小兒巨細胞病毒感染的診治

1、小兒(xio r)巨細胞病毒感染 湖南省兒童醫(yī)院感染(gnrn)科 李 雙 杰共五十五頁巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒b亞科，急性感染恢復后，病毒可長期潛伏在體內，一旦機體免疫功能減損，病毒即可激活致病，故為“機會”致病微生物。具有嚴格的種屬特異性，可通過多種途徑侵入人體。原發(fā)感染：初次感染外源性病毒。再發(fā)感染：在免疫功能低下時潛伏病毒活化繁殖、或再次(zi c)感染外源性不同病毒株或更大劑量的同株病毒。共五十五頁 HCMV的組織嗜性與宿主年齡(ninlng)和免疫狀況有關在胎兒和新生兒，神經細胞、唾液腺和腎上皮細胞對HCMV最為敏感，網狀

2、內皮系統(tǒng)也常受累。在年長兒和成人，免疫正常時病毒多限于唾液腺和腎臟，顯性原發(fā)感染者易累及淋巴細胞；免疫抑制個體最常侵及肺部，并易發(fā)生播散性感染。共五十五頁HCMV是一個弱致病因子，對免疫正常的健康個體病毒不具備明顯毒力，故絕大多數感染為無癥狀或亞臨床(ln chun)型病毒能產生逃逸宿主免疫攻擊和免疫監(jiān)視的機制，使其侵入機體后得以長期存在，故有HCMV復制并不總是代表疾病過程，只有在免疫抑制（生理性或病理性）個體才易引起HCMV所致疾病。共五十五頁人群(rnqn)感染率：孕婦CMV-IgG ：歐美40%85%；日本95%；國內（武漢、廣西、北京、石家莊）94.7%96.3%?；町a(hu chn

3、)嬰兒受累率：美國0.5%2.4%；我國0.6%8.5%，大多在5%以下。兒童人群感染率：13歲兒童感染率為83.2%，學齡前兒童83.7%，學齡兒童87.3%。共五十五頁感染(gnrn)途徑：宮內傳播：孕期原發(fā)或再發(fā)感染(gnrn)均可引起HCMV宮內傳播，孕婦原發(fā)感染（CMV-IgM陽性）率3.1%13.4%。經產道傳播：宮頸排毒率5.9%17.6%，有異常妊娠史者高達20.7%36.9%，尿排毒率為11.1%26.2% 。母乳喂養(yǎng)：CMV抗體陽性哺乳母親產后12個月內的乳汁中CMV分離陽性率達25.9%。直接接觸有傳染性的分泌物，如唾液、尿液。接受輸血或血制品。器官移植。 共五十五頁CM

4、V感染的流行病學(li xn bn xu)特點 先天性CMV感染(gnrn)約占新生兒的1%2%。 絕大多數（約90%）先天性感染的胎兒出生時無癥狀隱性感染. 約有10%在出生時或生后不久即表現出嚴重的甚或危及生命的臨床癥狀。部分患兒可有器官畸形、神經系統(tǒng)后遺癥等，對優(yōu)生優(yōu)育威脅極大。 共五十五頁CMV感染的流行病學(li xn bn xu)特點（續(xù)） 胎兒及新生兒主要通過胎盤血行感染、經產道上行感染、分娩時接觸宮頸分泌物、尿、唾液、產后母乳喂養(yǎng)等途徑感染。血清抗CMV-IgM陽性母親所生嬰兒中發(fā)生(fshng)先天性感染者占27%，圍產期感染者占21%。 母乳CMV陽性嬰兒CMV感染率為78

5、.9%，而母乳CMV陰性嬰兒CMV感染率為12.9%。學齡前特別是日托兒主要通過唾液污染的玩具傳播，活動性CMV感染可達22%78%。共五十五頁0.6%1.60%3.60%20%0%25%50%75%100%75%新生兒先天性CMV感染發(fā)生率經濟條件好地區(qū)經濟條件差地區(qū)上海地區(qū)畸形兒肝脾大共五十五頁70年代后，我國兒科界將具有嬰兒期起病、黃疸、肝大和肝功能異常等四大特征的肝疾病稱為嬰兒肝炎綜合征。CMV是此綜合征的主要感染(gnrn)原（48.1%78.3%）。北京醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)院報道, 三年收治黃疸原因待查嬰兒328例，其中為CMV感染所致的185名，占56.4%。 共五十五頁嬰兒CMV

