病理生理學(xué)講義

1、第五節(jié) 彌漫性血管內(nèi)凝血的分期和分型 一、 DIC 的分期 根據(jù) DIC 的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)，典型的 DIC 病程可分為以下三期。 1 高凝期 2 消耗性低凝期 3 繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期 【 3P 實(shí)驗(yàn)的原理】 將魚精蛋白加入被檢的患者血漿后，魚精蛋白可與血漿中 X-FM 片段內(nèi) X 結(jié)合，使 FM 與 X 片段分離，分離的 FM 能在血漿中自行聚集而凝固。這種不需酶的作用，而形成纖維蛋白的現(xiàn)象稱為副凝試驗(yàn)。但是，當(dāng)纖溶活性過強(qiáng)時(shí)， X 片段被完全分解成小分子物質(zhì)時(shí)， X-FM 就明顯減少， 3P 試驗(yàn)反可轉(zhuǎn)陰性。 【 DD 試驗(yàn)】 纖溶酶分解 Fbg 時(shí)，產(chǎn)生的降解產(chǎn)物不含 D- 二聚體，因?yàn)?/p>

2、不存在纖維蛋白 D 區(qū)相互連接。同樣，纖溶酶分解可溶性 FM 時(shí)，也不存在 D- 二聚體。只有在分解穩(wěn)定的纖維蛋白纖維（微血栓）時(shí)，可產(chǎn)生 D- 二聚體，因?yàn)榭扇苄?FM 的兩端 D 區(qū)與其相鄰的 FM 的 D 區(qū)在 E 部位參與下，相互連接形成穩(wěn)定的纖維蛋白纖維絲（圖 11-5 ）。 DD 試驗(yàn)是通過檢測血漿中 D- 二聚體的含量，判斷體內(nèi)血栓的存在。 D- 二聚體是微血栓 (DIC) 形成的重要標(biāo)志物，也是反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)。 二、 DIC 分型 1 按 DIC 發(fā)生快慢分型 (1) 急性型：常見于嚴(yán)重感染和休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、羊水栓塞、血型不合的輸血、急性移植排異反應(yīng)等。其特點(diǎn)是

3、DIC 可在數(shù)小時(shí)或 12 天內(nèi)發(fā)病。臨床表現(xiàn)以休克和出血為主，病情迅速惡化。分期不明顯。急性 DIC 患者可出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常，血小板計(jì)數(shù)減少、 FDPs 升高、 PT 延長、 TT 延長、 PTT 延長和 Fbg 濃度下降。由于急性 DIC 患者，在沒有嚴(yán)重的肝炎情況下，常出現(xiàn)因子和 Fbg 的后天性缺乏，所以當(dāng) Fbg100mg/dl 時(shí)，應(yīng)與出血癥狀相聯(lián)系，考慮急性 DIC 存在。 (2) 慢性型：常見于惡性腫瘤、膠原性疾病、慢性溶血性貧血等，其特點(diǎn)是發(fā)病緩慢、病程較長，機(jī)體可以通過肝臟合成凝血因子增加進(jìn)行代償。所以，慢性 DIC 時(shí)，凝血因子消耗程度往往被掩蓋，結(jié)果在篩選性實(shí)驗(yàn)檢

4、測中，只有少數(shù)指標(biāo)出現(xiàn)異常，如血小板計(jì)數(shù)降低，但 Fbg 可以正常。因此，如果患者出現(xiàn)凝血酶明顯升高，應(yīng)在結(jié)合臨床癥狀基礎(chǔ)上，可以診斷為慢性 DIC 患者；如果患者單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能較為健全，臨床表現(xiàn)較輕或不明顯時(shí)，這給診斷帶來一定困難，患者常以某器官功能不全為主要表現(xiàn)。慢性 DIC 在一定條件下，可轉(zhuǎn)為急性型。 (3) 亞急性型：常見于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、宮內(nèi)死胎等患者。其特點(diǎn)是數(shù)天內(nèi)漸形成 DIC ?；颊叩呐R床表現(xiàn)：介于急性與慢性之間。 2 按 DIC 的代償情況分型 在 DIC 發(fā)生、發(fā)展過程中，根據(jù)凝血物質(zhì)消耗和代償情況，可將 DIC 分為三型。 (1) 失代償型（顯性 DIC ）：主要見

5、于急性 DIC 。此型特點(diǎn)是凝血因子和血小板的消耗超過生成，機(jī)體來不及代償。實(shí)驗(yàn)室檢查：可見血小板和纖維蛋白原等凝血因子明顯減少?；颊叱Ｓ忻黠@的出血和休克等。 (2) 代償型（非顯性 DIC ）：主要見于輕癥 DIC ，其特點(diǎn)是凝血因子和血小板的消耗與其代償基本上保持平衡?；颊吲R床表現(xiàn)不明顯或只有輕度出血和血栓形成癥狀，易被忽視，也可轉(zhuǎn)為失代償型 DIC 。實(shí)驗(yàn)室檢查常無明顯異常，也可僅有輕度出血或血栓形成的癥狀。診斷較困難。 (3) 過度代償型：主要見于慢性 DIC 或恢復(fù)期 DIC 。其特點(diǎn)是患者機(jī)體的代償功能較好，經(jīng)代償凝血因子（ Fbg 、 F 、 F 、 F 、 F ）和血小板生成增

6、加，甚至超過消耗。實(shí)驗(yàn)室檢查 Fbg 等凝血因子有暫時(shí)性增高；血小板計(jì)數(shù)減少但有時(shí)并不明顯?；颊吲R床出血及血栓癥狀不明顯。 局部型 DIC 見于器官移植后的排異反應(yīng)、血管瘤和心臟室壁瘤等。 第十二章 缺血再灌注損傷 機(jī)體組織器官正常代謝、功能的維持，有賴于良好的血液循環(huán)。各種原因造成的 局部組織器官的缺血，常常使組織細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷（ ischemia injury ），但在動物試驗(yàn)和臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)，在一定條件下恢復(fù)血液再灌注后，部分動物或患者細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞不但未減輕反而加重，因而將這種血液再灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷（ ischemia-reperfu

7、sion injury ）。 用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧的條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，這種現(xiàn)象稱為氧反常（ oxygen paradox ）。用無鈣溶液灌流大鼠心臟后，再用含鈣溶液進(jìn)行灌流時(shí)，心肌細(xì)胞的損傷反而加重，稱為鈣反常（ calcium paradox ）。缺血引起的代謝性酸中毒是細(xì)胞功能及代謝紊亂的重要原因，但在再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而會加重缺血再灌注損傷，稱為 pH 值反常（ PH paradox ）。 第一節(jié) 缺血再灌注損傷的原因及條件 一、原因 （一）、組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)如休克時(shí)微循環(huán)的疏通、

8、冠狀動脈痙攣的緩解、心臟驟停后心腦肺復(fù)蘇等。 （二）、動脈搭橋術(shù)、 PTCA 、溶栓療法等血管再通術(shù)后，心臟外科體外循環(huán)術(shù)、器官移植及斷肢再植等。 二、條件 并不是所有缺血的組織器官在血流恢復(fù)后都會發(fā)生缺血 - 再灌注損傷，但許多因素可影響其發(fā)生發(fā)展和嚴(yán)重程度，常見的原因有： （一）、缺血時(shí)間 缺血時(shí)間的長短與再灌注損傷的發(fā)生與否相關(guān)，缺血時(shí)間過短或過長都不易發(fā)生再灌注損傷。例如：大鼠心肌缺血 2min 以內(nèi)或 20min 以上進(jìn)行再灌注，不易發(fā)生再灌注損傷；狗心肌缺血 15min 以內(nèi)或 40min 以上進(jìn)行再灌注，再灌注損傷不易發(fā)生，缺血 1520min 再灌注，心肌再灌注損傷的發(fā)生率高達(dá)

