ESC2009肺高血壓診斷治療指南教學(xué)提綱

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。ESC2009肺高血壓診斷治療指南ESC2009肺高血壓診斷治療指南HYPERLINK/html/2009/10/showsearch.asp?action=original&key=同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院%20%20肺循環(huán)研究中心o查看該單位詳細(xì)信息t_blank同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院肺循環(huán)研究中心作者：HYPERLINK/o進(jìn)入荊志成的主頁t_blank荊志成HYPERLINK/o進(jìn)入胡大一的主頁t_blank胡大一HYPERLINK/o進(jìn)入張銳的主頁t_blank張銳HYPERLINK/showsearch.as

2、p?action=Author&key=劉崠o查看該作者全部文章t_blank劉崠HYPERLINK/showsearch.asp?action=Author&key=袁平o查看該作者全部文章t_blank袁平2009年8月27日發(fā)表關(guān)鍵字：荊志成肺高血壓右房壓左心室先天性心臟病縮略語AIRAerosolizedIloprostRandomizedstudy霧化伊洛前列環(huán)素隨機(jī)試驗(yàn)ALPHABETArterialPulmonaryHypertensionAndBeraprostEuropeanTrial肺動(dòng)脈高壓和貝拉普羅歐洲試驗(yàn)APAHassociatedpulmonaryarterialh

3、ypertension：相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓ARIESAmbrisentaninpulmonaryarterialhypertension,Randomized,double-blind,placebo-controlled,multicentre,EfficacyStudy：安貝生坦治療肺動(dòng)脈高壓患者的隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照，多中心治療效果研究ASDatrialseptaldefect：房間隔缺損BENEFITBosentanEffectsiniNopErableFormsofchronicThromboembolicpulmonaryhypertension：波生坦治療無能手術(shù)的慢性血栓栓塞性

4、肺高血壓研究BASballoonatrialseptostomy：房間隔氣囊造口術(shù)BNPbrainnatriureticpeptide：腦鈉肽BREATHEBosentanRandomisedtrialofEndothelinAntagonistTHErapy：內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦隨機(jī)臨床研究CCBcalciumchannelblocker：鈣離子拮抗劑CHDcongenitalheartdisease：先天性心臟病CIcardiacindex：心臟指數(shù)COcardiacoutput：心輸出量COMBICOMbinationtherapyofBosentanandaerosolizedIlo

5、prostinidiopathicpulmonaryarterialhypertension：波生坦聯(lián)合霧化伊洛前列環(huán)素治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓COPDchronicobstructivepulmonarydisease：慢性阻塞性肺氣腫CTDconnectivetissuedisease：結(jié)締組織病CTcomputedtomography：電子計(jì)算機(jī)斷層攝影法CTEPHchronicthromboembolicpulmonaryhypertension：慢性血栓栓塞性肺高血壓EARLYEndothelinAntagonisttRialinmildLYsymptomaticpulmonaryart

6、erialhypertensionpatients內(nèi)皮素受體拮抗劑治療輕度肺動(dòng)脈高壓患者ECGelectrocardiogram：心電圖ERAendothelinreceptorantagonist：內(nèi)皮素受體拮抗劑HIVhumanimmunodeficiencyvirus：人免疫缺陷癥病毒IPAHidiopathicpulmonaryarterialhypertension：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓INRinternationalnormalizedratio：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率ravenous：靜脈輸液LVleftventricle/ventricular：左心室NOnitricoxide：一氧化氮N

7、T-proBNPN-terminalfragmentofpro-brainnatriureticpeptide前腦鈉肽氮末端PACESPulmonaryArterialhypertensionCombinationstudyofEpoprostenolandSildenafil：依前列醇和西地那非聯(lián)合治療肺動(dòng)脈高壓PApulmonaryartery：肺動(dòng)脈PAHpulmonaryarterialhypertension：肺動(dòng)脈高壓PAPpulmonaryarterialpressure：肺動(dòng)脈壓力PEApulmonaryendarterectomy：肺動(dòng)脈動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)PHpulmonaryh

8、ypertension：肺高血壓PHIRSTPulmonaryarterialHypertensionandReSponsetoTadalafil：西地那非治療肺動(dòng)脈高壓臨床試驗(yàn)PVODpulmonaryveno-occlusivedisease：肺靜脈閉塞性疾病PVRpulmonaryvascularresistance：肺血管阻力PWPpulmonarywedgepressure：肺動(dòng)脈楔壓RAPrightatrialpressure：右房壓RCTrandomizedcontrolledtrial：隨機(jī)對照試驗(yàn)RHCrightheartcatheterization：右心導(dǎo)管插入(術(shù))RV

9、rightventricle/ventricular：右心室6MWT6-minutewalkingtest：6分鐘步行試驗(yàn)STEPSafetyandpilotefficacyTrialofinhalediloprostincombinationwithbosentanforEvaluationinPulmonaryarterialhypertension：評(píng)估吸入伊洛前列素合并波生坦治療肺動(dòng)脈高壓的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)STRIDESitaxsentanToRelieveImpaireDExercise：西他生坦提供運(yùn)動(dòng)耐力SUPERSildenafilUseinPulmonaryartER

10、ialhypertension西地那非治療肺動(dòng)脈高壓TAPSEtricuspidannularplanesystolicexcursion：三尖瓣環(huán)收縮偏移t.i.d.threetimesaday：一天三次TPGtranspulmonarypressuregradient(meanPAPmeanPWP)：跨肺壓（平均肺動(dòng)脈壓力-平均肺動(dòng)脈楔壓）TRIUMPHinhaledTReprostInilsodiUMinPatientswithseverePulmonaryarterialHypertension：吸入曲前列素治療嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓WHO-FCWorldHealthOrganizationf

11、unctionalclass：世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)1.前言肺高血壓（Pulmonaryhypertension，PH）診斷和治療指南主要為醫(yī)療人員提供肺高血壓治療的最新方法和應(yīng)用信息。由于醫(yī)學(xué)專業(yè)的多樣性使得不同專業(yè)的醫(yī)生對于這一主題的認(rèn)識(shí)處于不同的水平，因此，這本指南也慎重地考慮了不同專業(yè)醫(yī)生的需要。這本指南具有以下新特點(diǎn)：歐洲心臟病協(xié)會(huì)與歐洲呼吸協(xié)會(huì)協(xié)作共同完成了本指南。另外，國際心臟與肺移植協(xié)會(huì)、歐洲兒科心臟病協(xié)會(huì)的成員都參與了本指南的編寫。肺高血壓是發(fā)生于多種臨床疾病中的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理學(xué)狀態(tài)（表3）。根據(jù)其不同的特點(diǎn)分為6種臨床類型（表4）。為了強(qiáng)調(diào)這些類型之間明顯的差別，我們在

12、第一部分詳細(xì)地論述了這6種類型的病理學(xué)、病理生物學(xué)、遺傳學(xué)、流行病學(xué)以及相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。在指南的第二部分，我們對不同類型肺高血壓的臨床表現(xiàn)，診斷特點(diǎn)和治療提供了較為實(shí)用的信息。采取怎樣的診斷策略確診疑似肺高血壓患者是非常重要的，因此，針對動(dòng)脈高壓（PAH，第1類）將提出一種新的診斷策略。但是對于這類疾病的診斷仍需要排除其他類型的肺高血壓。在最近出版的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrials，RCTs）的基礎(chǔ)上，提出了一套新的治療策略，目前在不同的區(qū)域已經(jīng)得到了批準(zhǔn)和強(qiáng)烈推薦，其中包括評(píng)估患者的嚴(yán)重程度、治療目標(biāo)和治療策略的定義；不同類型肺動(dòng)脈高壓的特點(diǎn)；還特別強(qiáng)調(diào)了兒

