食品毒理學(xué)第九章外源化學(xué)物的致癌作用匯總課件

1、第九章 外源化學(xué)物的致癌作用 Chemical Carcinogenesis第1頁(yè)，共61頁(yè)。癌癥癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病。據(jù)有關(guān)部門(mén)統(tǒng)計(jì)：全世界每年因癌癥死亡的人數(shù)高達(dá)630萬(wàn)人，而我國(guó)每年因癌癥死亡的人數(shù)已達(dá)130萬(wàn)人，并且癌癥患者每年以3的速度遞增。在很多國(guó)家，癌癥死亡率占死因順位的第二位，甚至第一位。我國(guó)占第二位（20%）。我國(guó)城市人口癌癥死亡率占癌癥死亡率占死因順位的第一位。降低癌癥的發(fā)生率和死亡率是整個(gè)醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。第2頁(yè)，共61頁(yè)。癌癥林曉旭付彪 梅艷芳 第3頁(yè)，共61頁(yè)。癌癥的病因很復(fù)雜，主要有遺傳因素和環(huán)境因素。近年來(lái)腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā)癌年齡年輕化

2、；查明了遺傳因素和病毒的生物學(xué)因素雖與腫瘤發(fā)生有關(guān)。但并非是導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率增高的主要原因；發(fā)現(xiàn)環(huán)境化學(xué)污染和某些物理有害因素（如紫外線）與腫瘤發(fā)病率密切相關(guān)。WHO指出, 人類癌癥90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素。第4頁(yè)，共61頁(yè)?；靖拍钅[瘤指有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素的作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物，在人體任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤。惡性增生轉(zhuǎn)移第5頁(yè)，共61頁(yè)。腫瘤與癌的區(qū)別tumor, neoplasm, Cancer, carcinomatumor：是指所有的腫瘤，無(wú)論其良惡性和組織來(lái)源，任何的腫瘤都可以泛稱為tumorcancer是指所有的惡性腫瘤的總稱

3、，其范圍較tumor為小。 carcinoma是指所有上皮組織來(lái)源的惡性腫瘤 第6頁(yè)，共61頁(yè)。在毒理學(xué)中，“癌”的概念廣泛，包括上皮的惡性變(癌)，也包括間質(zhì)的惡性變（肉瘤）及良性腫瘤。這是因?yàn)槠駷橹股形窗l(fā)現(xiàn)只誘發(fā)良性腫瘤的致癌物，而且，良性腫瘤有惡變的可能?；靖拍畹?頁(yè)，共61頁(yè)。致癌作用(carcinogenesis)是指環(huán)境有害因素引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程?；靖拍钪匾?頁(yè)，共61頁(yè)?；瘜W(xué)致癌(chemical carcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程。具有這類作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物(chemic

4、al carcinogen)。基本概念第9頁(yè)，共61頁(yè)。第一節(jié) 化學(xué)致癌過(guò)程及機(jī)制在化學(xué)致癌機(jī)制研究中形成了多種學(xué)說(shuō)，如體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)、癌基因?qū)W說(shuō)、親電子劑學(xué)說(shuō)、癌變多階段學(xué)說(shuō)、表觀遺傳機(jī)制學(xué)說(shuō)等。其中最經(jīng)典的是體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)，而與之相應(yīng)的非突變致癌學(xué)說(shuō)泛指所有不涉及堿基序列改變的致癌機(jī)制，目前普遍認(rèn)為外源化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生可能是上述兩種主要機(jī)制共同作用的結(jié)果，即兩者協(xié)同作用，共同控制細(xì)胞癌變過(guò)程。重要第10頁(yè)，共61頁(yè)。 細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說(shuō)雖然目前化學(xué)致癌機(jī)制還未徹底闡明，但一致認(rèn)為：化學(xué)致癌是多因素、多基因參與的多階段過(guò)程?；瘜W(xué)致癌物原癌基因抑癌基因DNA修復(fù)基因代謝酶基因凋亡基因

