環(huán)孢素腎毒性的理性思考

1、環(huán)孢素腎毒性(d xn)的理性思考新山地明:平衡(pnghng)的選擇共五十頁目錄(ml)什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生(fshng)環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用共五十頁環(huán)孢素腎毒性(d xn):歷史Calne 等于1978年首次在腎移植患者的臨床研究中提出環(huán)孢素存在(cnzi)腎毒性Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004)共五十頁環(huán)孢素作用(zuyng)機(jī)制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制(yzh)IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖抗原提呈細(xì)胞T輔助細(xì)胞CD4供體 HL

2、AIL-1IL-2T輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B 細(xì)胞B 細(xì)胞CD4CD8B 細(xì)胞補(bǔ)體激活腎 臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面IL-2受體的表達(dá)，從而抑制兩種T淋巴細(xì)胞活性Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplan

3、tation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317共五十頁環(huán)孢素腎毒性(d xn)機(jī)制環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白(dnbi)抑制密切相關(guān)環(huán)孢素親合素 環(huán)孢素鈣調(diào)神經(jīng)蛋白活性活化T 細(xì)胞核因子(NFAT)去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核活化、轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因:IL-2、IL-2受體、干擾素、腫瘤壞死因子等等免疫抑制療效Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004)環(huán)孢素還可以影響其他基因的轉(zhuǎn)錄，例如NO合成酶、TGF-、內(nèi)皮素1等等，導(dǎo)致其腎毒性共五十頁環(huán)孢素腎毒性

4、(d xn)概述特征改變腎小動(dòng)脈改變，尤其是入球小動(dòng)脈腎小管間質(zhì)改變分類急性毒性慢性(mn xng)毒性Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S共五十頁環(huán)孢素急性(jxng)腎毒性定義腎小球?yàn)V過率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因環(huán)孢素強(qiáng)效收縮入球小動(dòng)脈環(huán)孢素激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征開始治療后早起出現(xiàn)一過性血清肌酐升高高血壓減低劑量或停藥后迅速恢復(fù)正常由下列因素介導(dǎo)內(nèi)皮素活性增強(qiáng)血管緊張素II水平升高內(nèi)皮合成、分泌(fnm)NO的減少Transplantation Proceedings

5、 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S共五十頁環(huán)孢素慢性(mn xng)腎毒性血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變非劑量依賴性不可逆可以導(dǎo)致腎功能異常和ESRF由下列(xili)細(xì)胞因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)血小板生長因子(PDGF)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)腫瘤壞死因子(TNF-)Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36

6、(Suppl 2S): 220S-223S共五十頁環(huán)孢素腎毒性(d xn)組織學(xué)改變急性(jxng)腎毒性功能性無結(jié)構(gòu)改變腎小管毒性腎小管空泡改變腎小動(dòng)脈毒性 腎小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡、早期透明樣變慢性腎毒性腎小管間質(zhì)纖維化腎小管纖維化和萎縮慢性腎小動(dòng)脈病變透明樣組織代替小動(dòng)脈平滑肌www.G共五十頁目錄(ml)什么是環(huán)孢素腎毒性全面(qunmin)分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用共五十頁在腎毒性和免疫抑制療效(lioxio)之間:如何權(quán)衡 ?腎毒性(d xn)免疫抑制功效的收益?共五十頁環(huán)孢素的收益(shuy):器官移植領(lǐng)域環(huán)孢素

7、誕生(dnshng)后器官移植存活率提高20-30%全球超過50萬器官移植患者依靠環(huán)孢素健康生活共五十頁環(huán)孢素的收益(shuy):器官移植領(lǐng)域羅馬La Sapienza大學(xué)腎移植存活率：環(huán)孢素前時(shí)代 vs. 環(huán)孢素后時(shí)代環(huán)孢素顯著(xinzh)提高腎移植患者存活率P0.05Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 158S162S (2004)生存率(%)共五十頁環(huán)孢素的收益(shuy):其他領(lǐng)域環(huán)孢素治療各型腎病綜合征,實(shí)現(xiàn)安全性和療效的完美(wnmi)平衡有效使蛋白尿得到緩解，并長期維持緩解腎毒性危險(xiǎn)很低研究環(huán)孢素n環(huán)孢素療效腎病綜合征緩解率腎

8、功能腎間質(zhì)纖維化Ghiggeri, 20045536%療效持續(xù)81個(gè)月ESRF%腎功能無進(jìn)行性惡化未發(fā)生*Cattran, 19992626周：70%104周：40%4年時(shí)，ESRF危險(xiǎn)70%Alexopoulos2006初始治療5185%腎功能無進(jìn)行性惡化維持治療26全部患者均保持緩解腎功能無進(jìn)行性惡化Cattran, 20012826周：75%78周：40%腎功能無進(jìn)行性惡化Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT75%100%腎功能無進(jìn)行性惡化未發(fā)生*Husseini 2005117兒童87%腎功能無進(jìn)行性惡化4.4%#共五十頁免疫(miny)抑制劑安全性比較:環(huán)孢素

9、vs. 環(huán)磷酰胺Immunosuppressive agents in childhood nephrotic syndrome:A meta-analysis of randomized controlled trials免疫抑制劑治療兒童腎病綜合征:隨機(jī)、對照臨床(ln chun)研究薈萃分析Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 19191927共五十頁研究(ynji)設(shè)計(jì)17項(xiàng)隨機(jī)對照研究(1966-1999)631例兒童腎病(shn bn)綜合征患者涉及免疫抑制劑環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥 環(huán)孢素Kidney International, Vol.

