【學習課件】第十八章-腫瘤免疫

1、腫瘤免疫Tumor Immunology周 潔 中山大學中山醫(yī)學院精選課件ProliferationDifferentiationDeathTransitProliferatingExitingRenewingCellular equilibrium精選課件ProliferationDifferentiationDeathCancer: disruption of cellular equilibrium精選課件Cellular Basis of CancerCancer is a collection of diseases characterized by abnormal and unc

2、ontrolled growthIn normal tissues, the rates of new cell growth and old cell death are kept in balanceIn cancer, this balance is disruptedThis disruption can result from1) uncontrolled cell growth or2) loss of a cells ability to undergo apoptosis精選課件Causative agentsTumour inductionChemical carcinoge

3、nsVirus-induced (HepC, EBV, HPV)SpontaneousImmunosuppressionUV and ionizing radiationGenetic abnormalities (XP)精選課件How do cancer cells differ from normal? Clonal in origin Deregulated growth and lifespan Altered tissue affinity Resistance to control via apoptotic signals Change in surface phenotype

4、and markers Structural and biochemical changes Presence of tumour-specific antigens精選課件 Evidence for IR to tumoursAnimal models showed that pre-treatment of mice with killed tumour material could protect against a subsequent challenge.T cell ablation or T-cell deficient mice removed this protection.

5、Transfer of T cells from an immunized mouse could protect a nave mouse from tumour challenge.精選課件主要內容第一節(jié) 腫瘤抗原第二節(jié) 抗腫瘤免疫的機制第三節(jié) 腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的機制第四節(jié) 腫瘤的免疫治療精選課件第一節(jié) 腫瘤抗原精選課件 腫瘤抗原（tumor antigens）:細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細胞異?；蜻^度表達的抗原物質的總稱。意義： （1）能誘導機體產生體液和細胞免疫應答。 （2）可作為腫瘤免疫診斷和治療的靶分子。精選課件 腫瘤抗原的分類腫瘤特異性抗原（TSA)腫瘤相關抗原(TAA)精

6、選課件腫瘤特異性抗原腫瘤相關抗原精選課件腫瘤特異性抗原 腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigens, TSA）：腫瘤細胞所特有的，不存在于正常組織細胞上的抗原。 又稱： 腫瘤特異移植抗原 （tumor-specific transplantation antigens, TSTA） 腫瘤排斥抗原 （tumor rejection antigens, TRA）精選課件精選課件腫瘤特異性抗原精選課件腫瘤特異抗原產生的原因1、化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原2、病毒誘發(fā)的腫瘤抗原3、癌基因或抑癌基因突變，染色體易位4、正常靜止基因的表達精選課件1 化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原方式：基

7、因突變或激活潛伏的致癌病毒特點：特異性強，免疫原性弱，明顯個體特異性精選課件2 病毒導致腫瘤細胞產生的原因方式：病毒攜帶的致癌基因整合于宿主基因組，誘發(fā)細胞癌變某些病毒（如HBV)的蛋白質抑制抑癌基因的表達特點：免疫原性強，無個體特異性精選課件多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關精選課件 調節(jié)和啟動轉錄 LTR gag pol env src LTR 長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產生病毒核心蛋白產生逆轉錄酶和整合酶 產生病毒 外膜蛋白產生酪氨酸 激酶病毒癌基因存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結構成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。精選課件精選課件癌基因活化精選課件染色體易位精

8、選課件 腫瘤相關抗原（tumor-associated antigens, TAA）, 可存在于正常組織細胞中，但在腫瘤發(fā)生過程中高表達的抗原。腫瘤相關抗原精選課件腫瘤相關抗原產生的原因1、胚胎抗原 2、分化抗原3、腫瘤-睪丸抗原4、過度表達的正?？乖x課件胚胎組織產生的正常組份，出生后因受阻遏而表達逐漸消失；細胞癌變時，發(fā)生去阻遏而重新表達。臨床常用： 甲胎蛋白(AFP)， 癌胚抗原 （CEA) 1、胚胎抗原精選課件機體組織細胞發(fā)育過程中表達的分子，腫瘤細胞因發(fā)生去分化而重新表達。酪氨酸酶 2、分化抗原精選課件表達于睪丸及多種惡性腫瘤細胞而不表達于其它正常組織的抗原。可被自身CTL識別，引