9、 25%50% 。 （二）、側(cè)支循環(huán) 缺血后側(cè)支循環(huán)容易形成者，因可縮短缺血時(shí)間和減輕缺血程度，不易發(fā)生再灌注損傷，如肺臟。 （三）、需氧程度 對氧需求量高的組織器官，如心、腦等，易發(fā)生再灌注損傷。 （四）、再灌注條件 一定程度的低壓、低溫（ 25 ）、低 pH 、低鈉、低鈣溶液灌流，可減輕組織器官的再灌注損傷、使其功能迅速恢復(fù)。反之，高壓、高溫、高鈉、高鈣灌注可誘發(fā)或加重再灌注損傷。 第二節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制 一、自由基的作用 （一）、自由基的概念及分類 自由基（ free radical ）是指在外層電子軌道上具有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱，又稱游離基，如氯自由基（

10、Cl ）、羥自由基（ OH ）、甲基自由基（ CH 3 ）等。自由基的種類很多，主要包括非脂性自由基和脂性自由基，前者主要指氧自由基。 1 氧自由基 由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基，屬于活性氧的一種，包括超氧陰離子和羥自由基。 過氧化氫本身不是自由基，是一種活性氧。 H 2 O 2 在 Fe 2+ 或 Cu 2+ 的作用下可生成 OH . 或者通過 H 2 O 2 的均裂產(chǎn)生 OH . ，這是 H 2 O 2 造成細(xì)胞氧化應(yīng)激的主要機(jī)制。 單線態(tài)氧也不是自由基，而是激發(fā)態(tài)的分子氧，也屬于活性氧的范疇 。 2 脂性自由基 指氧自由基與多價(jià)不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，如烷自由基（ R ），

11、烷氧自由基（ RO ），烷過氧自由基（ ROO ）等。 3 其他 如氯自由基（ Cl . ）、甲自由基（ CH 3 ）和一氧化氮（ NO ）等。 （二）、缺血 - 再灌注時(shí)氧自由基生成增多的機(jī)制 1 黃嘌呤氧化酶形成增多 黃嘌呤氧化酶（ xanthine oxidase ， XO ）及其前身為黃嘌呤脫氫酶（ xanthine dehydrogenase, XD ），二者主要存在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)。正常時(shí) XD 占 90% ， XO 只占 10% 。當(dāng)組織缺血缺氧時(shí)，由于 ATP 生成減少，膜泵失靈，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞增多，激活鈣依賴性蛋白酶，使 XD 大量轉(zhuǎn)變?yōu)?XO 。同時(shí)因缺血缺氧， ATP

12、依次分解為 ADP 、 AMP 、腺苷、肌苷和次黃嘌呤（ hypoxanthine ），而次黃嘌呤自身不能代謝生成黃嘌呤（ xanthine ），使 XO 的底物堆積。再灌注時(shí)，缺血組織重新得到氧，在缺血時(shí)大量蓄積的次黃嘌呤在 XO 的作用下形成黃嘌呤，繼而又催化黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，這兩步反應(yīng)都是以分子氧作為電子受體，結(jié)果產(chǎn)生大量的 O 2 - 和 H 2 O 2 ， O 2 - 和 H 2 O 2 在金屬鐵參與下，形成 OH 。 2 中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā) 中性粒細(xì)胞被激活時(shí)耗氧量顯著增加，其攝入 O 2 的 70%90% 在還原型輔酶 氧化酶（ NADPH oxidase ）和還原型輔酶 氧化

13、酶（ NADH oxidase ）的催化下，接受電子形成氧自由基，以殺滅病原微生物。另外組織缺血可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，或經(jīng)細(xì)胞膜分解產(chǎn)生多種具有趨化活性的物質(zhì)， 如 C 3 片段、白三烯等，吸引、激活中性粒細(xì)胞。再灌注期間組織重新獲得氧供應(yīng)，激活的中性粒細(xì)胞耗氧顯著增加，產(chǎn)生大量氧自由基，稱為呼吸爆發(fā)（ respiratory burst ）或氧爆發(fā)（ oxygen burst ），可損傷組織細(xì)胞。 3 線粒體功能受損 因缺血、缺氧使 ATP 減少，鈣進(jìn)入線粒體增多，使線粒體功能受損，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，進(jìn)入細(xì)胞的氧經(jīng) 4 電子還原成水減少，而經(jīng)單電子還原生成氧自由基增多。而鈣離子進(jìn)入線粒體

14、可使錳 超氧化物歧化酶減少，對自由基的清除能力降低，使氧自由基生成進(jìn)一步增加。 4 兒茶酚胺自身氧化增加 各種應(yīng)激性刺激，包括缺血、缺氧，均可使交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮產(chǎn)生大量的兒茶酚胺。兒茶酚胺一方面具有重要的代償調(diào)節(jié)作用，另一方面在單胺氧化酶的作用下，通過自氧化可產(chǎn)生大量的自由基。 （三）、自由基對細(xì)胞的損傷作用 1 對膜磷脂的損傷作用 破壞膜的組分，使膜磷脂減少，膜膽固醇和膽固醇 / 磷酸比值增加；由于膜組分改變使膜的流動性降低；使與膜結(jié)合的酶的巰基氧化，導(dǎo)致酶活性下降；形成新的離子通道，當(dāng)細(xì)胞膜兩層磷脂中的磷脂過氧化氫沿膜長軸以相互吸引的方向作用時(shí)，同一層的磷脂過氧化氫聚集，并進(jìn)一步形成

15、跨膜過氧化物，從而形成新的離子通道。使膜脂質(zhì)和蛋白質(zhì)之間、蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)之間交聯(lián)或聚合，促進(jìn)膜損傷；促進(jìn)“脂質(zhì)三聯(lián)體”（ lipid triad ）形成。膜脂質(zhì)過氧化、磷脂酶活化及過量的有利脂肪酸和溶血磷脂的“去污劑”作用（即具有破壞膜結(jié)構(gòu)和功能的作用）合稱 “ 脂質(zhì)三聯(lián)體 ” 的作用。膜脂質(zhì)過氧化能促進(jìn) “ 脂質(zhì)三聯(lián)體 ” 的形成，因?yàn)槟ぶ|(zhì)過氧化能使細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 含量增加，促進(jìn)磷脂酶活化。磷脂酶活化水解膜磷脂導(dǎo)致了溶血磷脂及游離脂肪酸的聚集，進(jìn)而引起細(xì)胞膜的損傷。此外自由基還可減少 ATP 生成，導(dǎo)致線粒體的功能抑制，使細(xì)胞的能量代謝障礙加重。 2 對蛋白質(zhì)的損傷作用 自由基可引起蛋