13、童肺動(dòng)脈高壓。本指南不僅對其他4種主要的臨床類型，比如，肺靜脈閉塞性疾?。≒VOD，第1類），左心疾病相關(guān)性肺高血壓（第2類），呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)肺高血壓（第3類）和慢性血栓栓塞性肺高血壓（CTEPH，第4類）分別進(jìn)行了討論，而且對第5類中的不同疾病和罕見疾病（表4）也給出了適當(dāng)?shù)拿枋觥?.定義肺高血壓的定義為靜息狀態(tài)右心導(dǎo)管（RHC）測定平均肺動(dòng)脈壓25mmHg（表3和5）7,8。該標(biāo)準(zhǔn)用來選擇隨機(jī)對照試驗(yàn)和肺動(dòng)脈高壓患者的注冊研究。近來，對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的回顧性研究顯示靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓的正常值為143mmHg，上限不超過20mmHg9,10。平均肺動(dòng)脈壓在21mmHg24mmHg之間的臨床意

14、義還不是很清楚，肺動(dòng)脈壓在這個(gè)范圍內(nèi)的患者需要流行病學(xué)研究的進(jìn)一步評(píng)估。已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)不支持運(yùn)動(dòng)時(shí)右心導(dǎo)管測定肺動(dòng)脈壓30mmHg定義為肺高血壓，因?yàn)榻】等丝赡軙?huì)達(dá)到更高的值9,11。因此，目前對于運(yùn)動(dòng)時(shí)右心導(dǎo)管檢測的肺高血壓沒有定義。結(jié)合肺楔壓（PWP）、肺血管阻力（PVR）以及心輸出量（CO）值，得出不同類型肺高血壓的血流動(dòng)力學(xué)定義（見表3）。毛細(xì)血管前肺高血壓包括第1、3、4和5種臨床類型，而毛細(xì)血管后肺高血壓則包括第2種臨床類型（表4）12。每一種類型的特點(diǎn)將在特定的章節(jié)進(jìn)行討論。3.肺高血壓的臨床分型從1973年世界衛(wèi)生組織第一屆原發(fā)性肺高血壓國際會(huì)議以來，肺高血壓的臨床分類經(jīng)過了一

15、系列的變化7。前幾版的歐洲心臟病協(xié)會(huì)-肺動(dòng)脈高壓指南分別采用了1998年和2003年第二屆和第三屆肺動(dòng)脈高壓國際會(huì)議的提出的Evian-Venice分類13。這兩次會(huì)議根據(jù)病理學(xué)、病理生理學(xué)以及治療學(xué)特點(diǎn)將肺高血壓分為5個(gè)類型。盡管不同的臨床類型中肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力都相應(yīng)的增高，但潛在的機(jī)制、診斷方法、預(yù)后和治療手段完全不同。在2008年加利福尼亞，DanaPoint第四屆肺高血壓國際研討會(huì)中，全世界的專家一致認(rèn)為繼續(xù)采用Evian-Venice分類的主要原則和分類的框架結(jié)構(gòu)，又修訂了一些具體意見，融入了最新的研究進(jìn)展，更加清晰地進(jìn)行了分類。表4為新的臨床分類（來自DanaPoint會(huì)議）。

16、為了避免肺高血壓和肺動(dòng)脈高壓術(shù)語的混淆，表5顯示了一些特殊的定義。與以前臨床分類的版本相比，本次指南的改變?nèi)缦拢旱?類，肺動(dòng)脈高壓（表4，6，7）：由于在一些沒有家族史的散發(fā)病例中鑒定出了特異性的基因突變，因此，家族性肺動(dòng)脈高壓的術(shù)語被可遺傳性肺動(dòng)脈高壓代替。肺動(dòng)脈高壓的遺傳形式包括臨床的具有種系突變（主要為骨形成蛋白受體2基因和活化素受體樣激酶-1基因或轉(zhuǎn)化生長因子-受體基因）的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）和有或無種系突變的臨床家族病例14,15。由于臨床處理類似，因此沒有要求IPAH或FPAH患者中進(jìn)行基因檢測。為了更好地判定每一個(gè)患者，將伴有肺動(dòng)脈高壓的先天性心臟?。–HD）分別按臨床和

17、解剖學(xué)-病理生理學(xué)兩種角度進(jìn)行分類16。相關(guān)因素所致肺動(dòng)脈高壓（APAH）與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓不僅臨床表現(xiàn)相似，而且組織學(xué)叢狀損害的進(jìn)展也類似13。在專科治療中心幾乎有一半的肺動(dòng)脈高壓患者是APAH3。最近研究顯示血吸蟲病患者和肺動(dòng)脈高壓患者有相似的臨床和病理學(xué)特點(diǎn)，因此血吸蟲病也是APAH的一種形式17。血吸蟲肺動(dòng)脈高壓患者的發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括門靜脈高壓，并發(fā)癥以及血吸蟲卵造成的局部血管炎癥18。慢性溶血性貧血，比如，鐮狀紅細(xì)胞病，地中海貧血，遺傳性紅細(xì)胞增多癥，真性紅細(xì)胞增多癥和微血管病性溶血性貧血均可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，也是APAH的一種形式。慢性溶血性貧血肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制與大量的一

18、氧化氮（NO）消耗相關(guān)，引起NO生物活性抵抗。平滑肌cGMP（一種有效的血管擴(kuò)張劑/抗增殖介質(zhì)和NO的第二信使）在慢性溶血性貧血肺動(dòng)脈高壓中不能活化。第1類，肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)血管瘤：這一分類仍然是個(gè)難題，因?yàn)槠渚哂刑匕l(fā)性肺動(dòng)脈高壓臨床特點(diǎn)的同時(shí)，也存在許多差異?，F(xiàn)有的證據(jù)顯示，肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)血管瘤可以作為獨(dú)立的分類，但又不能與肺動(dòng)脈高壓完全分開，因此將其定為第1類。第2類，左心疾病相關(guān)性肺高血壓，與以前分類基本沒有變化。第3類，呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺高血壓，與以前分類基本沒有變化。第4類，慢性阻塞性肺高血壓（CTEPH）：由于對CTEPH閉塞損傷的近端和遠(yuǎn)端栓塞沒有明確的定義，因

19、此，新分類不再對CTEPH進(jìn)行再分類，區(qū)分近端栓塞和遠(yuǎn)端栓塞。第5類，病因未明和/或多因素所致的肺高血壓：這一類由一些發(fā)病機(jī)制尚未明確的不同種疾病組成，包括血液學(xué)疾病，全身性疾病，代謝性疾病和其他罕見疾病。4.肺高血壓的病理學(xué)臨床分型不同的肺高血壓有不同的病理學(xué)特點(diǎn)20,21。第1類，肺動(dòng)脈高壓：病理損害主要影響遠(yuǎn)端肺血管，表現(xiàn)為中膜增厚，內(nèi)膜增殖和纖維化（向心性和離心性），外膜增厚并伴有血管周圍的炎癥浸潤，復(fù)合病變（叢樣病變，擴(kuò)張性病變）以及血栓形成等，而肺靜脈基本未受影響。第1類，主要為肺靜脈閉塞性病，包括中隔靜脈和中隔前肺小靜脈的纖維化閉塞，靜脈動(dòng)脈化，毛細(xì)血管增殖（不規(guī)則），肺水腫，肺