5、抗凋亡基因外因性因素： 理化和生物因素、營(yíng)養(yǎng)等內(nèi)源性因素遺傳、免疫、激素、精神等生物體 引起癌基因、抑癌基因等發(fā)生點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、凋亡異常引起腫瘤。 重要多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用第11頁(yè)，共61頁(yè)。1 與腫瘤有關(guān)的因素已鑒定的人類主要環(huán)境致癌因素：化學(xué)致癌物：如香煙煙霧中的化學(xué)致癌物 、藥物飲食中的污染物：如黃曲霉毒素B1 物理因素：如紫外線、石棉、氡 致病菌和病毒：如幽門(mén)螺旋菌、人乳頭狀瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒 某些生活方式：如吸煙、熬夜、過(guò)度暴露于陽(yáng)光、 過(guò)度脂肪攝入等癌癥是可以預(yù)防的！第12頁(yè)，共61頁(yè)。D

6、oll和Peto于1981年報(bào)告了歸因于環(huán)境因素的癌癥死亡的百分率(范圍)；煙草30(2540)，酒精3(24)，飲食35(1070)，食品添加劑1，生殖和性行為7(113)，職業(yè)4，污染2，工業(yè)產(chǎn)品1，藥品和醫(yī)學(xué)處置1，感染10，地球物理因素(包括紫外線等)3，未知7。其中，化學(xué)因素約占77。 研究化學(xué)致癌作用具有重要意義！第13頁(yè)，共61頁(yè)。2 與腫瘤有關(guān)的基因原癌基因（100多種）正常細(xì)胞中也存在著在核酸水平及蛋白質(zhì)產(chǎn)物水平與病毒癌基因高度相似的DNA序列抑癌基因（30種）腫瘤抑制基因可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀的表達(dá)，只有當(dāng)它自己不能表達(dá)或其基因產(chǎn)物去活化才容許腫瘤性狀的表達(dá)。凋亡基因及抗

7、凋亡基因DNA修復(fù)基因表觀遺傳機(jī)制代謝酶基因：第14頁(yè)，共61頁(yè)。3 化學(xué)致癌作用的多階段過(guò)程癌變的階段學(xué)說(shuō)是在上世紀(jì)40年代，Rous、Mottram和Bemblum等分別研究利用致癌性多環(huán)芳烴和巴豆油誘發(fā)小鼠皮膚乳頭瘤，提出化學(xué)致癌的兩階段學(xué)說(shuō)，即引發(fā)(啟動(dòng)，initiation)和促長(zhǎng)(promotion)兩個(gè)階段。第15頁(yè)，共61頁(yè)。其實(shí)驗(yàn)證據(jù)是用亞致癌劑量(即在實(shí)驗(yàn)期間不引起腫瘤發(fā)生的劑量)的致癌性多環(huán)芳烴涂抹小鼠皮膚一次，20周后不發(fā)生乳頭瘤或很少發(fā)生。但如在使用劑量相同的致癌物之后再用巴豆油涂抹同一部位(每周2次，共20周)則有約1312的小鼠發(fā)生乳頭瘤。單獨(dú)使用巴豆油或在涂抹致

8、癌物之前使用巴豆油都不引起乳頭瘤。據(jù)此提出化學(xué)致癌的引發(fā)和促長(zhǎng)兩階段學(xué)說(shuō)，將所用的致癌性多環(huán)芳烴稱為引發(fā)劑(initiator)，巴豆油稱為促長(zhǎng)劑(promotor)，巴豆油中具有促長(zhǎng)作用的有效成分經(jīng)鑒定為佛波醇酯(TPA)。癌變的階段學(xué)說(shuō)在肝、膀胱、肺、胃腸道等癌癥發(fā)生和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)中得到證實(shí)。第16頁(yè)，共61頁(yè)。激發(fā)和促進(jìn)圖示第17頁(yè)，共61頁(yè)。激發(fā)和促進(jìn)圖示第18頁(yè)，共61頁(yè)。進(jìn)一步的研究證明，癌變過(guò)程是多階段過(guò)程，從良性腫瘤向惡性轉(zhuǎn)變的過(guò)程稱為進(jìn)展(progression)階段。在引發(fā)和進(jìn)展階段有細(xì)胞基因組(DNA)的結(jié)構(gòu)改變。在促長(zhǎng)階段雖不涉及細(xì)胞基因組的結(jié)構(gòu)改變，但依賴于基因的