16、白質(zhì)的交聯(lián)、聚合和肽鏈的斷裂，也可使蛋白質(zhì)與脂質(zhì)結(jié)合形成聚合物，從而使蛋白質(zhì)功能喪失。 3 對核酸的破壞作用 自由基可作用于 DNA ，與堿基發(fā)生加成反應(yīng)，而造成對堿基的修飾，從而引起基因突變；并可從核酸戊糖中奪取氫原子而引起 DNA 鏈的斷裂。自由基還可引起染色體的畸變和斷裂。 4 對細(xì)胞外基質(zhì)的破壞 自由基可使細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原纖維的膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，使透明質(zhì)酸降解，從而引起基質(zhì)變得疏松，彈性下降。 二、鈣超載的作用 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度明顯增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載（ calcium overload ）。 （一）、細(xì)胞內(nèi)鈣超載的發(fā)生機(jī)制 1 Na + /

17、Ca 2+ 交換異常 生理?xiàng)l件下， Na + /Ca 2+ 交換蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)方向是將細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 運(yùn)出細(xì)胞，與細(xì)胞膜鈣泵共同維持心肌細(xì)胞靜息狀態(tài)的低鈣濃度。 Na + /Ca 2+ 交換蛋白以 3 個(gè) Na + 交換 1 個(gè) Ca 2+ 的比例對細(xì)胞內(nèi)外 Na + 、 Ca 2+ 進(jìn)行雙相轉(zhuǎn)運(yùn)。 Na + /Ca 2+ 交換蛋白的活性主要受跨膜 Na + 濃度的調(diào)節(jié)，此外還受 Ca 2+ 、 ATP 、 Mg 2+ 、 H + 濃度的影響。已有大量的資料證實(shí)， Na + /Ca 2+ 交換蛋白是缺血 - 再灌注損傷和鈣超載時(shí)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑。 (1) 細(xì)胞內(nèi)高 Na + 對 Na +

18、 /Ca 2+ 交換蛋白的直接激活作用：缺血使細(xì)胞內(nèi) ATP 含量減少，鈉泵活性降低，造成細(xì)胞內(nèi)鈉含量增高。再灌注時(shí)缺血的細(xì)胞重新獲得氧及營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)高 Na + 除激活鈉鉀泵外，還迅速激活 Na + /Ca 2+ 交換蛋白，以加速 Na + 向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)將大量 Ca 2+ 轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 超載。 (2) 細(xì)胞內(nèi)高 H + 對 Na + /Ca 2+ 交換蛋白的間接激活作用：質(zhì)膜 Na + /H + 交換蛋白主要受細(xì)胞內(nèi) H + 濃度的變化，以 1:1 的比例將細(xì)胞內(nèi)的 H + 排出胞外，而將 Na + 攝入細(xì)胞，這是維持細(xì)胞內(nèi) PH 穩(wěn)定的重要機(jī)制。缺血缺氧

19、期，由于細(xì)胞的無氧代謝增強(qiáng)使 H + 生成增加，組織間液和細(xì)胞內(nèi)液 PH 明顯降低。再灌注使組織間液 H + 濃度迅速下降，而細(xì)胞內(nèi) H + 濃度很高，形成跨膜 H + 濃度梯度。細(xì)胞膜兩側(cè) H + 濃度差可激活心肌 Na + /H + 交換蛋白，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi) H + 排出，而使細(xì)胞外 Na + 內(nèi)流。如果內(nèi)流的 Na + 不能被鈉泵充分排出，細(xì)胞內(nèi)高 Na + 可繼發(fā)性激活 Na + /Ca 2+ 交換蛋白，促進(jìn) Ca 2+ 內(nèi)流，加重細(xì)胞鈣超載。 (3) 蛋白激酶 C （ PKC ）活化對 Na + /Ca 2+ 交換蛋白的間接激活作用：生理?xiàng)l件下，心功能主要受 腎上腺素能受體調(diào)節(jié)， 1 腎

20、上腺素能受體的調(diào)節(jié)作用較小。但缺血 - 再灌注損傷時(shí)，內(nèi)源性兒茶酚胺釋放增加， 1 腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)相對起重要作用。 1 腎上腺素能受體激活 G 蛋白 - 磷脂酶 C （ PLC ）介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（ IP 3 ）和甘油二脂（ DG ），促進(jìn)細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 的釋放； DG 經(jīng)激活 PKC 促進(jìn) Na + /H + 交換，進(jìn)而促進(jìn) Na + /Ca 2+ 交換，使胞漿 Ca 2+ 濃度增加。 2 生物膜損傷 (1) 細(xì)胞膜損傷：生理情況下，細(xì)胞膜外板和糖被膜（ glycocalyx ）由 Ca 2+ 緊密聯(lián)結(jié)在一起。當(dāng) Ca 2+ 反常時(shí)，可使細(xì)

21、胞糖被膜受損；當(dāng)細(xì)胞缺血缺氧時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞膜受損、破裂；心肌缺血缺氧時(shí)，一方面使交感 - 腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，血中兒茶酚胺含量增加。兒茶酚胺能產(chǎn)生氧自由基，從而損傷細(xì)胞膜；另一方面，心肌缺血部位 腎上腺素能受體上調(diào)， 腎上腺素能受體興奮可導(dǎo)致 Ca 2+ 內(nèi)流增加。 (2) 線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷： 自由基增加和膜磷脂分解增強(qiáng)可造成肌漿網(wǎng)膜損傷，鈣泵功能抑制使肌漿網(wǎng)攝 Ca 2+ 減少，胞漿 Ca 2+ 濃度升高。線粒體損傷抑制氧化磷酸化過程，使 ATP 生成減少，細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)膜鈣泵能量供應(yīng)不足，促進(jìn)鈣超載的發(fā)生。 （二）、鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制 1 線粒體功能障礙 再灌注后，胞漿中 Ca

22、2 濃度大量增加，可刺激線粒體和肌漿網(wǎng)的鈣泵攝取鈣，使胞漿中的 Ca 2+ 向線粒體和肌漿網(wǎng)中轉(zhuǎn)移 。這在再灌注早期具有一定的代償意義，可減少胞漿中鈣超載的程度。但細(xì)胞內(nèi)鈣增多使肌漿網(wǎng)及線粒體消耗大量 ATP ；同時(shí)，線粒體內(nèi)的 Ca 2+ 離子與含磷酸根的化合物反應(yīng)形成磷酸鈣，干擾線粒體氧化磷酸化，使能量代謝障礙， ATP 生成減少。二者均使細(xì)胞能量供應(yīng)不足。 2 激活磷脂酶 細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 超載可激活多種磷脂酶，促進(jìn)膜磷脂的分解，使細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜均受到損傷。此外，膜磷脂的降解產(chǎn)物花生四烯酸、溶血磷脂等增多，增加了膜的通透性，進(jìn)一步加重膜的功能紊亂。 3 通過 Na + /Ca 2+

23、交換蛋白形成一過性內(nèi)向離子流（ transicent inward current ） 在心肌動作電位后形成遲后除極（ delayed after depolarization ）而引起心律失常。 4 促進(jìn)自由基形成 細(xì)胞內(nèi)鈣超載使鈣依賴性蛋白水解酶活性增高，促進(jìn)黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，使自由基生成增多，損害組織細(xì)胞。 5 使肌原纖維攣縮、斷裂，生物膜機(jī)械損傷，細(xì)胞骨架破壞 其發(fā)生機(jī)制為：缺血 - 再灌注使缺血細(xì)胞重新獲得能量供應(yīng)，在胞漿存在高濃度 Ca 2+ 的條件下，肌原纖維發(fā)生過度收縮。這種肌纖維過度甚至不可逆性縮短可損傷細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu) ，引起心肌纖維斷裂；再灌注使缺血期堆積的 H