20、泡隱匿性出血，淋巴擴(kuò)張，淋巴結(jié)腫大（靜脈竇血管轉(zhuǎn)化）以及炎癥浸潤等。遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈的病變?yōu)橹心ぴ龊?，?nèi)膜纖維化和少見的綜合性損傷。第2類，左心疾病相關(guān)的肺高血壓：主要的病理學(xué)特點(diǎn)為，肺靜脈擴(kuò)張、增厚，肺毛細(xì)血管擴(kuò)張，間質(zhì)水腫，肺泡出血以及淋巴管淋巴竇擴(kuò)張。中膜增厚和內(nèi)膜纖維化也會(huì)影響遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈。第3類，呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧相關(guān)的肺高血壓：這一類主要的病理學(xué)變化為中膜增厚和遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈增殖性內(nèi)膜閉塞，肺氣腫造成不同程度的血管床破壞和纖維化。第4類，慢性血栓栓塞性肺高血壓：主要的病理學(xué)損害為，機(jī)化的血栓替代了正常的內(nèi)膜，緊緊地黏附于彈性肺動(dòng)脈的中層，使得管腔發(fā)生不同程度的狹窄、網(wǎng)狀化和中性粒細(xì)胞帶狀化

21、，甚至完全閉塞22。有趣的是，在非閉塞的區(qū)域，肺動(dòng)脈的病理發(fā)展與病變區(qū)（包括叢狀損害）類似23。體循環(huán)的分支血管（支氣管，肋骨，膈肌和冠狀動(dòng)脈血管）能部分地對遠(yuǎn)端完全閉塞的區(qū)域進(jìn)行局部再灌。第5類，病因未明或多因素所致的肺高血壓：這一類型包括病理特點(diǎn)不同的各類疾病，而這些疾病的病因尚不清楚。5.肺高血壓病理生理學(xué)不同類型肺高血壓具有不同的病理生理學(xué)特征24-26。第1類肺動(dòng)脈高壓：PAH是多種生化途徑和細(xì)胞類型引起的多因素病理生理學(xué)改變，但其起始病理生理學(xué)改變的確切過程仍不清楚。PVR增加的機(jī)制不同，包括肺血管緊張，增殖，血管阻塞性重構(gòu)，炎性浸潤及血栓形成。血管的過度收縮與平滑肌細(xì)胞鉀通道功能

22、和表達(dá)異常及內(nèi)皮細(xì)胞功能失常相關(guān)。內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致血管舒張和抗增殖物質(zhì)如NO和前列環(huán)素等表達(dá)下降，而血管收縮和促增殖物質(zhì)如血栓素A2和內(nèi)皮素-1等過表達(dá)。其他的舒張血管和抗增殖物質(zhì)如血管活性腸肽表達(dá)也下降。這些變化增加了血管緊張度，促進(jìn)血管重構(gòu)，其機(jī)制是通過多種細(xì)胞過度增值，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞。此外，血管外膜細(xì)胞外基質(zhì)積聚，包括膠原蛋白，彈力蛋白，纖連蛋白及粘蛋白。PAH發(fā)病過程中炎癥細(xì)胞和血小板（經(jīng)5-羥色胺通路）也可能起重要的作用。PAH患者遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈和近端彈性大動(dòng)脈出現(xiàn)血栓。第2類左心疾病相關(guān)性肺高血壓：PAP增加的機(jī)制復(fù)雜，包括壓力升高引起的被動(dòng)反向傳遞（毛細(xì)血管后

23、肺高血壓，表3），這類患者跨肺壓（TPG=平均PAP減去平均PWP）和PVR均在正常范圍內(nèi)。其他情況下，PAP的升高比PWP（TPG升高）的升高明顯，且PVR也會(huì)升高。PVR升高與肺動(dòng)脈的血管緊張度升高和/或肺動(dòng)脈阻力血管的不可逆結(jié)構(gòu)閉塞性重構(gòu)相關(guān)27：在急性藥理學(xué)試驗(yàn)中，血管緊張性增高造成的肺高血壓是可逆的，而以肺小動(dòng)脈中膜肥厚和內(nèi)膜增殖為特點(diǎn)的血管重構(gòu)造成的肺高血壓是不可逆的12。什么因素導(dǎo)致患者發(fā)生反應(yīng)性肺高血壓，為什么有的患者出現(xiàn)血管緊張性增加，有的患者是不可逆性的血管重構(gòu)或者二者兼而有之，還不是非常清楚。左心房和肺靜脈的牽張感受器引起血管急性反應(yīng)升高，肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損可能導(dǎo)致嚴(yán)重的

24、血管收縮和血管壁細(xì)胞增殖。第3類與呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧相關(guān)的肺高血壓：這類疾病的病理學(xué)和病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，包括低氧性血管收縮，充氣過度的機(jī)械刺激，毛細(xì)血管的缺失，炎癥，吸煙的毒性損傷。這些結(jié)果均顯示內(nèi)皮細(xì)胞引起的血管收縮和舒張功能的失衡。第4類CTEPH：未溶的急性血栓導(dǎo)致肺動(dòng)脈的機(jī)械性梗阻是CTEPH最重要的病理生理學(xué)過程。凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板異常和相互作用導(dǎo)致肺血栓或原位血栓形成28。血小板異常或肺血管局部高凝狀態(tài)支持部分CTEPH患者的血栓形成部位在肺血管。在多數(shù)病例中，血栓形成和血小板功能異常是病因還是結(jié)果，還不是很清楚。在動(dòng)脈內(nèi)膜切剝脫術(shù)實(shí)例中可以檢測到炎癥浸潤。研究顯

25、示，10%有血栓形成傾向的患者檢測到狼瘡抗凝物，20%的攜帶抗磷脂抗體，狼瘡抗凝物，或者兩者都有。最近的研究指出，39%的CTEPH患者的凝血因子的血漿水平升高，凝血因子與原發(fā)和繼發(fā)靜脈血栓栓塞有關(guān)。纖維蛋白溶解作用沒有發(fā)現(xiàn)異常。無栓塞區(qū)域（事實(shí)上，與肺動(dòng)脈高壓患者的病變類似）的遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈也出現(xiàn)梗阻性損害可能與多種因素有關(guān)，譬如：與切應(yīng)力，壓力，炎癥，及細(xì)胞因子和血管舒縮介質(zhì)的釋放有關(guān)。第5類原因不明的肺高血壓：其病理生理學(xué)是不清楚的或多因素的。6.肺高血壓的遺傳學(xué)，流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素目前還沒有比較不同分類的肺高血壓的流行病學(xué)資料。一項(xiàng)超聲心動(dòng)圖實(shí)驗(yàn)室的研究顯示29，在4579患者中PH的患病

