mg SeDBP Control SeSBPIrbesartan 150

24、mg SeSBPIrbesartan 300 mg SeSBPParving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Concomitant antihypertensive agents received by 56% of patients in the control group, 45% in the irbesartan 150 mg group, and 43% in the irbesartan 300 mg group.IRMA 2Blood Pressure Response620510152003612182224Follow-u

25、p (mo)Subjects(%)ControlIrbesartan 150 mgIrbesartan 300 mgParving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2 Primary EndpointTime to Overt Proteinuria141816121086420患者比例(%)對(duì)照組(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)伊貝沙坦9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001IRMA II 主要終點(diǎn)明顯蛋白尿的發(fā)生Parving H-H, et al. N Engl

26、 J Med 2001;345:870-878.64IRMA 2 Normalization of Urinary Albumin Excretion Rate354540302520151050Subjects(%)Control(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)Irbesartan243421P=0.006Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IDNT: 蛋白尿變化-1.5-1.3-1.1-0.9-0.7-0.5-0.3-0.1對(duì)照組伊貝沙坦氨氯地平-1.1 2.7-0.1 2.9-0.3 4.3P0.0