9、表達(dá)改變。目前較為公認(rèn)的學(xué)說(shuō)認(rèn)為：化學(xué)致癌過(guò)程至少包括3個(gè)階段：引發(fā)階段（initiation）、促長(zhǎng)階段（promotion）、進(jìn)展階段（progression）。重要第19頁(yè)，共61頁(yè)。（1）引發(fā)階段（initiation）引發(fā)階段是指化學(xué)物或其活性代謝物(親電子劑)與DNA作用，導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞的階段。在引發(fā)過(guò)程中至少有三個(gè)細(xì)胞功能是重要的，即致癌物的代謝，DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。終致癌物引起DNA損傷可誘導(dǎo)DNA修復(fù)，DNA修復(fù)可能是無(wú)誤的，也可能將錯(cuò)誤的堿基引入基因組，而細(xì)胞增殖對(duì)于產(chǎn)生基因組可遺傳的改變是必需的。第20頁(yè)，共61頁(yè)。引發(fā)階段歷時(shí)很短，引發(fā)作為一個(gè)突變事件，需要

10、一次或多次細(xì)胞分裂來(lái)“固定”引發(fā)事件，引發(fā)所確定的基因型和或表型是不可逆的。引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)上與正常細(xì)胞很難區(qū)別。引發(fā)是不可逆的，但并非所有的引發(fā)細(xì)胞都將構(gòu)成腫瘤，因其中大多數(shù)將經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡(凋亡)。引發(fā)細(xì)胞不具有生長(zhǎng)自主性，因此不是腫瘤細(xì)胞。第21頁(yè)，共61頁(yè)。引發(fā)劑本身有致癌性，大多數(shù)是致突變物，沒(méi)有可檢測(cè)的閾劑量，引發(fā)作用是不可逆的并且是累積性的。引發(fā)劑作用的靶主要是原癌基因和腫瘤抑制基因。引發(fā)階段的個(gè)體變異、物種差異及親器官特征是取決于細(xì)胞對(duì)致癌物的代謝、DNA修復(fù)及細(xì)胞增殖凋亡的平衡。第22頁(yè)，共61頁(yè)。（）促長(zhǎng)階段（promotion）促長(zhǎng)階段是引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或良性腫

11、瘤的過(guò)程。促長(zhǎng)劑單獨(dú)使用不具致癌性，必須在引發(fā)劑后使用才發(fā)揮促長(zhǎng)作用，促長(zhǎng)劑通常是非致突變物，存在閾劑量和最大效應(yīng)，其劑量反應(yīng)關(guān)系呈S形曲線。第23頁(yè)，共61頁(yè)。促長(zhǎng)劑作用的可能機(jī)制：促長(zhǎng)劑通常影響引發(fā)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致局部增殖并引起良性局灶性病理?yè)p害如乳頭瘤、結(jié)節(jié)或息肉。這些病損很多會(huì)消退，僅少數(shù)細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步突變引成惡性腫瘤。促長(zhǎng)劑可能經(jīng)特異的受體中介干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、改變基因表達(dá)；促長(zhǎng)劑可能在細(xì)胞和分子水平上通過(guò)改變細(xì)胞周期控制，選擇性促進(jìn)引發(fā)細(xì)胞的增殖；促長(zhǎng)劑還可能抑制程序性細(xì)胞死亡(凋亡)。第24頁(yè)，共61頁(yè)。促長(zhǎng)階段歷時(shí)較長(zhǎng)，早期有可逆性，晚期為不可逆的，因此在促長(zhǎng)階段(特別是在