26、率（定義為PA收縮壓40mmHg）是10.5%。483例肺高血壓患者中78.7%患有左心疾病（分類2），9.7%患有肺疾病和低氧血癥（分類3），4.2%患有肺動(dòng)脈高壓（分類1），0.6%有CTEPH（分類4），和6.8%的不能確診。第1類肺動(dòng)脈高壓：最近的注冊研究已經(jīng)描述了肺動(dòng)脈高壓的流行病學(xué)3，4。估計(jì)PAH和IPAH最低患病率分別是15例和5.9例/百萬成年人。PAH最低患病率約是2.4例/百萬/年。最近來自蘇格蘭和其他國家的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)肺動(dòng)脈高壓的患病率在歐洲是15-50個(gè)/百萬人口4。法國的注冊研究顯示，39.2%患者有IPAH，3.9%的PAH患者有家族史。在APAH亞組，15.3%

27、存在結(jié)締組織疾病（CTDs；主要是全身性硬皮癥），11.3%患有CHD，10.4%患有門脈高壓，9.5%是食欲抑制劑相關(guān)的PAH和6.2%為人免疫缺陷類病毒（HIV）感染3。在不同臨床條件下PAH均可能發(fā)生1。IPAH符合散發(fā)性疾病，無PAH家族史或始動(dòng)因子。當(dāng)PAH在一個(gè)家族內(nèi)發(fā)生時(shí)，至少70%的患者檢測到骨成形蛋白受體2基因突變14,15。散發(fā)性病例中也有11%-40%檢測到該突變基因，因此該基因是PAH的主要遺傳易感因素30。BMPR2基因編碼骨成形蛋白2型受體，此受體屬轉(zhuǎn)化生長因子-超家族成員，它具有多種功能，包括控制血管壁細(xì)胞的增殖。在多數(shù)伴有遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的個(gè)人或具有家

28、族史的肺動(dòng)脈高壓患者還發(fā)現(xiàn)了活化素受體樣激酶1和endoglin等基因突變31。許多誘發(fā)PAH危險(xiǎn)因素已經(jīng)被確定。根據(jù)危險(xiǎn)因素與肺高血壓的相關(guān)性，將其分為明確相關(guān)的，非常可能相關(guān)的，可能相關(guān)的和不太可能相關(guān)的1。明確相關(guān)通常是通過大型的多中心流行病調(diào)查的手段，如在二十世紀(jì)六十年代出現(xiàn)的食欲抑制劑，明確臨床癥狀或藥物與肺動(dòng)脈高壓發(fā)生存在明確相關(guān)。非?？赡芟嚓P(guān)是指通過單中心，病例對照或多病例系列研究顯示存在的相關(guān)性?？赡芟嚓P(guān)是指一些被懷疑與明確相關(guān)和非常可能相關(guān)的藥物具有相似作用機(jī)理，但是還沒有被確認(rèn)的藥物，例如：減弱注意力缺陷障礙的藥物。最后，不太可能相關(guān)是指流行病學(xué)研究中列為可疑因素，但是無資

29、料證明與PAH存在相關(guān)的因素。APAH明確相關(guān)因素已經(jīng)列出（表4），而不同藥物和毒品的危險(xiǎn)水平見表8。第2類左心疾病相關(guān)性肺高血壓：這類患者中，自身體質(zhì)因素可能在PH的進(jìn)展中起重要作用，沒有發(fā)現(xiàn)患病與特異基因有連鎖關(guān)系12。伴有左心衰患者的肺高血壓發(fā)病率隨著心功能損傷程度的增加而升高。60%的嚴(yán)重左心室收縮期功能障礙患者出現(xiàn)PH，70%的單純左心室舒張期功能障礙患者出現(xiàn)PH32。左心瓣膜疾病患者，PH發(fā)病率隨著瓣膜缺損及癥狀的嚴(yán)重程度而增加。事實(shí)上，嚴(yán)重的二尖瓣疾病患者均出現(xiàn)PH，65%的主動(dòng)脈瓣疾病患者發(fā)現(xiàn)PH10,12,33。第3類與呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧相關(guān)的肺高血壓：一項(xiàng)研究顯示，由慢

30、性阻塞性肺部疾病低氧血癥引起的PH患者，其5-羥色胺基因多態(tài)性決定PH的嚴(yán)重程度34。根據(jù)發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，因呼吸衰竭入院的COPD患者，其PH發(fā)生率為20%。雖然總體上嚴(yán)重程度較輕，但進(jìn)展性COPD患者，PH的發(fā)生率高（50%）35,36。間質(zhì)性肺病，PH的發(fā)生率在32%到39%之間37。肺纖維化合并肺氣腫患者的PH發(fā)生率較高38。第4類CTEPH：無特異的基因突變與CTEPH的發(fā)生相關(guān)。最近的資料顯示，急性肺栓塞患者幸存者中CTEPH的發(fā)生率達(dá)到3.8%39，許多專家也相信急性肺栓塞后CTEPH真正的發(fā)病率為0.5-2%。無任何急性肺栓塞或深靜脈血栓史的患者也可能出現(xiàn)CTEPH（各種情況合計(jì)

31、高達(dá)50%）40。第5類原因不明的或多因素肺高血壓：由于該組疾病涵蓋內(nèi)容復(fù)雜，在本指南沒有給出合適的基因?qū)W，流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素的描述。7.肺動(dòng)脈高壓（第1類）肺動(dòng)脈高壓是肺高血壓的一類，最近的十年中，對肺動(dòng)脈高壓的認(rèn)識(shí)和治療取得了長足的進(jìn)步?！胺胃哐獕骸比匀皇窃擃惣膊〉暮诵呐R床問題，必須進(jìn)行專科治療。肺動(dòng)脈高壓包括各種類型（表4），這些類型具有類似的臨床和血流動(dòng)力學(xué)特征，而且肺微循環(huán)的病理改變也是類似的。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肺動(dòng)脈高壓的很多細(xì)胞和組織學(xué)病理變化，但是它們之間的相互作用和病理改變的始動(dòng)機(jī)制及促進(jìn)因素仍然不是很清楚。肺血管阻力增加導(dǎo)致右室超負(fù)荷，心肌肥厚和擴(kuò)張，最終引起右室衰竭和死亡。在

32、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者中，右房壓，心臟指數(shù)和肺動(dòng)脈壓力是衡量右心功能的三大指標(biāo)，均提示右心是否有衰竭及程度，不斷加重的右心衰預(yù)示患者的預(yù)后不良。右室慢性超負(fù)荷過程中，心肌收縮力代償不充分可能是導(dǎo)致心衰的主要事件。在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中還發(fā)現(xiàn)了右心心肌細(xì)胞腎上腺素能信號(hào)通路的改變引起收縮力下降41。在肺動(dòng)脈高壓和慢性血栓栓塞性肺高血壓患者中，后負(fù)荷失偶聯(lián)是心衰發(fā)生的決定性因素，因?yàn)橥ㄟ^動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和肺移植42解除血栓栓塞幾乎可以完全逆轉(zhuǎn)右心的功能。血流動(dòng)力學(xué)改變和肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后與肺微循阻塞的進(jìn)展程度及右室對后負(fù)荷的代償能力之間復(fù)雜的病理生理相互作用密切相關(guān)，這種相互作用也可能受基因的影