24、 + 迅速移出，減輕或消除了 H + 對心肌收縮的抑制作用。 三、白細(xì)胞的作用 （一）、白細(xì)胞增加的機(jī)制 1 趨化物質(zhì)的作用 組織缺血使細(xì)胞膜受損，再灌注損傷可使膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn)物增多，其中有些物質(zhì)，如白三烯具有很強(qiáng)趨化作用，吸引大量的白細(xì)胞進(jìn)入組織或吸附于血管內(nèi)皮。白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附后進(jìn)一步被激活，本身也釋放具有趨化作用的炎癥介質(zhì)，如白三稀 B 4 （ LB 4 ），使微循環(huán)中白細(xì)胞進(jìn)一步增多。 2 細(xì)胞粘附分子的作用 粘附分子（ adhesion molecule ）是指由細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在缺血組織內(nèi)

25、已有白細(xì)胞聚集，其數(shù)量可隨缺血時(shí)間的延長而增加；再灌注早期（數(shù)秒 - 數(shù)分鐘），血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)原先儲存的一些蛋白質(zhì)前體被激活，釋放多種細(xì)胞粘附分子。 （二）、白細(xì)胞對組織損傷作用的機(jī)制 1 對血液流變學(xué)的作用 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在缺血和再灌注早期白細(xì)胞即粘附于內(nèi)皮細(xì)胞上，隨后有大量血小板沉積和紅細(xì)胞緡錢狀聚集，造成毛細(xì)血管阻塞。實(shí)驗(yàn)表明，紅細(xì)胞解聚遠(yuǎn)較白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的分離容易，提示白細(xì)胞粘附是微血管阻塞的主要原因。通過測量缺血和再灌注心肌的血流量，發(fā)現(xiàn)呈進(jìn)行性下降趨勢，特別在心內(nèi)膜層降低更明顯。由于血管的阻塞，平均氧彌散的距離增加，局部氧分壓可降低到零，一組毛細(xì)血管網(wǎng)阻塞，使所支配的細(xì)胞處于低氧

26、環(huán)境中，造成細(xì)胞功能代謝的障礙。此外，缺血再灌注組織可見到無復(fù)流現(xiàn)象（ no-reflow phenomenon ），是指缺血再灌注時(shí)，部分或全部缺血組織不出現(xiàn)血液灌流的現(xiàn)象。 影響無復(fù)流現(xiàn)象的原因很多，包括缺血時(shí)間的長短、缺血程度、梗死灶大小等。無復(fù)流現(xiàn)象的可能機(jī)制為：血管障礙及中性粒細(xì)胞栓塞；血小板、血栓堵塞微血管；細(xì)胞腫脹擠壓微血管；血液粘滯性變化等。其中中性粒細(xì)胞引起的毛細(xì)血管栓塞可能是主要原因，因?yàn)橛萌ブ行粤＜?xì)胞的血液灌流，能明顯減輕無復(fù)流現(xiàn)象。 2 產(chǎn)生自由基 白細(xì)胞能產(chǎn)生多種自由基，如活性氧，鹵氧化合物等，激發(fā)細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，并損傷細(xì)胞內(nèi)的重要成分。 3 顆粒成分（ gran

27、ule constitutes ）釋出 在缺血損傷區(qū)，從白細(xì)胞釋放酶性顆粒成分能導(dǎo)致細(xì)胞組織進(jìn)一步損傷。中性粒細(xì)胞可釋放出 20 多種酶，其中 3 種引起組織損傷最大。一種是含絲氨酸蛋白酶的彈性硬蛋白酶（ elastase ），另外兩種是含金屬的蛋白酶即膠原酶（ collagenase ）和明膠酶（ gelatinase ）。彈性硬蛋白酶幾乎能降解細(xì)胞外液基質(zhì)中的所有成分，裂解免疫蛋白、凝血因子，并攻擊完整的未受損的細(xì)胞，激活的膠原酶和明膠酶也能降解各種類型的膠原，導(dǎo)致細(xì)胞的損傷。 4 其他作用 白細(xì)胞一旦激活，也可激活磷脂酶 A 2 ，游離出花生四烯酸，導(dǎo)致瀑布效應(yīng)，產(chǎn)生許多血管活性物質(zhì)，如

28、白三烯，血小板激活因子等，使血管收縮，通透性增加，促進(jìn)白細(xì)胞對血管壁的粘附等。 四、高能磷酸化合物缺乏 一些研究表明，心肌短時(shí)間缺血后，發(fā)生的損傷是可逆的，如果此時(shí)得到血液再灌，細(xì)胞不至死亡，但心肌收縮功能卻不能很快恢復(fù)。說明心肌能量代謝障礙。 通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，再灌注時(shí)心肌的高能磷酸化合物明顯缺乏。說明缺血及再灌注損傷的心肌有氧代謝障礙，高能磷酸化合物缺乏。影響了心功能的恢復(fù)。 1 再灌注時(shí)高能磷酸化合物缺乏和總腺苷酸水平減少的原因： (1) 線粒體受損 : 因缺血缺氧，線粒體產(chǎn)生氧自由基增多，再灌注時(shí)組織產(chǎn)生自由基也增多。二者均使線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，使線粒體結(jié)構(gòu)和功能受損， 表現(xiàn)

29、為利用氧能力障礙，同時(shí)合成 ATP 減少。 (2)ATP 的前身物質(zhì)減少 : 包括腺苷，肌苷，次黃嘌呤等，在再灌注時(shí)被血流沖洗出去，使總腺苷酸水平下降。因此如在再灌注液中補(bǔ)充肌苷或谷氨酸等可促進(jìn) ATP 的合成及心功能的恢復(fù)。 五、內(nèi)皮素的作用 ET 促進(jìn)心臟缺血再灌注損傷的機(jī)制與心肌膜上 ET 受體上調(diào)、促進(jìn)胞內(nèi)鈣超載、 PMN 聚集、粘附、氧自由基釋放及內(nèi)皮細(xì)胞自穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。心肌缺血再灌注時(shí)，可引起心肌細(xì)胞膜上 ET 結(jié)合點(diǎn)密度增加。 ET 可通過蛋白 -IP 3 途徑導(dǎo)致胞內(nèi) Ca 2+ 濃度的增高，胞內(nèi) Ca 2+ 濃度增高，既可導(dǎo)致冠脈強(qiáng)烈收縮，又能激活磷脂酶，使膜磷脂降解，損傷細(xì)

30、胞膜。 ET 具有明顯地促進(jìn) PMN 聚集和粘附的作用，其機(jī)制在于 ET-1 能促進(jìn) PMN 表面粘附分子 CD11/CD18 的表達(dá)，這種作用可被抗 CD18 抗體 ISI/18 阻斷 。 六、血管緊張素（ angiotension ）的作用 Ang 促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺、收縮血管、刺激醛固酮分泌、促進(jìn)心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用，主要由 AT 1 介導(dǎo)。 Ang 與再灌注損傷關(guān)系密切。主要表現(xiàn)在再灌注過程中 Ang 水平增高， AT 1 受體上調(diào)，以及應(yīng)用 ACE 抑制劑或 Ang 受體拮抗劑具有抗再灌注損傷的作用。 第三節(jié) 缺血 - 再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化 一、心