9、發(fā)特異性免疫應答黑色素瘤及其它腫瘤 3、腫瘤-睪丸抗原 （CTA)精選課件細胞癌變后，可高表達多種正常蛋白或突變蛋白。PSA, PSMA, Her-2/neu4、過度表達的抗原精選課件腫瘤抗原的生物學意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應答的重要靶抗原。腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的重要手段，如CEA、AFP和MAGE-1等。精選課件第二節(jié) 抗腫瘤免疫的效應機制精選課件抗腫瘤免疫適應性免疫應答固有免疫應答: +T, M, NK等細胞免疫應答: CD4,CD8 T 淋巴細胞體液免疫應答：CDC, ADCC精選課件適應性細胞免疫應答1. CD4T細胞介導的抗腫瘤效應2. CD8T細胞介導的抗腫瘤效應精選

10、課件CD4T細胞 MHCII 類分子提呈的抗原，參與其它免疫細胞的活化1) 釋放多種細胞因子，激活CD8T, NK,M,增強后者抗瘤作用2）釋放IFN,TNF等作用于腫瘤細胞，促進MHC-I類分子表達,提高對CTL的反應；或直接破環(huán)腫瘤細胞； 3）促進B細胞增殖并產生抗體，增強體液免疫效能 精選課件Th mediated anti-tumor responses精選課件CD8+T細胞 MHCI類分子提呈的抗原CD8+T細胞通過CTL而發(fā)揮抗腫瘤作用。1）直接殺傷腫瘤細胞：通過分泌效應分子，導 致腫瘤細胞裂解和死亡2）通過Fas分子介導腫瘤細胞死亡精選課件37Direct CTL attackC

11、TLTUMOR CELLFas (CD95)FasLTCRMHC Class I + tumor specific AgPerforin Granzyme B精選課件特異性體液免疫應答1. 激活補體 (CDC)2. 特異性抗體1）ADCC2) 免疫調理作用3）抗體的封閉作用4）抗體干擾腫瘤細胞的粘附特性精選課件Figure 9-34 Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)精選課件抗體的其它抗腫瘤作用：2) 免疫調理作用 3）抗體的封閉作用4）抗體干擾腫瘤細胞的粘附特性精選課件How does the adaptive IR ta

12、rget tumors?Tumour cell presentBroken up to release antigensAPCAPC recruits T cells able to recognise tumour antigensTTThCTLCTL recognise and destroy other tumour cellsCTLTh cells educate other T/B cellsBAb / ADCC / cytokine attack精選課件非特異性免疫應答1 NK細胞的殺瘤效應2 M的殺瘤效應3 +T細胞的殺瘤效應精選課件NK細胞的殺瘤效應精選課件巨噬細胞的殺瘤效應1

13、 ADCC作用2 分泌TNF 等細胞因子直接殺傷腫瘤細胞3 吞噬腫瘤細胞，加工并提呈抗原，啟動特異性免疫精選課件IR-Mediated Tumour Elimination TNKTNKIFNNKNKDCLNCXC10-12NK cells and other effectors recruited to site by chemokines, which also target tumour growth directly. TNKTNKDCIFNInnate IR recognises tumour cell establishmentCTLNKTNKMIFNCTLCD4CXC10-12C

14、TLCTLCD4MMTumour-specific T cells home to tumour site, along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells.精選課件第三節(jié) 腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的機制精選課件Immune Surveillance of CancerProposed originally in 1909 by Paul Ehrlich Refined in late 1950s by Burnet and Thomas“In animalsgenetic changes must be com

15、mon and a proportionwill represent a step towards malignancy.there should be some mechanism for eliminating such potentially dangerous mutant cells and it is postulated that this mechanism is of immunological character.”FM Burnet “The concept of immunological surveillance” (1970)精選課件“免疫監(jiān)視”理論：機體免疫系統(tǒng)可

16、以發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，識別并清除任何表達新抗原的異己成分或突變細胞，以保持內環(huán)境的穩(wěn)定；當此功能下降時，可導致腫瘤細胞免疫逃逸及腫瘤的發(fā)生。 舉例： 1 器官移植后的患者 2 免疫缺陷病 3 腫瘤的自行消退 4 腫瘤組織中TIL的比例與預后相關精選課件Strong evidence that IR controls and eradicates nascent cancer cells“Immunoediting” eventually produces low antigenicity tumour cellsPressure from immune system coupled with g

17、enomic instability selects for escape 精選課件How tumor escape from Immune SurveillanceCTLCTLNKTNKCD4NKCTLCD4NKCTLEliminationEquilibriumEscapeGenetic instability / tumour heterogeneity精選課件腫瘤免疫逃逸的機制1 與腫瘤相關的機制2 與免疫系統(tǒng)相關的機制精選課件一 與腫瘤相關的機制1 缺乏激活機體免疫應答所必須的成分2 腫瘤細胞的漏逸現(xiàn)象3 腫瘤細胞低表達Fas或高表達FasL4 腫瘤細胞分泌的抑制性細胞因子精選課件一