12、早期)持續(xù)給以促長(zhǎng)劑是必需的。促長(zhǎng)階段的另一個(gè)特點(diǎn)是對(duì)生理因素調(diào)節(jié)的敏感性，衰老、飲食和激素可影響促長(zhǎng)作用。第25頁(yè)，共61頁(yè)。（）進(jìn)展階段（progression）進(jìn)展階段是從引發(fā)細(xì)胞群(癌前病變、良性腫瘤)轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過(guò)程，在進(jìn)展期腫瘤獲得生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。在進(jìn)展期中可觀察到惡性腫瘤(癌)的多種特征，包括生長(zhǎng)率增加、侵襲、轉(zhuǎn)移、對(duì)激素?zé)o反應(yīng)性、形態(tài)特征隨疾病的發(fā)展獨(dú)立地變異等。這些特征是由于在進(jìn)展階段的核型不穩(wěn)定性。環(huán)境因素在早期可影響進(jìn)展階段，但隨惡性腫瘤的生長(zhǎng)和核型不穩(wěn)定性的發(fā)展，對(duì)環(huán)境因素的反應(yīng)可能喪失。作用于促長(zhǎng)階段的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成進(jìn)展期的化學(xué)物稱為進(jìn)展劑(progressor)，

13、進(jìn)展劑可引起染色體畸變，但不一定具有引發(fā)活性。第26頁(yè)，共61頁(yè)。進(jìn)展劑導(dǎo)致核型不穩(wěn)定性的機(jī)制很多，包括有絲分裂裝置的紊亂、端粒功能改變、DNA低甲基化、重組、基因易位和基因擴(kuò)增等。進(jìn)展階段主要的特征是核型不穩(wěn)定性，腫瘤的染色體發(fā)生斷裂和斷片易位，存在多復(fù)本或部分整個(gè)缺失。染色體結(jié)構(gòu)改變伴有細(xì)胞癌基因和或腫瘤抑制基因的突變，這些突變可能反映了適于惡性生長(zhǎng)的細(xì)胞選擇并也可能反過(guò)來(lái)增加了核型不穩(wěn)定性。這些突變可能來(lái)自于癌基因腫瘤抑制基因的功能改變或由于化學(xué)致癌物暴露。第27頁(yè)，共61頁(yè)。兼有引發(fā)劑、促長(zhǎng)劑和進(jìn)展劑作用的化學(xué)致癌物可稱為完全致癌物(complete carcinogen)。綜上所述，

14、化學(xué)致癌是長(zhǎng)期的、復(fù)雜的多階段過(guò)程，至少涉及引發(fā)、促長(zhǎng)和進(jìn)展三個(gè)階段。在引發(fā)和進(jìn)展階段涉及遺傳機(jī)制，在促長(zhǎng)階段主要是遺傳外機(jī)制。在引發(fā)階段主要是細(xì)胞原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，在進(jìn)展階段主要是核型不穩(wěn)定性。正常細(xì)胞經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)改變的積累才能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。第28頁(yè)，共61頁(yè)。第二節(jié) 化學(xué)致癌物質(zhì)凡是能引起動(dòng)物和人類腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化合物即為化學(xué)致癌物。第29頁(yè)，共61頁(yè)。人類化學(xué)致癌物的分類2002年，國(guó)際癌癥研究所(IARC)對(duì)已進(jìn)行致癌研究的化學(xué)物分為四類：1類，對(duì)人致癌性證據(jù)充分；有87種2類，對(duì)人類很可能或可能是致癌物A組對(duì)人致癌性證據(jù)有限，但對(duì)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分（63種），