31、肌缺血再灌注損傷的變化 （一）、心肌缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制 具體機(jī)制為激活心肌興奮收縮耦聯(lián)過程，導(dǎo)致肌原纖維攣縮，不但加速能量的消耗，其攣縮力可使肌纖維膜破裂； Ca 2+ 能以磷酸鈣的形式沉積于線粒體，損傷線粒體功能，使 ATP 產(chǎn)生障礙；激活鈣依賴性的酶，進(jìn)一步損傷細(xì)胞膜； Ca 2+ 能促進(jìn)血小板粘附、聚集以及釋放等反應(yīng)，促進(jìn)血栓的形成。 （二）、再灌注對心肌電活動的影響 心肌細(xì)胞急性缺血時(shí)的電生理改變?yōu)殪o息電位降低，動作電位上升的速度變慢，時(shí)值縮短，興奮性和傳導(dǎo)性均降低，一些快反應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槁磻?yīng)細(xì)胞。在心電圖上表現(xiàn)為缺血心肌對應(yīng)部位 ST 段抬高， R 波振幅增加。再灌注使缺血中心

32、區(qū) R 波振幅迅速降低， ST 段高度恢復(fù)到原水平， Q 波很快出現(xiàn)，從而出現(xiàn)再灌注性心律失常。心肌缺血后對激動的傳導(dǎo)時(shí)間延長，自律性增強(qiáng)，都為心律失常創(chuàng)造了條件。再灌注后心臟由竇性心律轉(zhuǎn)變?yōu)樾氖翌潉?，或出現(xiàn)室性心動過速轉(zhuǎn)變?yōu)槭翌潱@是由規(guī)律、迅速、反復(fù)的室性異位活動的結(jié)果。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注性心律失常失常的發(fā)生率可達(dá) 50%70% ，臨床上解除冠狀動脈痙攣及溶栓療法后缺血再灌注性心律失常的發(fā)生率也高達(dá) 50%70% 。 （三）、再灌注對心功能的影響 短期缺血后再灌注心功能可得到恢復(fù)，若阻斷冠脈 1 小時(shí)后再灌注，血流動力學(xué)常常進(jìn)一步惡化，早在 70 年代就發(fā)現(xiàn)，夾閉狗冠狀動脈 15mi

33、n 并不引起心肌壞死，但缺血 - 再灌注后心肌收縮功能抑制可持續(xù) 12h 。這種短期缺血早期恢復(fù)灌注時(shí)，心肌收縮功能不能迅速恢復(fù)，在較長一段時(shí)間內(nèi)（數(shù)天到數(shù)周），心肌收縮功能低下，甚至處于無功能狀態(tài)（ nonfunction state ），稱為心肌頓抑（ myocardial stunning ）。心肌頓抑是缺血 - 再灌注損傷的表現(xiàn)形式之一，其發(fā)病機(jī)制與自由基爆發(fā)性生成和鈣超載有關(guān)。 （四）、再灌注對心肌代謝的影響 短時(shí)間的缺血再灌注，可使心肌代謝迅速改善并恢復(fù)正常，但缺血時(shí)間較長后再灌注反而使心肌代謝障礙更為嚴(yán)重， ATP/ADP 的比值進(jìn)一步降低， ATP 和 CP 含量迅速下降，氧化

34、磷酸化障礙，線粒體不再對 ADP 反應(yīng)。這是因?yàn)樵俟嘧r(shí)自由基和鈣超載等對線粒體的損傷使心肌能量合成減少；加之再灌注血流的沖洗， ADP 、 AMP 等物質(zhì)含量比缺血期降低，造成合成高能磷酸化合物的底物不足。 （五）、再灌注對心肌超微結(jié)構(gòu)的影響 缺血 - 再灌注損傷時(shí)，超微結(jié)構(gòu)可見細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜損傷加重，細(xì)胞攣縮加重，某些線粒體嵴破裂消失，線粒體內(nèi) Ca 2+ 大量沉積，形成致密顆粒，肌原纖維斷裂，節(jié)段性溶解和收縮帶形成。 再灌注也可使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹加重，胞漿形成突起物伸向管腔，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張成大小不一的空泡，引起管腔變窄，甚至阻塞，同時(shí)血小板、白細(xì)胞聚集、聚集、阻塞在微循環(huán)中。上述變化使

35、心肌恢復(fù)灌流后，可使心肌得不到血液供應(yīng)，出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象。 二、腦缺血再灌注損傷 （一）、對代謝的影響 1 代謝障礙 缺血時(shí)細(xì)胞內(nèi) ATP 、 CP 產(chǎn)生嚴(yán)重減少，影響 Na + 泵、 Ca 2+ 泵的功能。由于鈉鉀泵功能降低，膜離子梯度不能維持，細(xì)胞外鉀離子濃度升高，而細(xì)胞內(nèi)鈉水潴留。再灌注時(shí)，氧自由基產(chǎn)生加重了膜損傷，使細(xì)胞腫脹，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器也腫脹，影響各種細(xì)胞器功能的發(fā)揮。由于毛細(xì)血管管外水腫壓迫，管內(nèi)細(xì)胞的腫脹的堵塞作用，影響了腦微循環(huán)，加重腦損傷。 2 細(xì)胞內(nèi)酸中毒 缺血時(shí)糖酵解增強(qiáng)產(chǎn)生大量乳酸，造成更嚴(yán)重的組織損傷。 3 鈣穩(wěn)態(tài)破壞 鈣超載能觸發(fā)下列的反應(yīng)：突觸前興奮性氨基：谷氨

36、酸及 N- 甲基 -D- 天門冬氨酸（ gluthamate and N-methyl-D-aspartate ）釋放，引起受體依賴性通道中 N 型鈣通道釋放。在某些神經(jīng)元上存在 N- 甲基 -D- 天門冬氨酸（ NMDA ）受體，在有毒的興奮性氨基酸的作用下，受體興奮可引起受體依賴的 Ca 2+ 內(nèi)流。激活磷脂酶 A 2 ，引起膜磷脂降解，游離的花生四烯酸增多，再灌注后，花生四烯酸進(jìn)一步代謝，生成前列腺素類、白三烯類和血小板激活因子，并在氧自由基的作用下，啟動膜脂質(zhì)過氧化，形成脂性自由基，并進(jìn)一步促進(jìn)鈣受體通道興奮性氨基酸的釋放。激活蛋白酶，核酸內(nèi)切酶，導(dǎo)致神經(jīng)元降解，微管解聚，細(xì)胞骨架破壞

37、。使突出前膜和突出后膜蛋白質(zhì)過度磷酸化，使線粒體滯留鈣作用降低，神經(jīng)末梢去極化，谷氨酸釋放增多，中性蛋白酶激活， Ca 2+ 大量內(nèi)流，線粒體 Ca 2+ 濃度緩慢增高，最終導(dǎo)致神經(jīng)元遲發(fā)性死亡。 4 鐵依賴性脂質(zhì)過氧化 在腦缺血期，內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞內(nèi)鐵池破裂， Fe 2+ 從鐵池中釋出，使 OH . 形成大大增加，引起脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞受損。 （二）、對腦功能的影響 腦缺血 - 再灌注也可造成腦功能嚴(yán)重受損。腦缺血時(shí)腦細(xì)胞生物電發(fā)生改變，出現(xiàn)病理性慢波，缺血一定時(shí)間后再灌注，慢波持續(xù)并加重。如在夾閉雙側(cè)椎動脈和雙側(cè)頸總動脈的兔腦缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，顳葉組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)性氨基酸代謝發(fā)生明