6、感染分為先天性、圍生期及生后獲得性感染，其中以先天性感染對患兒危害最大。母嬰傳播是嬰兒CMV感染的主要(zhyo)方式，其傳播途徑有三：宮內經胎盤感染、經產道感染和經母乳傳播。生后獲得性感染的感染途徑還有在托幼機構通過尿液、唾液等體液的傳播。 共五十五頁0%20%40%60%80%63.20%孕母原發(fā)感染孕婦處于CMV原發(fā)或激活感染(gnrn)對胎兒的影響21.10%孕母激活感染*P=0.0035/33例新生兒出現肝脾大、黃疸或神經系統(tǒng)(shnjngxtng)并發(fā)癥。有癥狀的新生兒死亡率達20%30%。27例新生兒均無癥狀*p=0.035我國孕婦CMV感染率98.48%，IgM陽性率僅為2.7

7、1%，提示我國CMV的宮內感染，多為激活感染引起。共五十五頁不同孕期CMV感染(gnrn)對新生兒的影響器官發(fā)育期遭受(zoshu)感染孕20周IgM陽性足月新生兒為低體重可有腦部等畸形胚胎早期遭受感染孕8周IgM陽性孕早期（12周）就可發(fā)生難免流產孕晚期遭受感染器官發(fā)育基本完成，感染對胎兒影響不大共五十五頁0.52%5.88%0%2%4%6%新生兒CMV-IgM陽性率孕婦年齡(ninlng)對新生兒CMV感染的影響30歲孕母30歲孕母共五十五頁0510結婚(ji hn)久暫對新生兒CMV感染的影響新生兒CMV宮內感染(gnrn)的相對危險率50%，異常淋巴細胞達10%55%。臨床表現的特點(

8、tdin) 共五十五頁實驗室檢查(jinch) 血象：可有貧血和血小板減少，末梢血表現為單個核細胞增多，涂片可見(kjin)較多的異常淋巴細胞。 肝功能：黃疸患兒血清膽紅素增高，并可伴有血清轉氨酶上升。 B超檢查：可以發(fā)現先天性感染所致的各種膽道畸形，以及肝臟病變的程度。共五十五頁病原學診斷方法 病毒分離（金標準） 將尿等體液或組織標本接種到人胚肺纖維母細胞上，14周內可見細胞致病作用。利用免疫標記技術檢測病毒抗原，可將培養(yǎng)物中病毒檢測時間(shjin)縮短至1248小時。 病毒分離陽性表明有活動性HCMV感染實驗室檢查(jinch) 共五十五頁HCMV標志物的檢測 用光鏡直接在樣本中尋找典型

9、病變(bngbin)細胞和包涵體（該方法陽性率低）。本病的特征性病變?yōu)槭苋炯毎w積增大，胞質和胞核內可見包涵體，因而本病在病理學上又名巨細胞包涵體病(CID)。實驗室檢查(jinch) 共五十五頁電鏡技術檢測病毒顆粒；免疫標記技術檢測病毒抗原，如pp65等；分子雜交法或聚合酶鏈反應（PCR）方法定性地測定CMV-DNA或mRNA；還可用熒光定量(dngling)PCR方法測定標本中CMV-DNA的拷貝數量。HCMV標志物的檢測(jin c) 共五十五頁特異性抗體 可用間接免疫熒光法、ELISA法、放射免疫自顯影法、捕捉ELISA法、間接免疫組化法等，檢測患兒血清中的CMV-IgM和IgG抗體。

10、抗CMV-IgM是原發(fā)性感染或活動性感染的標志，一般在原發(fā)感染后2周左右出現，持續(xù)(chx)1228周?？笴MV-IgG在感染后終身存在，IgG抗體在短期內有4倍以上升高則表示患兒有活動性CMV感染。但難以區(qū)別原發(fā)抑或再發(fā)感染。6個月以下嬰兒注意胎傳抗體的存在。實驗室檢查(jinch) 共五十五頁病理變化 CMV感染(gnrn)人體后，可廣泛分布于全身各臟器，引起細胞炎癥反應，典型的包涵體出現在各組織的巨細胞內，常見于肺、肝、中樞神經系統(tǒng)、唾液腺、還包括腎、腸、腎上腺、膀胱、胰、甲狀腺、甲狀旁腺、睪丸、副睪、卵巢、心肌、眼球、骨骼、血管、皮膚等?？梢鹇蚤g質性腎炎、肺炎、灶性肝壞死、腦壞死性