15、B組人致癌性證據(jù)有限，對(duì)動(dòng)物致癌性證據(jù)也不充分（234種）；3類，可疑致癌物現(xiàn)有證據(jù)未能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)（493種）；4類，對(duì)人可能是非致癌物（1種）美舍吡倫。重要第30頁(yè)，共61頁(yè)。自1981年起，Weisburger和Williams等主要按照致癌物的作用特點(diǎn)提出致癌物的分類表，以后又多次修改該表?，F(xiàn)在認(rèn)為致癌物可分為三大類 。1、遺傳毒性致癌物 2、非遺傳毒性致癌物 3、暫未確定遺傳毒性的致癌物第31頁(yè)，共61頁(yè)。1、遺傳毒性致癌物 大部分“經(jīng)典”的有機(jī)致癌物基本上屬于這一大類。（1）直接致癌物 （2）間接致癌物 （3）無(wú)機(jī)致癌物第32頁(yè)，共61頁(yè)。(1)直接致癌物 直接致癌物(

16、direct acting carcinogen)可以不經(jīng)過(guò)代謝活化即具有活性的致癌物；其化學(xué)結(jié)構(gòu)的固有特性是不需要代謝活化即具有親電子活性，能與親核分子(包括DNA)共價(jià)結(jié)合形成加合物(adduct)。第33頁(yè)，共61頁(yè)。這類物質(zhì)絕大多數(shù)是合成的有機(jī)物，包括有：內(nèi)酯類（如-丙烯內(nèi)酯，丙烷磺內(nèi)酯和a,-不飽和六環(huán)丙酯類）；烯化環(huán)氧化物（如1,2,3,4-丁二烯環(huán)氧化物）；硫酸類酯；芥子氣和氮芥等；活性鹵代烴類（如雙氯甲醚、芐基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中雙氯甲醇的高級(jí)鹵代烴同系物隨著烷基的碳原子增多，致癌活性下降。除前述烷化劑外，一些鉑的配位絡(luò)合物(如二氯二氨基鉑，二氯(吡咯烷)鉑，以及

17、二氧-1、2-二氨基環(huán)己烷鉑)也有直接致癌活性，通常其順式異構(gòu)體的活性較反式異構(gòu)體高。第34頁(yè)，共61頁(yè)。 (2)間接致癌物 間接致癌物(indirect acting carcinogen)本身并不直接致癌，必須經(jīng)代謝活化才具有致癌活性的致癌物，第35頁(yè)，共61頁(yè)。這類致癌物往往不能在接觸的局部致癌，而在其發(fā)生代謝活化的組織中致癌。包括：多環(huán)或雜環(huán)芳烴：如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基膽蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等；芳香胺：?jiǎn)苇h(huán)芳香胺（如鄰甲苯胺、鄰茴香胺）；雙環(huán)或多環(huán)芳香胺（如2-萘胺、聯(lián)苯胺等）；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；亞硝胺類。第36頁(yè)，共61頁(yè)

18、。天然物質(zhì)及其加工產(chǎn)物在國(guó)際癌癥研究中心(IARC)1978年公布的34種人類致癌物中占5種，黃曲霉毒素、環(huán)孢素A、煙草和煙氣、檳榔及酒精性飲料。黃曲霉毒素B1已知最強(qiáng)烈的致癌物之一，主要在肝內(nèi)代謝，環(huán)氧化產(chǎn)物，可與DNA形成加合物。也可通過(guò)羥化和去甲基化形成羥化產(chǎn)物，使致癌活性降低。第37頁(yè)，共61頁(yè)。一些毒菌的產(chǎn)物，如環(huán)孢素A、阿霉素、道諾霉素、更生霉素也是前致癌物。這些物質(zhì)常作為藥物使用。煙草即使未經(jīng)燃燒和熱解也會(huì)含有亞硝基去甲菸堿等致癌物。煙草的煙氣中更含有多種致癌物，如多環(huán)芳烴、雜環(huán)化合物、酚類衍生物等致癌物。煙草的煙氣中還含有大量促癌物，這就是提倡戒煙的原因之一。嚼食煙葉和使用鼻煙