33、響。7.1診斷為了明確診斷，肺高血壓疑似病例需經(jīng)過一系列的檢查已明確診斷，包括病因，分類和血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估。經(jīng)過各項(xiàng)檢查，就可以按圖1所示的診斷策略明確診斷。像肺動(dòng)脈高壓，特別是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是采用的排除診斷的方法。對于任何一個(gè)疑似肺高血壓患者，這個(gè)策略都是適用的。7.1.1臨床表現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的臨床表現(xiàn)是非特異的，包括呼吸困難，乏力，虛弱，心前區(qū)疼痛，腹脹44等。嚴(yán)重的患者在靜息狀態(tài)下也有癥狀。肺動(dòng)脈高壓的體征包括左側(cè)鎖骨旁膨隆，P2亢進(jìn)，三尖瓣返流造成的全收縮期雜音，肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全造成的舒張期雜音和右室第三心音。頸靜脈怒張，肝腫大，下肢水腫，腹水和四肢發(fā)冷提示患者情況危重。呼吸音通常正常，

34、這些檢查也能夠提供病因方面的信息。毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和指狀潰瘍及指端硬化常見于硬皮病患者，吸氣相濕啰音提示間質(zhì)性肺病。如果患者有蜘蛛痣，肝掌，睪丸萎縮提示肝臟疾病。如果在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中發(fā)現(xiàn)杵狀指提示先心病或周圍血管閉塞病。7.1.2心電圖如果心電圖證明患者右室肥大、勞損，右房擴(kuò)張更加支持肺高血壓的診斷。在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中，87%出現(xiàn)右室肥厚，79%出現(xiàn)電軸右偏。如果沒有上述心電圖特征，也不能排除肺高血壓的診斷和嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)的改變。心電圖檢查作為肺高血壓的篩查手段，其敏感性（55%）和特異性（70%）均不是很高。心律失常就更加少見了。室上性心律失?？梢娪谖Ｖ鼗颊?，特別是房撲，也有房

35、顫。如果出現(xiàn)這種情況，幾乎肯定病情將惡化。7.1.3胸部放射檢查90%的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓在確診時(shí)胸部放射檢查是正常的44。胸片的改變包括肺動(dòng)脈擴(kuò)張和周圍肺紋理減少。危重患者中可能有右房，右室的擴(kuò)大。胸片檢查可以幫助排除中到重度的肺部疾病或肺靜脈高血壓患者?？傊?，肺高血壓的嚴(yán)重程度和肺部放射性檢查的結(jié)果并不一致。7.1.4肺功能檢查和動(dòng)脈血?dú)夥治龇喂δ軝z查和血?dú)夥治鲇兄趨^(qū)別氣道或肺實(shí)質(zhì)疾病。肺動(dòng)脈高壓患者表現(xiàn)為肺彌散功能障礙（通常是預(yù)計(jì)值的40-80%）和輕到中度肺容積減少。周圍呼吸道阻塞也能被檢測出來。動(dòng)脈氧分壓正常或僅輕度降低。由于過度換氣，動(dòng)脈二氧化碳分壓通常降低。COPD導(dǎo)致缺氧性肺高

36、血壓，肺功能和血?dú)獗憩F(xiàn)為殘氣量增加，一氧化碳彌散功能降低，二氧化碳分壓正?；蚪档?。肺容積和肺彌散功能同時(shí)降低提示肺間質(zhì)性疾病。肺氣腫和肺間質(zhì)病的嚴(yán)重程度可以通過高分辨率的CT進(jìn)行診斷。血氧監(jiān)測和多導(dǎo)睡眠描記可以排除臨床上懷疑嚴(yán)重的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥。7.1.5超聲心動(dòng)圖經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖能夠反映右心血流動(dòng)力學(xué)變化，如肺動(dòng)脈平均壓力PAP。每一個(gè)疑似PH患者都應(yīng)該進(jìn)行該項(xiàng)檢查。PAP是通過三尖瓣返流峰速度來估計(jì)的。簡化的Bernoulli公式描述了三尖瓣峰壓力梯度等于4（三尖瓣返流速度）。肺動(dòng)脈收縮壓估計(jì)值考慮了右房的壓力：肺動(dòng)脈收縮壓=三尖瓣返流壓力梯度+右房壓的估計(jì)值。右房壓通?？梢酝ㄟ^

37、下腔靜脈的直徑和呼吸變異來估計(jì)，一般的估值在5-10mmHg之間。當(dāng)三尖瓣峰返流速度難以測量時(shí)（輕微的返流），使用對比超聲通?？梢栽黾有盘?hào)強(qiáng)度，很容易檢測到三尖瓣返流峰速度。同時(shí)，潛在的右室和肺動(dòng)脈之間的收縮壓梯度也應(yīng)該考慮到。理論上，通過肺動(dòng)脈收縮壓計(jì)算肺動(dòng)脈平均壓是可行的。肺動(dòng)脈平均壓=0.61肺動(dòng)脈收縮壓+2mmHg47。因此，多普勒超聲檢查能夠篩查出平均肺動(dòng)脈壓力大于等于25mmHg的肺高血壓患者。盡管三尖瓣返流速度和三尖瓣返流壓力梯度之間有密切的相關(guān)性，在個(gè)別患者中，超聲估計(jì)值仍然有可能是錯(cuò)誤的。在重度三尖瓣返流患者中，使用簡化的Bernoulli公式就會(huì)低估或高估肺動(dòng)脈的收縮壓。大

38、于10mmHg的誤差是很常見的。因此，肺高血壓不能完全依賴超聲估計(jì)肺動(dòng)脈收縮壓來確診。多普勒超聲檢查不適用于篩查輕度，無癥狀的肺高血壓患者。另一種超聲心動(dòng)掃描通過和正常人群中三尖瓣返流速度值對比，診斷肺高血壓。理想情況下，患者的年齡，性別，體重也應(yīng)該考慮48。這種方法避免了累積誤差，但是是一種間接估測是否達(dá)到肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)25mmHg的方法。在兩個(gè)大型的篩查試驗(yàn)評(píng)估了通過三尖瓣返流速度確定的肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)的可靠性（右心導(dǎo)管檢查作為對照）。一個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估了硬皮病患者有臨床癥狀并且三尖瓣返流速度大于2.5m/s或不論有無癥狀返流速度大于3.0m/s，超聲篩查肺高血壓的可靠性。發(fā)現(xiàn)有45

39、%的超聲診斷病例是假陽性2。在有癥狀（呼吸困難）的HIV感染患者中，三尖瓣返流速度大于2.5和2.8m/s作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的假陽性率分別是72%和29%。另外一個(gè)試驗(yàn)評(píng)估了三尖瓣返流壓力梯度大于40mmHg（三尖瓣返流速度大于3.2m/s），右房壓大于10mmHg（肺動(dòng)脈收縮壓大于50mmHg）作為肺高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的可靠性50。最近，硬皮病患者的前瞻性臨床試驗(yàn)中也采用了這些標(biāo)準(zhǔn)51。多普勒超聲診斷的32位患者均被右心導(dǎo)管檢測確診。像其他的臨床試驗(yàn)一樣，超聲診斷容易漏診，且漏診量很難估計(jì)。同時(shí)還應(yīng)該參考除三尖瓣返流速度其他的有助于確診的超聲心動(dòng)變量。包括肺動(dòng)脈瓣回流速度增加，右室射血加速度時(shí)間縮短。