38、顯變化，即興奮性氨基酸（谷氨酸和天門冬氨酸）隨缺血 - 再灌注時(shí)間延長而逐漸降低，抑制性氨基酸（丙氨酸、 - 氨基丁酸、牛黃酸和甘氨酸）在缺血 - 再灌注早期明顯升高。缺血再灌注損傷時(shí)間越長，興奮性遞質(zhì)含量越低，腦組織超微結(jié)構(gòu)改變越明顯。 （三）、對超微結(jié)構(gòu)的影響 腦缺血再灌注后，線粒體腫脹，有鈣鹽沉積，并可見線粒體嵴斷裂、核染色質(zhì)凝集、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度腫脹，結(jié)構(gòu)明顯破壞、星型細(xì)胞腫脹， Nissl 體完整性破壞、膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，周圍間隙增大并有淡紅色水腫液、白質(zhì)纖維間隙疏松，血管內(nèi)由微血栓、髓鞘分層變性，呈現(xiàn)不可逆損傷 。 肺缺血 - 再灌注損傷 （一）、對代謝的影響 肺缺血再灌注后，

39、 ATP 下降明顯， ATP/ADP 比值降低，糖原含量下降，乳酸堆積， DNA 合成降低。 （二）、對肺功能的影響 再灌注后可造成肺動脈高壓，非心源性肺水腫，肺淋巴回流增加，低氧血癥，肺順應(yīng)性降低，肺分流率增加，造成急性呼吸衰竭。 （三）、超微結(jié)構(gòu)改變 肺缺血再灌注后，線粒體腫脹、嵴消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，型細(xì)胞的板層體消失。內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜腫脹，型上皮細(xì)胞腫脹，在出血區(qū)多數(shù)毛細(xì)血管肺泡呼吸膜嚴(yán)重破壞，有嚴(yán)重的不可逆性細(xì)胞損傷。 其它器官缺血 - 再灌注損傷的變化 腸缺血時(shí)液體通過毛細(xì)血管濾出而形成間質(zhì)水腫。再灌注后，腸道毛細(xì)血管通透性更加升高，嚴(yán)重腸缺血 - 再灌注損傷的特征為腸粘膜損傷。其特征

40、表現(xiàn)為廣泛的上皮與絨毛分離，上皮壞死，固有層破損，出血及潰瘍形成。這可導(dǎo)致腸道的吸收功能障礙及粘膜的通透性升高，使大分子溶質(zhì)得以通過。此外，損傷的腸道還可成為多種有害生物活性物質(zhì)的來源。 腎缺血 - 再灌注時(shí)，血清中肌酐含量明顯增加，表示腎功能嚴(yán)重受損。缺血 - 再灌注時(shí)腎組織學(xué)損傷較單純?nèi)毖獣r(shí)更明顯，表現(xiàn)為線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至線粒體崩解，空泡形成等，以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。 此外，骨骼肌缺血 - 再灌注可導(dǎo)致肌肉微血管和細(xì)胞損傷，自由基增多，脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)。第十四章 心力衰竭 第一節(jié) 概述 生理?xiàng)l件下，心臟的泵血功能能夠廣泛適應(yīng)機(jī)體的代謝需求，

41、表現(xiàn)為心輸出量（ cardiac output, CO ）可隨機(jī)體代謝率的增強(qiáng)而增加。在各種致病因素的作用下，心臟的收縮和 / 或舒張功能發(fā)生障礙，即心臟泵血功能發(fā)生障礙，使心輸出量絕對或相對不足，不能充分滿足機(jī)體代謝需要的病理過程或綜合征稱為心力衰竭（ heart failure ）。 心臟的泵血功能障礙最基本的機(jī)制是心臟的收縮（ contractility ）和 / 或舒張（ diastolic properties ）功能原發(fā)性和繼發(fā)性下降，由心肌舒縮功能障礙所致的心力衰竭，稱為心肌衰竭（ myocardial failure ），它是心力衰竭的基礎(chǔ)。 大多數(shù)心力衰竭，尤其是呈慢性經(jīng)過時(shí)

42、，由于 CO 心輸出量和靜脈回流量不相適應(yīng)，導(dǎo)致鈉、水瀦留和血容量增多，使靜脈淤血及組織間液增多，出現(xiàn)明顯組織水腫，心腔通常也擴(kuò)大，稱為充血性心力衰竭（ congestive heart failure ）。 無論何種心力衰竭其發(fā)病環(huán)節(jié)均為 CO 不足和心室充盈受限，這是心力衰竭時(shí)各種臨床癥狀和體征發(fā)生、發(fā)展的始動環(huán)節(jié)。 心力衰竭的病因、誘因和分類 一、 病因 心力衰竭的根本問題是心臟泵血功能下降。引起心臟泵血功能下降的原因是多方面的，歸納起來不外乎是心肌收縮和 / 或舒張功能障礙和心臟負(fù)荷長期過重及心室充盈受限。 （一）、常見心力衰竭的基本病因 1 心肌病變 各種病因如：病毒、細(xì)菌、重金屬中

43、毒、嚴(yán)重持續(xù)的缺血可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死；缺血、毒性物質(zhì)、自由基、細(xì)胞因子等可通過促凋亡基因?qū)е滦募〖?xì)胞過度凋亡。見于彌漫性心肌病變，如：心肌炎、心肌病、嚴(yán)重心肌梗塞等。 2 心肌代謝障礙 冠心病、肺心病、嚴(yán)重貧血等，由于心肌缺血、缺氧、維生素 B 1 （ VitB1 ）缺乏使 ATP 生成減少，酸性代謝產(chǎn)物增多，心肌舒縮功能障礙。 （二）、心臟負(fù)荷長期過重 - 繼發(fā)性心肌舒縮功能障礙 1 壓力負(fù)荷（ pressure load ）過重 壓力負(fù)荷又稱后負(fù)荷（ afterload ），是指心肌收縮時(shí)所承受的負(fù)荷。左心室壓力負(fù)荷過重見于高血壓、主動脈瓣狹窄所致射血阻抗增大；右心室壓力負(fù)荷過重見于肺動

44、脈高壓、肺動脈瓣狹窄、肺栓塞和慢性阻塞性肺部疾病等。 2 容量負(fù)荷（ volume load ）過重 導(dǎo)致左心室前負(fù)荷過重的主要原因?yàn)橹鲃用}瓣或二尖瓣關(guān)閉不全；引起右心室前負(fù)荷過重的主要原因?yàn)榉蝿用}瓣或三尖瓣關(guān)閉不全，室間隔或房間隔缺損伴有左向右分流及高動力循環(huán)狀態(tài)如：甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血、動 - 靜脈瘺等。 心臟負(fù)荷過重時(shí)，機(jī)體可通過心肌肥大等進(jìn)行代償，只有在長期過度負(fù)荷超過心臟的代償能力時(shí)，才能導(dǎo)致心力衰竭。 （三）、心室充盈受限 縮窄性心包炎、心包填塞等心包疾病。 二、誘因 臨床上有許多因素可在心力衰竭基本病因的基礎(chǔ)上誘發(fā)心力衰竭 , 這些因素稱為心力衰竭的誘因（ predisposin

45、g cause ）。 （一）、感染 各種感染尤其是呼吸道感染是誘發(fā)心力衰竭的重要因素。感染可通過多種途經(jīng)增加心臟負(fù)擔(dān)和 / 或妨礙心肌的舒縮功能。 （二）、心律失常 心律失常既是心力衰竭的原因，也是心力衰竭的誘因。尤其以 心房纖顫、室性心動過速、室性纖顫等快速型心律失常為多見。 （三）、妊娠與分娩 妊娠、分娩誘發(fā)心力衰竭的原因：妊娠期血容量增多，至臨產(chǎn)期可比妊娠前增加 20% 以上，特別是血漿容量增加比紅細(xì)胞增加更多，可出現(xiàn)稀釋性貧血，加上心率增快和心搏出量增大，使機(jī)體處于高動力循環(huán)狀態(tài)，心臟負(fù)荷加重。分娩時(shí)由于精神緊張和疼痛的刺激，使交感 - 腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，一方面回心血量增多，增加了心