11、肉芽腫、廣泛鈣化（包括腦室壁鈣沉積）、肝脾等髓外造血、潰瘍性腸炎等。 實驗室檢查(jinch) 共五十五頁實驗室檢查(jinch) 組織病理切片(bn l qi pin)用蘇木精-伊紅或姬姆染色后,可見受染細胞及胞核巨大化,并有包涵體,常偏于細胞一端,可見有不染色的暈環(huán)將其與核膜隔開,使細胞呈“貓頭鷹眼”樣,是CMV感染具有診斷價值的特征.在巨細胞附近常有漿細胞、淋巴細胞和單核細胞浸潤。共五十五頁診斷(zhndun)和鑒別診斷(zhndun) 根據小兒巨細胞病毒感染診斷標準*:小兒CMV感染從獲得感染時間上可分為先天性感染、圍生期感染及獲得性感染；從臨床征象上分為癥狀性感染和無癥狀性感染（癥狀

12、、體征均無，和亞臨床性感染）；如CMV損害宿主2個或2個以上器官系統(tǒng)時稱全身性感染，多見于先天性感染；如CMV損害主要(zhyo)集中于宿主的某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺部時，稱為CMV性肝炎或CMV性肺炎。 *中華兒科雜志1999；7：441共五十五頁診斷(zhndun)先天性感染：經宮內傳播獲得，生后2周內從新生兒體液中找到活動性CMV感染的證據即可診斷(zhndun)。圍生期感染：在生后312周證實有活動性CMV感染的證據，主要經產道或母乳獲得感染。獲得性感染：出生12周后開始排毒或證實有活動性CMV感染的證據，主要經水平傳播獲得。*中華兒科雜志1999；7：441 臨床上患兒就診前通常未

13、做過病毒學檢測，故很難確定其感染時間，一般通過CMV相關疾病癥狀發(fā)生的時間和臨床表現幫助判斷。共五十五頁CMV感染(gnrn)的實驗室診斷依據下述3項中任何1項陽性時，可以診斷CMV感染，而且是產毒性感染：從受檢的血、尿、唾液(tuy)或組織等任何一種分離出CMV；從受檢的組織細胞中見到典型的巨細胞包涵體；用特異性單克隆抗體從受檢組織或細胞中檢測到CMV抗原，從外周血白細胞中查得CMV抗原又稱CMV抗原血癥。用分子雜交或PCR法從受檢材料中檢出CMVmRNA表明產毒性感染；檢出CMV-DNA片段，只能表明CMV感染，不能區(qū)分為產毒性或潛伏性感染。共五十五頁診斷(zhndun)和鑒別診斷(zhn

14、dun) 先天性CMV感染應與弓形蟲病、風疹、單純皰疹感染（四者組成TORCH綜合征）及新生兒敗血癥等鑒別；后天(hutin)獲得性CMV感染應與EBV所致的傳染性單核細胞增多癥、病毒性肝炎、肺炎等鑒別。 在診斷CMV相關性疾病時要排除能引起相同病癥的其它病因和病原，尤其是臨床表現不能完全用CMV感染解釋時，要注意尋找和發(fā)現伴隨疾病，如常與CMV感染并存的膽管畸形和代謝性肝病。共五十五頁HCMV的治療(zhlio)抗HCMV藥物(yow)的應用指征:1.有明顯的HCMV性疾病;2.移植前預防性用藥;共五十五頁丙氧鳥苷（ganciclovir, GCV 更昔洛韋）是無環(huán)鳥苷（acicclovir

15、, 阿昔洛韋）的衍生物之一，其療效比后者強50100倍，在體內外可抑制皰疹病毒等病毒的復制(fzh)，它不僅競爭性抑制病毒DNA聚合酶，而且可以直接摻入病毒DNA，終止病毒DNA鏈的延長，從而抑制病毒復制。GCV在病毒感染細胞內的濃度比正常細胞高40100倍，對正常細胞DNA聚合酶的親和力比病毒感染細胞低1060倍，所以GCV基本上不影響宿主正常細胞的功能。 CMV感染(gnrn)的治療藥物 共五十五頁誘導治療(zhlio)：5/kg，每12小時一次，靜脈滴注，每次靜脈輸液液體量不少于50ml，給藥時間不小于1小時，療程23周。維持治療：5mg/kg，Qd，靜脈滴注1h，持續(xù)57天. 5mg/