19、時(shí)所含的亞硝胺能誘發(fā)口腔癌和上呼吸道癌。檳榔中的檳榔堿可形成亞硝胺，口嚼檳榔使口腔癌和上消化道發(fā)癌率和死亡率增高。第38頁(yè)，共61頁(yè)。（3）無(wú)機(jī)致癌物 鈷、鐳、氡可能由于其放射性而致癌。鎳、鉻、鉛、鈹及其某些鹽類均可在一定條件下致癌，其中鎳和鈦的致癌性最強(qiáng)。第39頁(yè)，共61頁(yè)。2、非遺傳毒性致癌物 指根據(jù)目前的試驗(yàn)證明不能與DNA發(fā)生反應(yīng)的致癌物（6類）。（1）促長(zhǎng)劑 雖然促長(zhǎng)劑單獨(dú)不致癌，卻可促進(jìn)亞致癌劑量的致癌物與機(jī)體接觸啟動(dòng)后致癌，所以認(rèn)為促癌作用是致癌作用的必要條件。巴豆油（佛波脂，TPA）是二階段小鼠皮膚癌誘發(fā)試驗(yàn)中的典型促癌劑，在體外多種細(xì)胞系統(tǒng)中有促癌作用。苯巴比妥對(duì)大鼠或小鼠的

20、肝癌發(fā)生有促癌作用。色氨酸及其代謝產(chǎn)物和糖精對(duì)膀胱癌也有促癌作用。第40頁(yè)，共61頁(yè)。（2）細(xì)胞毒物 最老的理論認(rèn)為慢性刺激可以致癌，目前認(rèn)為導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)可引起代償性增生，以致發(fā)生腫瘤。其確切機(jī)理尚不清楚，但可能涉及機(jī)體對(duì)環(huán)境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烴類促癌劑作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒性作用有關(guān)。第41頁(yè)，共61頁(yè)。氮川三乙酸氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠腎癌和膀胱癌，初步發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)理是將血液中的鋅帶入腎小管超濾液，并被腎小管上皮重吸收。由于鋅對(duì)這些細(xì)胞具有毒性，可造成損傷并導(dǎo)致細(xì)胞死亡，結(jié)果是引起增生和腎腫瘤形成。 在尿液中N

21、TA還與鈣絡(luò)合，使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出，以致刺激細(xì)胞增殖，并形成腫瘤。第42頁(yè)，共61頁(yè)。（3）激素 40年前就發(fā)現(xiàn)雌性激素可引起動(dòng)物腫瘤。以后發(fā)現(xiàn)多數(shù)干擾內(nèi)分泌器官功能的物質(zhì)可使這些器官的腫瘤增多。雌激素的致癌機(jī)理尚不清楚，但很可能與促癌作用有關(guān)；一般認(rèn)為需要長(zhǎng)期在體內(nèi)維持高水平激素才能在內(nèi)分泌敏感器官中誘發(fā)腫瘤。孕婦使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎時(shí)，可能使下一代的青春期女子發(fā)生陰道透明細(xì)胞癌。其機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜。第43頁(yè)，共61頁(yè)。（4）免疫抑制劑 免疫抑制過(guò)程從多方面影響腫瘤形成。硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動(dòng)物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實(shí)