46、臟的前負(fù)荷；另一方面外周小血管收縮，射血阻抗增大，使心臟后負(fù)荷加重，加上心率加快使心肌耗氧量增加、冠脈血流不足，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。 （四）、臨床治療不當(dāng) 例如，洋地黃用藥安全窗很小，易發(fā)生中毒，在心肌缺血、缺氧情況下則中毒劑量更小，過多、過快輸液也會誘發(fā)心力衰竭的產(chǎn)生。 （五）、其他 勞累、緊張、情緒激動、精神壓力過大、環(huán)境和氣候的變化等也可誘發(fā)心力衰竭。 三、分類 （一）、按心力衰竭起病及病程發(fā)展速度分為 1 急性心力衰竭（ acute heart failure ） 發(fā)病急驟， CO 在短時(shí)間內(nèi)急劇減少，機(jī)體來不及充分發(fā)揮代償功能，常伴有心源性休克（ cardiogenic shock

47、）。見于急性心肌梗塞 、嚴(yán)重心肌炎，也可由慢性心衰演變而來。 2 慢性心力衰竭 （ chronic heart failure ） 臨床常見，發(fā)病緩慢，病程較長，心衰發(fā)生前機(jī)體有較長的代償期，在此階段病人心力衰竭癥狀往往不明顯。隨著疾病發(fā)展機(jī)體代償能力逐漸喪失， CO 不能滿足機(jī)體代謝需要，于是心力衰竭癥狀逐漸表現(xiàn)出來，心功能進(jìn)入失代償期。 常見于瓣膜病、高血壓病及肺動脈高壓等。 （二）、按心輸出量高低分為 1 低輸出量性心力衰竭（ lower output heart failure ） 在靜息狀態(tài)下 CO 低于正常水平。見于冠心病、瓣膜病、高血壓病、心肌病。由于血流緩慢，而組織利用氧的能力

48、往往代償性增強(qiáng)，故動 - 靜脈氧差增大。 2 高輸出量性心力衰竭（ high output heart failure ） 此類心力衰竭發(fā)生時(shí) CO 較發(fā)生前有所下降，但其值仍屬于正常，或高于正常，故稱為高輸出量性心力衰竭。造成這類心力衰竭的主要原因是高動力循環(huán)狀態(tài)，即各種原因引起血容量增大，靜脈回流增加，心臟過度充盈， CO 相應(yīng)增加。 如：甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重貧血 、腳氣病和動 - 靜脈瘺等。在此種情況下，由于循環(huán)血量增多或循環(huán)速度加快，心室前負(fù)荷增加，心輸出量代償性增高，心臟必須作更多的功。但供氧相對不足，能量消耗過多，故容易發(fā)生心力衰竭。此時(shí) CO 仍可高于正常水平，但低于發(fā)生心衰前的

49、水平。 （三）、 按發(fā)病的部位分為 1 左心衰竭（ left heart failure ） 主要由于左室心肌舒縮功能障礙或負(fù)荷過重，導(dǎo)致左室泵血功能下降。臨床主要表現(xiàn)為肺淤血和 CO 降低。多見于冠心病、高血壓病、主動脈瓣狹窄或關(guān)閉不全、二尖瓣關(guān)閉不全等。 2 右心衰竭（ right heart failure ） 主要由于右心室不能將體循環(huán)回流的血液充分排至肺循環(huán)，右心室壓力增加，臨床主要表現(xiàn)為體靜脈淤血。主要見于肺心病，三尖瓣閉鎖不全，肺動脈瓣狹窄等，也常繼發(fā)于左心衰。 3 全心衰竭（ whole heart failure ） 全心衰竭是臨床上常見的一類心力衰竭。某些疾病如：心肌炎、心

50、肌病或嚴(yán)重貧血可同時(shí)累及兩心室，此時(shí)兩心室泵血功能均受損，即全心衰竭。 （四）、按心肌收縮 / 舒張功能障礙分為 1 收縮功能不全性心力衰竭（收縮性衰竭） 因心臟收縮功能障礙所致心力衰竭稱為收縮功能不全性心力衰竭。常見于高血壓性心臟病、冠心病等。主要是由于心肌細(xì)胞變性、壞死及過度凋亡（ apoptosis ）所致。 2 舒張功能不全性心力衰竭（舒張性衰竭） 因舒張期心室松弛能力受損、順應(yīng)性降低及心室在舒張期充盈受限所引起的心力衰竭稱舒張功能不全性心力衰竭。常見于二尖瓣或三尖瓣狹窄、縮窄性心包炎、肥大性心肌病、心肌缺血等。 第三節(jié) 心力衰竭時(shí)機(jī)體的代償反應(yīng) 代償反應(yīng)是機(jī)體在心力衰竭發(fā)生時(shí)防止 C

51、O 進(jìn)一步減少的必要措施，且代償反應(yīng)的強(qiáng)度與心力衰竭是否發(fā)生、發(fā)生速度以及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。如 CO 尚可滿足機(jī)體的代謝需要，患者未出現(xiàn)心力衰竭的表現(xiàn)，此為完全代償（ complete compensation ）； 若心輸出量僅能滿足機(jī)體在靜息狀態(tài)下的代謝需要，患者有輕度心力衰竭表現(xiàn)，稱為不完全代償 （ incomplete compensation ） ； 嚴(yán)重時(shí)， CO 甚至不能滿足機(jī)體在靜息狀態(tài)下的代謝需要，患者有明顯心力衰竭的癥狀和體征，此為失代償（ decompensation ） 。 一、心臟本身的代償 （一）、心率加快 這是一種見效迅速的代償。由于心輸出量每搏輸出量 心率，所以

52、在一定的范圍內(nèi)，在每搏輸出量（ stroke volume ）不變的情況下，心率（ heart rate ）的增快可提高 CO ，并可通過提高舒張壓，促進(jìn)冠脈的血液灌流。但這種代償方式有限，且不經(jīng)濟(jì)。當(dāng)心率過快時(shí)（成人大于 180 次 /min ），因心肌耗氧量增加、舒張期縮短及心臟充盈不足， CO 反而減少。臨床上可用心率加快的程度作為判定心力衰竭嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)。 心率加快主要是由交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺分泌增加引起的。其機(jī)制為： 心衰時(shí) CO 減少，動脈血壓降低，對壓力感受器刺激減弱，引起心率增快；由于 CO 減少，使右心房和腔靜脈壓力升高，刺激壓力或容量感受器，反射性地兒茶酚胺分泌增加

53、，通過心肌細(xì)胞膜 和 / 或 受體，使心率加快，心肌收縮性增強(qiáng)。缺氧刺激主動脈體和頸動脈體化學(xué)感受器，使呼吸中樞興奮，呼吸加深加快，反射性地引起心率加快。 （二）、心泵功能的自身調(diào)節(jié) 1 通過心泵功能的自身調(diào)節(jié) -Staring 機(jī)制（異常調(diào)節(jié)）使搏出量增加 根據(jù) Frank-Staring 定律，心肌收縮力和心搏出量在一定范圍內(nèi)隨心肌纖維粗、細(xì)和肌絲相互重疊狀態(tài)而定。當(dāng)肌節(jié)小于 2.2um 時(shí)，隨著肌節(jié)長度的增加，心肌收縮力逐漸增強(qiáng)，達(dá)到 2.2um 時(shí)，粗、細(xì)肌絲處于最佳重疊狀態(tài)，有效橫橋數(shù)目最多，收縮力最大，這個(gè)肌節(jié)長度為最適長度。正常情況下，心室舒張末期壓力約為 01.33kPa （