40、右心三維增加，室間隔形態(tài)和功能異常，右室壁厚度增加，肺動(dòng)脈擴(kuò)張等均提示肺高血壓的存在，并且在疾病的進(jìn)程中愈加明顯。但是這些特征的敏感性還是值得商榷的。表格9中說明通過三尖瓣返流峰速度、多普勒計(jì)算靜息狀態(tài)下PA收縮壓（右房正常壓力為5mmHg）及其他提示肺高血壓的指標(biāo)確診肺高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。超聲心動(dòng)圖有助于疑似或確診PH的患者尋找病因。兩維，多普勒和對比檢查能確診CHD。脈沖多普勒發(fā)現(xiàn)高肺血流，但是無分流或明顯的肺動(dòng)脈根部擴(kuò)張，可能需要經(jīng)食道對比超聲或核磁顯像排除靜脈瘺型ASD或異常的肺靜脈回流。如果懷疑左室舒張功能失調(diào)，多普勒心超能發(fā)現(xiàn)一些典型的征象，盡管可靠性較差。右心導(dǎo)管檢測在某些特殊情況

41、也應(yīng)采用。（見9.1節(jié)）由于前瞻性確診資料的缺乏，臨床實(shí)踐中運(yùn)動(dòng)多普勒超聲心動(dòng)圖用于確診只在運(yùn)動(dòng)時(shí)才出現(xiàn)PH的患者52。7.1.6通氣/灌注掃描通氣/灌注掃描用于PH患者中懷疑CETPH的患者。通氣/灌注掃描在確診CTEPH中比CT的敏感性高53。一個(gè)正常或低可能性的通氣/灌注掃描能有效的排除CTEPH，敏感性在90%-100%，特異性在94%-100%。在PAH患者中該檢查可以正常，也可以外周小部分通氣/血流不匹配，無部分灌注缺失。增強(qiáng)CT能全面的檢查，但是不能替代傳統(tǒng)的肺血管攝片和通氣/血流掃描。應(yīng)該提醒的是不匹配的灌注缺失經(jīng)常出現(xiàn)在PVOD中。7.1.7高分辨率計(jì)算體層成像，造影劑強(qiáng)化的

42、X線斷層攝影術(shù)，肺血管造影高分辨率CT能夠清晰地顯示肺實(shí)質(zhì)的圖像，有助于確診肺間質(zhì)性疾病和肺氣腫。高分辨率CT可以幫助確診臨床上懷疑的PVOD患者。PVOD的特征是間質(zhì)水腫，小葉中心型斑片狀模糊影，呈毛玻璃狀，小葉間隔增厚；其他的表現(xiàn)包括淋巴結(jié)病及胸腔積液54。肺毛細(xì)血管多發(fā)血管瘤的CT表現(xiàn)為雙側(cè)彌散性小葉間隔增厚和小葉中心型局限斑片影。增強(qiáng)CT血管造影術(shù)在確診CETPH是否能夠外科手術(shù)是很有幫助的。它可以很清晰地呈現(xiàn)典型的CETPH的影像學(xué)特征，如完全的充盈缺損，條和片狀，不規(guī)則的血管內(nèi)膜，其精確性和可靠性能與數(shù)字減影血管造影媲美55,56。采用這種技術(shù)可以使支氣管動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)清晰成像。傳統(tǒng)的肺

43、血管造影（術(shù)）在很多研究中心診斷CTEPH患者中還是必須的手段，盡管這類患者也能從PEA中受益。嚴(yán)重的PH患者在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生操作下，仍能安全順利地開展該項(xiàng)檢查。血管造影術(shù)在診斷血管炎和動(dòng)靜脈畸形中也是很有幫助的。7.1.8心臟（核）磁共振影像學(xué)心臟（核）磁共振影像提供了一種直接的評(píng)價(jià)右室大小，形態(tài)，功能和無創(chuàng)評(píng)價(jià)血流動(dòng)力包括心排血量，CO，肺動(dòng)脈擴(kuò)張，右室重量的方法57。心臟（核）磁共振影像特別適合通過血流動(dòng)力學(xué)檢測，評(píng)估患者預(yù)后。心排血量降低，右室舒張末期容積增大，基線左室舒張末期容積降低投提示預(yù)后不良。在一系列的預(yù)后指標(biāo)中，右室舒張末期容積增加是最主要的右室功能衰竭的標(biāo)志。7.1.9血液檢

44、查和免疫學(xué)檢查每位患者都要求做常規(guī)血生化，血液病學(xué)，甲狀腺功能等檢查。血清學(xué)項(xiàng)目在確診CTD，HIV，肝炎等是很重要的。超過40%以上的IPAH患者抗核抗體升高，一般滴度較低（1：80）59。通過這些檢查，主要排除系統(tǒng)性硬化癥，因?yàn)樵摲N情況很容易發(fā)展到PAH?？怪z?？贵w和其他的抗核抗體如dsDNA，抗-Ro，U3-RNP，B23，Th/To在限制性硬皮病患者中經(jīng)常呈陽性。各種彌散性硬皮病患者中，U3-RNP呈典型陽性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，常發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體陽性。CETPH患者需進(jìn)行凝血功能檢查包括抗-磷脂抗體，狼瘡抗凝物，抗心磷脂抗體等。HIV檢查是強(qiáng)制性的。超過2%的肝病患者會(huì)發(fā)生PAH

45、，因此，如果有臨床表現(xiàn)，肝功能檢查和肝炎血清學(xué)檢查也是必須做的。在PAH患者中甲狀腺疾病也不少見，如果病程急劇變化應(yīng)該想到進(jìn)行甲狀腺功能檢查。7.1.10腹部超聲診斷腹部超聲檢查可以排除肝硬化和門脈高壓。應(yīng)用造影劑和彩色多普勒超聲能夠提高準(zhǔn)確率61。門脈高壓可以通過右心導(dǎo)管檢查阻塞靜脈和非阻塞靜脈壓力差確診62。7.1.11右心導(dǎo)管和血管反應(yīng)性RHC是確診PAH，評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)損傷嚴(yán)重程度及測試血管反應(yīng)性的標(biāo)準(zhǔn)方法。在有經(jīng)驗(yàn)的中心實(shí)施RHC的并發(fā)癥發(fā)生率（1.1%）和死亡率（0.055%）都非常低63。下面的參數(shù)在檢查中必須記錄：PAP（收縮，舒張，平均），右房壓，PWP，右室壓。熱稀釋法或F

46、ick法計(jì)算CO時(shí)必須重復(fù)三次。如果有體肺分流，計(jì)算CO應(yīng)采用Fick法。上腔靜脈，肺動(dòng)脈，體動(dòng)脈血氧飽和度也應(yīng)同時(shí)檢測。這些指標(biāo)在計(jì)算PVR時(shí)都需要。精確測量PWP有助于鑒別左心疾病造成的PH。在罕見病例中，左心導(dǎo)管直接測量左室舒張末期壓力也是必要的。PWP大于15mmHg排除毛細(xì)血管前PAH。最難的鑒別診斷是左室射血分?jǐn)?shù)正常，但舒張功能失調(diào)的心力衰竭（見9.1節(jié)）64。這類人群中，PWP靜息時(shí)輕度升高或在正常的上限。運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力或容量負(fù)荷會(huì)使PWP不成比例的增加，盡管這種相關(guān)性還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。冠脈造影在有冠脈疾病或心絞痛或下述其他疾病如雙肺移植，CTEPH中有肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫的患者可能也