16、kg，Qd，靜脈滴注1h，持續(xù)23月. 10mg/kg，Qd，靜脈滴注1h，每周3天.持續(xù)23月. （病毒監(jiān)測陰性可停藥） GCV抗CMV感染的治療(zhlio)方案 共五十五頁注: 誘導期應監(jiān)測尿排毒情況(qngkung),尿排毒陰轉后即可進入維持治療; 若誘導治療34周仍排毒,應考慮發(fā)生耐藥或耐藥毒株感; 若維持階段病情進展，可考慮再次誘導治療; 若維持期免疫抑制因素未能消除(如仍需繼續(xù)應用免疫抑制劑),應延長維持療程,以免復發(fā).共五十五頁丙氧鳥苷作為化學藥物，其副作用也受到人們關注。丙氧鳥苷的副作用包括中性粒細胞、血小板和血紅蛋白(xuhng dnbi)下降，消化道反應如惡心、嘔吐、厭食

17、、腹瀉，肝臟酶增高等。遠期毒性可能對性腺功能影響。GCV用藥期間應監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能，若血小板下降至25109/L，粒細胞下降至0.5109/L，或減少到用藥前水平的50%則應停藥。共五十五頁 更昔洛韋治療先天性CMV感染不能改善已經發(fā)生神經性病變，但可明顯減少晚發(fā)性聽力障礙發(fā)生率和減輕進行性聽力損害的程度。 一般認為對于(duy)先天性CMV感染，無論有無癥狀都應監(jiān)測聽覺腦干誘發(fā)電位，如發(fā)現異常，即使其它癥狀表現輕微，也應該積極使用GCV治療。聯(lián)合應用GCV和靜脈內免疫球蛋白（IVIG）治療免疫抑制患兒的重癥感染，可取得良好效果。CMV感染(gnrn)的治療 共五十五頁膦甲酸（foscar

18、net, PFA）：能抑制皰疹病毒DNA聚合酶?？诜锢寐实?，一般采用靜脈制劑，具有腎毒性，易沉淀于骨骼和牙齒，并能迅速分布于腦脊液。對兒童患者一般作為替代用藥。特別是單獨使用(shyng)GCV仍出現疾病進展時, 可單獨使用或與GCV聯(lián)用。劑量：誘導治療為60mg/kg, 每8小時一次（持續(xù)靜滴1小時）連用23周?；颊邔FA的耐受往往不如GCV好，已經發(fā)現對PFA耐藥的HCMV毒株。CMV感染(gnrn)的治療 共五十五頁HCMV性肝炎的治療(zhlio)1.抗HCMV的治療;2.保肝治療:葡醛內酯(肝泰樂)25mg,Bid;聯(lián)苯雙酯4.56mg,bid;門冬氨酸鉀鎂等;退黃處理(ch

19、l):中藥利膽退黃;重度淤膽型肝炎,可應用免疫球蛋白加激素治療;干擾素治療:抗病毒與調節(jié)免疫雙重作用.共五十五頁 國內有人對24例先天性無癥狀CMV感染患兒進行為期一年的跟蹤隨訪，發(fā)現患兒頭B超及腦干聽覺誘發(fā)電位異常率均明顯高于正常對照組，故建議對無癥狀性患兒應加強頭顱B超及腦干聽覺誘發(fā)電位的早期檢測，盡早(jn zo)行干預措施。何家敏 等。先天性無癥狀性巨細胞病毒感染患兒近期隨訪觀察。中華兒科雜志，1998,36(1):3739CMV感染(gnrn)的治療 共五十五頁 國外文獻報道出生無癥狀CMV感染者有10%15%出現(chxin)晚期神經系統(tǒng)癥狀，大部分先天性CMV感染患兒出生時均無癥

20、狀，但如果不治療，病毒不會被機體清除掉，而是以一種慢性感染或潛伏感染的形式存在，病毒可潛伏于血管內皮細胞、巨噬細胞和巨噬細胞前體中，當機體免疫力受抑制時，在引起感染復發(fā)或反復排毒。* Zanghellin et al. Asymptomatic primary cytomegalovirus infection: virologic and immunologic feature. J Infection Dis, 1999,180(3):702-707CMV感染(gnrn)的治療 共五十五頁臨床上CMV感染嬰兒出現抽搐時： CMV對中樞神經系統(tǒng)的直接損傷， 尚與凝血機制障礙引起的顱內出血有關：CMV感染時可抑制骨髓巨核細胞系統(tǒng)，引起血小板減少；CMV肝炎膽道阻塞可影響維生素K的吸收；肝功能異?？稍斐删S生素K依賴因子（II、VII、IX、X）合成障礙等，這些都是顱內出血的易感因素(yn s)。 肝功能障礙時維生素D合成和轉化障礙，也是造成維生素缺乏性手足搐搦癥的原因。