54、010mmHg ），此時(shí)肌節(jié)長度為 1.72.1um 之間。當(dāng)心室舒張末壓力達(dá)到 1.62.0 kPa （ 1215mmHg ），肌節(jié)長度增加到 2.02.2um ，此時(shí)心肌收縮力較大，搏出量增多。 這種由心肌纖維初長度改變所引起的心輸出量變化的自身調(diào)節(jié)稱為異常調(diào)節(jié)。此種由容量加大并伴有心肌收縮力增強(qiáng)的心臟擴(kuò)張也稱為緊張?jiān)葱詳U(kuò)張。 當(dāng)心室舒張期末壓力大于 2.4kPa （ 18mmHg ）時(shí)，肌節(jié)長度超過最適長度，心肌收縮力反而下降，心搏出量減少。 2 通過心肌收縮力增強(qiáng)（等長調(diào)節(jié)）使搏出量增加 心肌收縮力是指心臟不依賴于前、后負(fù)荷而改變其力學(xué)活動的一種內(nèi)在特性。心肌收縮力受興奮 - 收縮耦聯(lián)

55、過程中各個(gè)環(huán)節(jié)的影響。當(dāng)心肌收縮力下降，心搏出量減少時(shí)，交感神經(jīng)興奮，從而使血中兒茶酚胺濃度增加，通過激活 - 腎上腺素受體，增加胞漿中 cAMP 濃度，激活蛋白激酶 A （ protein kinase, PKA ），使肌膜鈣通道蛋白磷酸化，導(dǎo)致心肌興奮后胞漿 Ca 2+ 濃度升高速率及幅度增加而發(fā)揮正性變力作用。 PKA 還可：使受磷蛋白（ phospholamban, PLB ）磷酸化，使它對肌漿網(wǎng)鈣泵的抑制作用減弱，肌漿網(wǎng)攝取 Ca 2+ 能力增強(qiáng)；使肌鈣蛋白抑制亞單位（ TnI ）磷酸化，導(dǎo)致肌鈣蛋白鈣結(jié)合亞單位（ TnC ）與 Ca 2+ 親和力降低，使 Ca 2+ 可以迅速從與肌

56、鈣蛋白結(jié)合的狀態(tài)下解離出來，有利于心室的充盈。 （三）心肌改建 1 心肌肥大 心肌肥大（ myocardial hypertrophy ）是指心肌對各種原因?qū)е碌难簞恿W(xué)超負(fù)荷作出的適應(yīng)性反應(yīng)。從細(xì)胞分子生物學(xué)角度來看，心肌肥大涉及基因表達(dá)的特異性變化和細(xì)胞表型的變化。一定程度的心肌肥大具有代償意義，過度的心肌肥大是失代償?shù)谋憩F(xiàn)。 (1) 心肌肥大類型：根據(jù)心室舒張末期容量及心室厚度的變化，可以將心肌肥大分為兩種類型：離心性肥大（ eccentric hypertrophy ）和向心性肥大（ concentric hypertrophy ）。離心性肥大是指心臟重量增加，心室腔擴(kuò)大，室壁稍厚，

57、而室壁厚度與室腔直徑的比值等于或小于正常，多由心臟長期容量負(fù)荷過度，使心室舒張末容量增加，室壁應(yīng)力增加，肌節(jié)呈串聯(lián)性增生所致。向心性肥大是指心臟重量增加，室壁增厚，心腔容積稍大或正常，而室壁厚度與室腔直徑之比大于正常，多由心臟長期壓力負(fù)荷過度，使收縮期室壁應(yīng)力增加，肌節(jié)呈并聯(lián)性增生所致。 (2) 代償意義：在心肌肥大的早期，由于心肌細(xì)胞肥厚性生長和非心肌細(xì)胞增生性生長多呈比例均質(zhì)性變化，顯示心臟適應(yīng)性肥大，具有代償意義；在心肌肥大晚期，兩者出現(xiàn)不呈比例非均質(zhì)性生長，顯示心臟非適應(yīng)性肥大或病理性肥大，心臟由代償轉(zhuǎn)為失代償，以至心力衰竭。 心臟代償?shù)闹饕憩F(xiàn)：心臟泵血功能加強(qiáng)：由于心肌總量增加，心

58、肌的總收縮力加強(qiáng)，心臟的泵血功能加強(qiáng)；心肌的耗氧量降低：依據(jù) Laplace 定律， S pr/2h （ s 室壁應(yīng)力、 p 壓力、 r 心室半徑、 h 室壁厚度），心肌肥大，室壁厚度增加，可降低室壁張力而減少心肌的耗氧量；由于 -MHC 向 -MHC 轉(zhuǎn)化，能量利用率提高。 2 細(xì)胞表型的改變 表型（ phenotype ）改變即由于所合成蛋白質(zhì)種類的變化所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞“質(zhì)”的改變，主要是通過心肌蛋白質(zhì)同工型家族轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)的。 例如：在肥厚性心肌刺激因子所引起的心肌肥大中，通常只在胚胎期表達(dá)的基因（ -MHC ）重新表達(dá)并合成胚胎期蛋白質(zhì)；而另一些基因（ -MHC ）表達(dá)受到限制，從而發(fā)生同

59、工型轉(zhuǎn)換而使細(xì)胞表型發(fā)生改變。除上述同工型轉(zhuǎn)換屬于正?；虮磉_(dá)外，心肌在分子水平上的改建，還可能與基因過度表達(dá)、缺失、突變等因素有關(guān)。 3 心肌間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)重建 在循環(huán)和局部的腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（ renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS ）、去甲腎上腺素、細(xì)胞因子、機(jī)械牽張等作用下，使非心肌細(xì)胞增殖，尤其是成纖維細(xì)胞：改建早期，型膠原常明顯增多，這對心力衰竭尤其是心肌肥大早期的代償具有重要意義。改建后期，常以型膠原為主，由于它的伸展性和回縮性較小，所以，它的增多使心肌的僵硬度增加而影響心室的舒張功能。 二、神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)的代償性

60、激活 交感 - 腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)被激活 （二）、腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)激活 心房肽的作用 抗利尿激素的作用 三、心臟以外的代償 心力衰竭時(shí)，除上述心臟本身及神經(jīng) - 體液代償機(jī)制外，為適應(yīng)心力衰竭時(shí)血液動力學(xué)的變化，機(jī)體還通過以下環(huán)節(jié)進(jìn)行代償和適應(yīng)性變化。 （一）血容量增加 （二）全身血流重分布 氧和血紅蛋白解離曲線右移 骨髓造血功能加強(qiáng) 第四節(jié) 心力衰竭的發(fā)生機(jī)制 心力衰竭的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，無論是不同原因引起的心力衰竭，還是心力衰竭的不同發(fā)展階段，其基本機(jī)制是心臟收縮和 / 或舒張功能障礙，導(dǎo)致心臟的射血不能滿足機(jī)體的需要，其發(fā)生機(jī)制如下： 心肌收縮性減弱 原