47、需要酌情采用。PAH患者中，右心導(dǎo)管做急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)?zāi)荑b別出可長期應(yīng)用鈣離子拮抗劑的患者（見7.3.3）65,66。采用的試驗(yàn)藥物必須是安全，半衰期短，易于操作，對體循環(huán)影響小的藥物。目前最常用的是NO（表9）66；根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)65-68，靜脈注射的依前列醇或腺苷也能替代NO。（但是有擴(kuò)張?bào)w循環(huán)的危險(xiǎn)）（表10）。吸入伊洛前列環(huán)素和口服西地那非能獲得很好的擴(kuò)張血管的作用。它們能否作為CCB治療的篩選藥物還沒有相關(guān)的研究。由于副作用很多，口服或靜脈CCB不推薦為試驗(yàn)用藥。陽性反應(yīng)（急性血管擴(kuò)張者）的標(biāo)準(zhǔn)為：平均PAP下降10mmHg，絕對值小于等于40mmHg，CO升高或不變66。只有10%

48、左右的IPAH的患者呈陽性。陽性反應(yīng)者對長期大劑量的CCB呈持續(xù)反應(yīng)。他們可以在長期的CCB治療中獲益。半數(shù)的IPAH陽性反應(yīng)者中對CCB的長期反應(yīng)也是陽性66，這部分患者可以采用單一的CCB治療。急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)和CCB長期治療在其他類型的PAH（遺傳性PAH，CTD，HIV感染）中的作用不如IPAH患者中研究的清楚。盡管如此，專家們?nèi)匀煌扑]在這些患者中進(jìn)行血管擴(kuò)張反應(yīng)試驗(yàn)，以觀察陽性者是否能從CCB的長期治療中獲益。沒有資料支持伴有CHD的PH患者能從長期CCB治療中獲益，因此在這部分患者中是否要急性血管擴(kuò)張反應(yīng)試驗(yàn)是有爭議的。在表4中的分類2，3，4，5類患者中不推薦進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。表11

49、總結(jié)了右心導(dǎo)管檢查核血管擴(kuò)張反應(yīng)試驗(yàn)。7.1.12診斷策略診斷策略如圖1所示：首先從臨床更加常見的肺高血壓類型考慮開始（類型2-左心疾病和類型3-肺部疾?。?，然后鑒別類型4-CTEPH，最終確診不同類型的類型1-PAH和罕見的類型5。肺動(dòng)脈高壓在下列情況時(shí)應(yīng)該考慮，特別是患者沒有明顯的普通心血管和呼吸系統(tǒng)的危險(xiǎn)因素時(shí)。勞累性呼吸困難，暈厥，心絞痛和或進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)耐力下降。對于可能引起肺動(dòng)脈高壓的疾病和危險(xiǎn)因素要特別關(guān)注，如家族史，CTD,CHD,HIV感染，門脈高壓，溶血性貧血或有服用過照成肺動(dòng)脈高壓的減肥藥史（表8）。在日常的臨床工作中，容易忽視肺動(dòng)脈高壓，通常是由于經(jīng)胸腔超聲檢查其他疾病時(shí)，

50、無意發(fā)現(xiàn)了肺動(dòng)脈高壓的存在。如果無創(chuàng)檢查符合肺高血壓的診斷包括臨床病史，癥狀，體征，ECG，胸片，經(jīng)胸腔心超，需行肺功能（包括夜間血氧監(jiān)測）和高分辨率CT確診是否是類型2-左心疾病和類型3-肺疾病引起的肺高血壓。如果排除這些疾病或肺高血壓的程度與基礎(chǔ)疾病不相符合，應(yīng)尋找導(dǎo)致肺高血壓的其他更加少見的病因。應(yīng)行通氣/灌注掃描檢查，如果發(fā)現(xiàn)多處肺段灌注缺損，應(yīng)考慮CTEPH。確診CTEPH應(yīng)采用胸部CT，右心導(dǎo)管和選擇性肺血管造影術(shù)。CT掃描也能幫助診斷類型1-PVOD。如果通氣/灌注掃描顯示正?；騼H顯示亞段斑片灌注缺損，可以試驗(yàn)性診斷類型1-PAH或更加少見的類型5。表12進(jìn)一步概括了PAH的診斷

51、和臨床處理。其他的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血液學(xué)，生化學(xué)，免疫學(xué)，血清學(xué)和超聲檢查有助于確診。開胸活檢有潛在的死亡危險(xiǎn)，且很少改變診斷和治療，因此在PAH患者中不鼓勵(lì)常規(guī)活檢。表13中推薦了診斷策略。7.2嚴(yán)重程度評(píng)估在肺動(dòng)脈高壓的診斷和制定治療方案之間，我們需要評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度。在選擇初始治療方案、估計(jì)治療療效及調(diào)整治療方案時(shí)，臨床評(píng)估都起著關(guān)鍵的作用。7.2.1臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)臨床表現(xiàn)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)包含有重要的預(yù)后信息，這些信息可能可以指導(dǎo)臨床管理。只是，這些數(shù)據(jù)是由一組患者的信息統(tǒng)計(jì)得來的，可能并不能準(zhǔn)確的反映單個(gè)人的預(yù)后，且肺動(dòng)脈高壓的病因?qū)颊叩念A(yù)后也有顯著影響。

52、如果忽略不同測量者之間的觀察差異，WHO心功能分級(jí)（WHOfunctionalclass，WHO-FC）（表14）仍然能有效得預(yù)測生存率。以前的數(shù)據(jù)顯示未經(jīng)治療的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）或遺傳性肺動(dòng)脈高壓患者WHO-FC級(jí)的平均存活時(shí)間為6個(gè)月，WHO-FC級(jí)的為2.5年，WHO-FC和級(jí)為6年8。年齡65歲的先天性肺動(dòng)脈高壓患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力下降、暈厥、咯血和右心室衰竭等表現(xiàn)時(shí)提示預(yù)后差。心超可以提供許多信息，對心包積液70,71、右心房面積指數(shù)71、左心室偏心指數(shù)71和右心室多普勒指數(shù)72,73等信息進(jìn)行多變量綜合分析有重要的預(yù)后價(jià)值。而由三尖瓣返流速度估算得到的肺動(dòng)脈收縮壓（systo

53、licPAP）不能預(yù)測預(yù)后71。已有報(bào)道認(rèn)為三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動(dòng)幅度（TAPSE）（三尖瓣環(huán)平面收縮期偏差）也有預(yù)后價(jià)值74。右心導(dǎo)管檢查（RHC）測得的靜息血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括肺動(dòng)脈氧飽和度、右心房壓、心輸出量、肺血管阻力和顯著的血管擴(kuò)張反應(yīng)性，可以預(yù)測患者的預(yù)后8。肺動(dòng)脈壓也可以預(yù)測預(yù)后，但可靠性較低，因?yàn)樵诩膊〉慕K末期時(shí)，右心室衰竭反而會(huì)導(dǎo)致PAP降低。部分研究提示動(dòng)脈氧飽和度降低、收縮壓低和心率增快的患者預(yù)后較差75。有一個(gè)公式（由右房壓、心臟指數(shù)和肺動(dòng)脈壓組成的）可用于預(yù)測預(yù)后8，但其臨床實(shí)用性目前仍不清楚。7.2.2運(yùn)動(dòng)能力6分鐘步行試驗(yàn)（6-minutewalkingtest，6M