18、與腫瘤相關的機制1 缺乏激活機體免疫應答所必須的成分1）腫瘤細胞的免疫原性弱及抗原調變2）腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉3）腫瘤細胞MHC類分子表達低下或缺失4）腫瘤細胞缺乏協(xié)同刺激分子精選課件1 腫瘤細胞的免疫原性弱及抗原調變多數(shù)腫瘤細胞僅表達低水平的TSA或TAA，且免疫原性弱，故不足以刺激機體產生足夠強度的免疫應答。（遺傳不穩(wěn)定）抗原調變(antigen modulation)：宿主對腫瘤抗原的免疫應答可導致腫瘤細胞表面抗原的減少或丟失，使腫瘤細胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識別，從而避免免疫攻擊，這種現(xiàn)象成為“抗原調變”。腫瘤細胞抗原加工處理缺陷精選課件（1）腫瘤細胞可表達高水平的唾液多糖，覆

19、蓋腫瘤抗原（2）血清中存在的封閉因子，如封閉抗體和可溶性抗原，可封閉腫瘤細胞表面的抗原決定簇或效應細胞的抗原識別受體2 腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉精選課件某些腫瘤細胞內MHC類分子表達低下或缺失，使CTL不能識別腫瘤細胞表面的抗原，以致腫瘤細胞逃逸宿主的免疫攻擊。3 腫瘤細胞MHC類分子表達低下或缺失精選課件 在T細胞特異性識別和激活過程中需要CD28/B7等提供的協(xié)同刺激信號。某些腫瘤可表達MHC類分子，但由于缺乏協(xié)同刺激分子B7，故不能誘導機體產生有效的免疫應答。4 腫瘤細胞缺乏協(xié)同刺激分子精選課件一 與腫瘤相關的機制2 腫瘤細胞的漏逸現(xiàn)象 腫瘤細胞生長早期，因細胞量過少，不足以激發(fā)

20、機體免疫應答；一旦腫瘤生長迅速，超過機體的抗腫瘤免疫效應，致使宿主無足夠能力清除大量腫瘤細胞。 精選課件一 與腫瘤相關的機制3 腫瘤細胞低表達Fas或高表達FasL低表達Fas，逃避CTL/NK誘導的凋亡；高表達FasL誘導CTL/NK的凋亡。 精選課件Fas-FasL精選課件一 與腫瘤相關的機制4 腫瘤細胞分泌的抑制性細胞因子某些腫瘤細胞可分泌TGF、IL10等免疫抑制因子，從而抑制機體抗腫瘤免疫的產生。精選課件1、機體免疫功能低下（T細胞抑制、APC功能缺陷等）2、腫瘤微環(huán)境中的抑制性因素（免疫抑制性細胞或因子）二、與免疫系統(tǒng)相關的機制精選課件器官移植后服用免疫抑制劑的個體，或自身免疫系統(tǒng)

21、功能低下（如艾滋病患者等） 機體免疫功能低下精選課件 腫瘤微環(huán)境中的抑制性因素DC功能缺陷效應性T細胞活化受阻或功能降低Treg/MDSC抑制性細胞因子如IL10等精選課件Many types of cancer cells are studded with antigens that distinguish them from normal cells, and activated immune cells can seek out these targets and kill the cells that carry them. (AFP and liver cancer)Yet atte

22、mpts to destroy tumors by sparking similar responses in human patients, using so-called cancer vaccines and other immunotherapies, have largely ended in failure.(cancer immunotherapy)MDSC has been shown to crucial in the immune-suppression of cancer hosts.Science 2008 Vol. 319 (5860) :154-156 精選課件HP

23、CCMPIMCMacrophagesDendritic cellsGranulocytesMDSC腫瘤感染外傷自身免疫疾病器官移植。MDSC: Myeloid-derived suppressor cell 強大而廣譜的免疫抑制功能精選課件Gabrilovich Nature Reviews Immunology , 2004精選課件Science 2008 (Modified )Treg強大而廣譜的免疫抑制功能精選課件Nave miceB16-F10 Tumor-bearing miceGr1CD11bMDSC accumulation in tumor-bearing mice精選課件Nagaraj et al Cancer Research 2008ROS and MDSC function精選課件CD4+CD25+, Foxp3+Secreting IL-10, TGF-Contact inhibition CD25CTLA-4GITRCD4+CD25+RegulatoryT cellRegulatory T cells精選課件精選課件Huang et al Cancer Research 2006MDSC