10、 59 (2001), pp. 19191927共五十頁腎毒性并不是(b shi)環(huán)孢素常見的不良反應(yīng)環(huán)孢素最常見(chn jin)的不良反應(yīng)為牙齦增生和多毛患者比例(%)Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 19191927共五十頁環(huán)孢素的常見(chn jin)不良反應(yīng)更加輕微環(huán)孢素不引起骨髓抑制(yzh)、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)CTX最常見的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少和血小板減少環(huán)磷酰胺環(huán)孢素研究數(shù)量不良反應(yīng)發(fā)生率研究數(shù)量不良反應(yīng)發(fā)生率感染71%(2/203)白細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)共五十頁目錄(ml)什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生

11、環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范(gufn)使用共五十頁危險(xiǎn)因素分析(fnx):研究1Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndromeKidney International 2002:18011805共五十頁研究(ynji)設(shè)計(jì)研究目的確定兒童MCD腎病綜合征患者長期接受中等劑量環(huán)孢素發(fā)生腎毒性的危險(xiǎn)(wixin)因素研究對象37例兒童腎病綜合征患者激素依賴型28例激素抵抗型9例MCNS 29

12、例FSGS 3例MCD 3例Kidney International 2002;61:18011805共五十頁環(huán)孢素用法(yn f)環(huán)孢素劑量起始劑量3 mg/kg維持(wich)谷濃度100-150ng/ml環(huán)環(huán)孢素療程至少18個(gè)月(平均30.3個(gè)月)Kidney International 2002;61:18011805共五十頁環(huán)孢素腎毒性 vs. 各方面(fngmin)因素個(gè)項(xiàng)因素環(huán)孢素誘導(dǎo)小管間質(zhì)改變P值陽性(N=13)陰性(N=24)男/女11/218/6ns起始激素治療反應(yīng)(依賴/抵抗)8/520/4ns起始腎臟病理分型(MCNS/其他)8/421/2ns開始環(huán)孢素治療的年齡8.

13、37.7ns環(huán)孢素治療期間腎病綜合征復(fù)發(fā)次數(shù)/年0.950.61ns環(huán)孢素療程(月)37.926.10.003環(huán)孢素療程24個(gè)月(是/否)11/28/160.006環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間(天)5925.70.024環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿30天(是/否)9/45/190.006開始環(huán)孢素治療時(shí)的血清肌酐(mg/dL)0.390.42ns環(huán)孢素治療結(jié)束時(shí)的血清肌酐(mg/dL)0.510.46ns血清肌酐最大增長幅度%35.822.2ns平均環(huán)孢素谷濃度ng/mL11095ns開始環(huán)孢素治療時(shí)的尿2微球蛋白u(yù)g/L136148ns環(huán)孢素治療結(jié)束時(shí)的尿2微球蛋白u(yù)g/L11095ns發(fā)病

14、年齡(歲)4.85.4ns發(fā)病開始環(huán)孢素治療的時(shí)間(年)2.42.1ns共五十頁重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間 vs. 環(huán)孢素腎毒性(d xn)重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間30天，發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)(wixin)增加重度蛋白尿持續(xù)時(shí)間環(huán)孢素誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損害發(fā)生率(%)Kidney International 2002;61:18011805共五十頁環(huán)孢素療程(liochng)vs. 環(huán)孢素腎毒性環(huán)孢素療程(liochng)24個(gè)月，發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)增加環(huán)孢素療程環(huán)孢素誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損害發(fā)生率(%)Kidney International 2002;61:18011805共五十頁環(huán)孢素腎毒性的獨(dú)立(dl)危險(xiǎn)因素發(fā)生

15、環(huán)孢素腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(yn s)包括環(huán)孢素療程24月環(huán)孢素治療期間，重度蛋白尿持續(xù)30天Kidney International 2002;61:18011805相對危險(xiǎn)P環(huán)孢素療程24月12.390.013環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿持續(xù)30天9.690.015共五十頁危險(xiǎn)因素(yn s)分析:研究2Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Aut