22、體腫瘤。環(huán)孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制劑，曾認(rèn)為不致癌。但現(xiàn)已查明，使用過(guò)該藥患者的淋巴瘤的發(fā)生率增高。第44頁(yè)，共61頁(yè)。（5）固態(tài)物質(zhì) 嚙齒動(dòng)物皮下包埋塑料后，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的潛伏期，可導(dǎo)致肉瘤形成。其化學(xué)成分并不重要，只要是薄片，即使是金屬也和各種塑料同樣可導(dǎo)致腫瘤形成。關(guān)鍵是大小和形狀，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比無(wú)孔的效果差。其作用機(jī)理可能是固態(tài)物質(zhì)可對(duì)上皮成纖維細(xì)胞增殖提供基底。石棉和其他礦物粉塵，如鈾礦或赤鐵礦粉塵，可增強(qiáng)吸煙致肺癌的作用。第45頁(yè)，共61頁(yè)。（6）過(guò)氧化物酶體增生劑 具有使嚙齒動(dòng)物肝臟中的過(guò)氧化物酶體（一種單層膜的亞細(xì)胞器）增生的各種物質(zhì)都可誘發(fā)肝腫瘤。

23、目前認(rèn)為，肝過(guò)氧化物酶體及H202增多，可導(dǎo)致活性氧增多，發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，造成 DNA損傷并啟動(dòng)致癌過(guò)程。已發(fā)現(xiàn)的過(guò)氧化物酶體增生劑有：降血脂藥物安妥明、鄰苯二甲酸乙基己酯。第46頁(yè)，共61頁(yè)。3、暫未確定遺傳毒性的致癌物還有一些則致癌方式尚未完全闡明，例如四氯化碳、某些多氯烷烴和烯烴等。這些物質(zhì)在致突變?cè)囼?yàn)中為陰性或可疑，體內(nèi)和體外研究又未顯示出能轉(zhuǎn)化為活性親電子性代謝產(chǎn)物。第47頁(yè)，共61頁(yè)。第三節(jié) 化學(xué)毒物致癌性的判別第48頁(yè)，共61頁(yè)。1 用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)致突變?cè)囼?yàn)：基因突變?cè)囼?yàn)：鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn));染色體畸變?cè)囼?yàn)：體外細(xì)胞系細(xì)胞遺傳學(xué)分析，小鼠骨髓微

24、核試驗(yàn)，大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn);原發(fā)性DNA損傷：DNA加合物，鏈斷裂，DNA修復(fù)誘導(dǎo)(細(xì)菌SOS反應(yīng)，大鼠肝UDS誘導(dǎo))，SCE試驗(yàn)；體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化：敘利亞地鼠胚胎細(xì)胞，Balb/c 3T3細(xì)胞。第49頁(yè)，共61頁(yè)。Ames試驗(yàn)對(duì)于誘變作用的致癌性可以檢出大部分，但對(duì)于無(wú)誘變性的致癌物則不能準(zhǔn)確判定。重要第50頁(yè)，共61頁(yè)。2 動(dòng)物誘癌實(shí)驗(yàn)（1）小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)：于小鼠皮膚局部連續(xù)涂抹受試物，以觀察皮膚乳頭瘤和癌的發(fā)生，一般20周可結(jié)束實(shí)驗(yàn)，較敏感的小鼠為SENCAR小鼠。此試驗(yàn)也可設(shè)計(jì)為檢測(cè)受試物的引發(fā)活性或促長(zhǎng)活性。典型的引發(fā)劑為致癌性多環(huán)芳烴，促長(zhǎng)劑為佛波醇酯(TPA)。第51頁(yè)，共61頁(yè)。（2）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)：試驗(yàn)動(dòng)物 物種和品系：要求用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，常規(guī)選用大鼠和小鼠，也可用倉(cāng)鼠。嚙齒類動(dòng)物對(duì)多數(shù)致癌物易感性較高，壽命相對(duì)較短，費(fèi)用也較低，生理和病理學(xué)資料較完備，因此使用最廣泛。在選擇品系時(shí)應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強(qiáng)及壽命較長(zhǎng)的品系。 性別：為接近人類情況，應(yīng)使用同等數(shù)量的雌雄兩種性別的動(dòng)物。年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。 第52頁(yè)，共