54、WT）和心肺運(yùn)動(dòng)測試普遍用于客觀評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)能力。6分鐘步行試驗(yàn)操作簡單、花費(fèi)少、可反復(fù)測試且已有很好的規(guī)范77，主要記錄行走距離、（勞力性）呼吸困難分級(jí)（Borg表）和指（末）氧飽和度。行走距離332m78或10%80提示肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后不良。靜推依前列醇治療3個(gè)月，6分鐘步行距離絕對值380米的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者可以提高存活率，但基線水平增加并沒有提高生存率79。6分鐘步行距離增加仍然是許多肺動(dòng)脈高壓隨機(jī)對照試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。然而，在肺動(dòng)脈高壓亞組中，該試驗(yàn)并沒有得到充分的證實(shí)，且受到體重、性別、身高、年齡和患者運(yùn)動(dòng)積極性的影響77。心肺測試連續(xù)記錄隨著運(yùn)動(dòng)，換氣和通氣的變化

55、量。肺動(dòng)脈高壓患者無氧代謝閾值和最大運(yùn)動(dòng)量時(shí)的氧耗量與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；最大工作速率，最快心率，氧脈搏和通氣效率也隨病情逐漸嚴(yán)重而降低81。通過對臨床表現(xiàn)、血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)參數(shù)綜合分析，最大耗氧量（10.4mlO2/kg/min）和運(yùn)動(dòng)時(shí)最高動(dòng)脈收縮壓（180pg/ml），這些患者的長期預(yù)后較差。盡管患者接受了同樣的治療，但是幸存者血漿BNP水平顯著下降，而死亡患者的BNP水平則較高。一個(gè)包含68位硬皮病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平低于中位數(shù)553pg/mL者存活時(shí)間較長，從6個(gè)月到1年88。應(yīng)用受試者工作特征（receiveroperatingcharacteri

56、stic，ROC）對55位重度毛細(xì)血管前肺高血壓患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示NT-ProBNP水平為1400pg/ml是預(yù)測3年存活率的臨界值89。血清NT-proBNP水平低于1400pg/ml可能預(yù)示患者預(yù)后較好，并且治療方案合適90。但NT-proBNP的臨界值仍需要大量的試驗(yàn)才能確定。隨訪發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP水平升高提示預(yù)后差88。目前許多試驗(yàn)以治療組較對照組NT-proBNP顯著降低為新藥物治療肺動(dòng)脈高壓或慢性血栓栓塞性肺高血壓（CTEPH）有效的標(biāo)記。血漿心臟肌鈣蛋白T和I升高已證明是心肌受損的特殊標(biāo)記，且是急性冠脈綜合癥和肺血栓栓塞的預(yù)后指標(biāo)。在對51位肺動(dòng)脈高壓和5位慢性血栓栓

57、塞性肺高血壓患者2年隨訪中發(fā)現(xiàn)，心肌鈣蛋白T升高是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子91。某些患者治療后血漿心肌鈣蛋白T會(huì)暫時(shí)或永久性消失。監(jiān)測肺高血壓患者心肌鈣蛋白T水平的確切價(jià)值還需要進(jìn)一步的研究。目前，其他的生物化學(xué)標(biāo)記仍然在研究中92,93。綜上所訴，許多循環(huán)生物標(biāo)記可以為PAH患者提供預(yù)后信息，但是它們在日常臨床實(shí)踐中的價(jià)值還沒有確定。血漿BNP/NT-proBNP水平應(yīng)該推薦用于初始危險(xiǎn)分層，用于監(jiān)測療效和估測預(yù)后。穩(wěn)定低水平或BNP/NT-proBNP下降可能是肺動(dòng)脈高壓控制成功的有效標(biāo)記。7.2.4預(yù)后綜合評(píng)估我們應(yīng)該應(yīng)用以上已確定有預(yù)后價(jià)值的變量定期評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者，根據(jù)癥狀、運(yùn)動(dòng)能力

58、和預(yù)后相關(guān)的參數(shù)來制定治療策略。不是所有可重復(fù)參數(shù)都適合評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者的嚴(yán)重程度。例如，肺動(dòng)脈壓可以常規(guī)測量或通過右心導(dǎo)管或超聲心動(dòng)圖測量，但是肺動(dòng)脈壓高低與癥狀和結(jié)果相關(guān)性不強(qiáng)，因?yàn)樗粌H由肺血管阻力增加的程度，還由右心室的性能決定。因此，單純肺動(dòng)脈壓不能用于確定治療方案。表15列出了一些已知有重要預(yù)后價(jià)值的，已經(jīng)廣泛用于隨訪的參數(shù)。每次隨訪時(shí)不是所有參數(shù)都需要測量（表16），但是為了獲得明確的認(rèn)識(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床評(píng)估、運(yùn)動(dòng)測試、生物化學(xué)標(biāo)記、超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)綜合分析。多參數(shù)評(píng)估可能會(huì)出現(xiàn)矛盾，而其中任何一個(gè)參數(shù)都沒有區(qū)分患者預(yù)后好壞明確界限。表15中患者預(yù)后的好壞由中間組分開，而

59、此中間組的預(yù)后較難確定。沒有包含在表15中的額外的因素，如年齡、病因和合并癥則是評(píng)估此組患者預(yù)后需要考慮的因素。7.2.5患者狀態(tài)的界定根據(jù)臨床表現(xiàn)、無創(chuàng)性和有創(chuàng)性檢查結(jié)果，我們可以將患者的狀態(tài)分為穩(wěn)定良好、穩(wěn)定欠良好和不穩(wěn)定且惡化三種：穩(wěn)定且良好患者具備表15中所列的在“預(yù)后好”一欄的主要指標(biāo)，即患者臨床上沒有右心衰竭的癥狀和體征79，WHO功能分級(jí)穩(wěn)定于或且不伴有暈厥，6分鐘步行距離500m79,95，最大耗氧量15ml/min/kg75,96，血漿BNP/NT-proBNP水平正?；蚪咏?7,89，無心包積液7，三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動(dòng)幅度（tricuspidannularplanesys

60、tolicexcursion，TAPSE）2.0cm70，右心房壓2.5l/min/m228,79,95,97,98。穩(wěn)定但欠良好患者病情穩(wěn)定但并未達(dá)到患者及治療醫(yī)生期望的狀態(tài)，不完全滿足表15中穩(wěn)定良好狀態(tài)包含的所有條件。這些患者需要轉(zhuǎn)診中心重新評(píng)估且根據(jù)全面分析結(jié)果考慮增加或改變治療方案（見定義的特別段落）。不穩(wěn)定且惡化患者滿足表15中“預(yù)后差”一欄的主要指標(biāo)，即臨床上患者有右心衰竭的癥狀和體征，逐漸變差的WHO功能分級(jí)，比如從級(jí)到級(jí)，或從級(jí)到級(jí)，6分鐘步行試驗(yàn)的距離300m79,95，最大耗氧量12ml/min/kg75，血漿BNP/NT-proBNP水平很高或升高87,89，有心包積液