16、oimmune DiseasesN Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60共五十頁研究(ynji)設(shè)計(jì)192例自身免疫病患者成人129例兒童63例疾病(jbng)種類1型糖尿病葡萄膜炎牛皮癬 干燥綜合征多軟骨炎環(huán)孢素用法起始劑量:8.2mg/kg/天 療程:4-39月N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60共五十頁環(huán)孢素腎毒性發(fā)生(fshng)情況41例患者發(fā)生環(huán)孢素誘導(dǎo)的腎病成人37例兒童4例環(huán)孢素腎病定義(dngy)至少中度局灶性間質(zhì)纖維化合并腎小管萎縮、腎小動(dòng)脈改變N Engl J Med. 1992 Ju

17、n 18;326(25):1654-60共五十頁環(huán)孢素劑量(jling) vs. 環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病(shn bn)的患者，其環(huán)孢素起始劑量高于未發(fā)生環(huán)孢素腎病(shn bn)的患者 環(huán)孢素起始劑量(mg/kg/天)N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60共五十頁血清(xuqng)肌酐水平升高最大幅度vs. 環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者，其血清肌酐水平(shupng)較基線升高的最大幅度高于未發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者血清肌酐較基線時(shí)升高的最大比例(%)N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60共五十頁患者

18、年齡(ninlng) vs. 環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病(shn bn)的患者，其年齡大于未發(fā)生環(huán)孢素腎病(shn bn)的患者患者年齡N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60共五十頁環(huán)孢素腎毒性(d xn)的危險(xiǎn)因素多變量回歸分析現(xiàn)實(shí),環(huán)孢素腎毒性危險(xiǎn)因素包括高齡(golng)環(huán)孢素起始劑量過大血清肌酐升高幅度大下列因素不是環(huán)孢素腎毒性危險(xiǎn)因素血清肌酐升高的時(shí)間血壓升高N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60共五十頁研究(ynji)結(jié)論下列措施可以將環(huán)孢素腎毒性的可能性降至最低劑量30%N Engl J Me

19、d. 1992 Jun 18;326(25):1654-60共五十頁小結(jié)(xioji)環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素環(huán)孢素療程24月環(huán)孢素治療期間，重度蛋白尿持續(xù)(chx)30天高齡環(huán)孢素起始劑量過大血清肌酐升高幅度大共五十頁目錄(ml)什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險(xiǎn)因素安全的雙重(shungchng)保障:理性選擇,規(guī)范使用共五十頁安全的雙重保障(bozhng):理性選擇,規(guī)范使用選擇正確(zhngqu)用法選擇正確劑型低劑量、持續(xù)治療新山地明 微乳化環(huán)孢素療效、安全性的平衡共五十頁小劑量環(huán)孢素抑制(yzh)腎小管凋亡大鼠缺血/再灌注誘導(dǎo)(yudo)

20、腎小管凋亡模型研究環(huán)孢素治療組的凋亡細(xì)胞顯著低于未治療組每高倍視野下凋亡細(xì)胞數(shù)目(/HPF)Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002;29:852854*P 4年顯著降低ESRF%腎功能無進(jìn)行性惡化未發(fā)生*Cattran, 1999263-5mg/kd/天125-225ng/ml26周4年時(shí)，ESRF危險(xiǎn)70%*療程4年的患者,每5年進(jìn)行腎活檢；FSGS臨床研究共五十頁小劑量環(huán)孢素未引起(ynq)明顯腎毒性臨床研究證實(shí)(zhngsh):持續(xù)、低劑量環(huán)孢素治療，未引起腎毒性，保護(hù)腎功能研究環(huán)孢素n環(huán)孢素劑量環(huán)孢素谷濃度環(huán)

21、孢素療程腎功能腎間質(zhì)纖維化Alexopoulos2006起始治療512-3mg/kd/天100-200ng/ml12月腎功能無進(jìn)行性惡化維持治療261-1.5mg/kg/天繼續(xù)治療18-26月腎功能無進(jìn)行性惡化Cattran, 2001283.5mg/kg/天125-225ng/ml26周腎功能無進(jìn)行性惡化MGN臨床研究共五十頁小劑量環(huán)孢素未引起(ynq)明顯腎毒性臨床研究證實(shí)(zhngsh):持續(xù)、低劑量環(huán)孢素治療，未引起腎毒性，保護(hù)腎功能研究環(huán)孢素n環(huán)孢素劑量環(huán)孢素谷濃度環(huán)孢素療程腎功能腎間質(zhì)纖維化Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT2-3mg/kg/天12月腎功能無進(jìn)行性惡化未發(fā)生*Husseini 2005117兒童5mg/kg/天前2月100-150ng/ml隨后50-100ng/ml 12月腎功能無進(jìn)行性惡化4.4%#*6例CsA復(fù)發(fā)患者進(jìn)行腎活檢；#45例患者進(jìn)行腎活檢MCD和兒童腎病綜合征患者臨床研究共五十頁新山地(shnd)明:微乳化環(huán)孢素新山地(shnd)明環(huán)孢素微乳濃縮劑型四種成分的精確平衡親脂性溶劑親水性溶劑表面活性劑環(huán)孢素表面活性劑