醫(yī)藥行業(yè)深度分析報告六課件

1、醫(yī)藥行業(yè)深度分析報告六2021 年 3 月目錄1雙特異性抗體：抗體藥物新星，引領(lǐng)生物藥研發(fā)新時代以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路234雙抗即將進入快速商業(yè)化階段雙抗藥物百花齊放，多因素尋找好產(chǎn)品跨國藥企深度布局，國內(nèi)藥企快速跟進56市場建議市場提示71雙特異性抗體：抗體藥物新星，引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)新時代雙特異性抗體：抗體藥物新星，引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)新時代抗體領(lǐng)域新概念，多個抗原結(jié)合表位協(xié)同發(fā)揮藥效雙特異性抗體（bispecific antibodies，bsAb，簡稱雙抗）是指可以同時結(jié)合兩個或兩個以上不同的表位或抗原的抗體，能夠協(xié)同實現(xiàn)或提高療效的作用。雙抗可以同時連接靶細胞和功能細胞進行相互作

2、用，也可以激活/抑制同一靶細胞多個信號通路，從而增強對靶細胞的殺傷或其它協(xié)同作用。六十余年的技術(shù)發(fā)展和新概念變革，雙抗在單抗既有基礎(chǔ)上進入快速發(fā)展時代。雙抗概念首次提出于1960年，對免疫系統(tǒng)認知的加深、基因工程學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展，推動了雙抗的發(fā)展和進步。圖表:1960年至今年雙抗藥物發(fā)展進程情況1960-2008年：技術(shù)研究階段2009-2014年：商業(yè)化探索階段2015-至今：規(guī)模商業(yè)化階段 2009年，全球首款雙抗catumaxomab被EMA獲批上市，后因商業(yè)原因退市 2011年，區(qū)域交叉解決L-C結(jié)合問題 2014年，Blincyto獲得FDA批準(zhǔn)上市，因用藥便利性和安全性原因銷售成

3、績一般HLE-BiTE平臺，解決第一代 1960年，首次提出雙抗概念 1983年，雜交瘤技術(shù)獲得雙抗 1990年，論證雙抗臨床應(yīng)用 1996年，用KiH策略解決鏈錯配 1999，發(fā)現(xiàn)天然人IgG4樣雙抗 2007年，開創(chuàng)DVD-Ig結(jié)構(gòu)雙抗安進構(gòu)建BiTE平臺半衰期和毒性問題羅氏開發(fā)2:1 TCB雙抗 2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Emicizumab上市，雙抗首次被用于血友病，2020年銷售額超20億美元 2019年至今，多個雙抗進入臨床III期雙特異性抗體：抗體藥物新星，引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)新時代精準(zhǔn)靶向+協(xié)同治療，雙抗藥物在抗體療法中脫穎而出相較于傳統(tǒng)單抗，雙抗藥物的優(yōu)勢在于更加精準(zhǔn)靶向以及更強的治療

4、效果。雙抗藥物可以通過靈活設(shè)計，與兩個甚至三個不同抗原結(jié)合，或與一個抗原靶點的不同表位結(jié)合，提高靶向精度，發(fā)揮協(xié)同調(diào)控多條下游信號通路的作用。一個抗體分子實現(xiàn)多靶點協(xié)同治療，對于發(fā)病機制復(fù)雜的疾病頗具競爭力。近年來，全球腫瘤、自身免疫疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病高發(fā)，已證明多條信號通路參與疾病發(fā)展。相較于單靶向治療策略，具有多靶點協(xié)同作用的雙抗更適合治療相關(guān)疾病以收獲更好的藥效。與單抗、兩個單抗聯(lián)用方案相比，雙抗在藥效、安全性方面或脫穎而出。雙抗可以增強特異性和精準(zhǔn)性，從而限制副作用，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療。圖表：雙抗與單抗對比雙特異性抗體單抗特點可結(jié)合兩個或三個抗原結(jié)合域，滿足更多臨床需求單一靶向策略

5、，存在無法滿足臨床需求情況適應(yīng)癥治療腫瘤和血友病方面的能力已被驗證在多個適應(yīng)癥上已展開應(yīng)用，具有充足的臨床價值特異性耐藥性設(shè)計平臺商業(yè)化具有更強靶向性、精準(zhǔn)性靶向性稍差耐藥可能性相對較低存在耐藥問題設(shè)計生產(chǎn)平臺相對不成熟設(shè)計研發(fā)平臺非常成熟商業(yè)化產(chǎn)品數(shù)量眾多商業(yè)化經(jīng)驗欠缺，共有三款產(chǎn)品上市，一款退市雙特異性抗體：抗體藥物新星，引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)新時代雙抗藥物形式多變，多種設(shè)計全面開花雙抗與單抗結(jié)構(gòu)相似，由可變區(qū)和恒定區(qū)多個結(jié)合域，重鏈和輕鏈組成。復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特點賦予了雙抗改造修飾的靈活性。Fc段，雙抗可以分為IgG樣抗體分子和非IgG樣抗體分子。Fc段的引入可能會產(chǎn)生“重鏈-重鏈錯配問題”和根據(jù)有無

6、“細胞因子風(fēng)暴風(fēng)險”，但Fc段可以提高抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、協(xié)同發(fā)揮ADCC、CDC等生物學(xué)效應(yīng)。圖表：抗體的基本結(jié)構(gòu)雙特異性抗體：抗體藥物新星，引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)新時代雙抗藥物形式多變，多種設(shè)計全面開花根據(jù)抗體的抗原結(jié)合區(qū)域組件的類型，雙抗可以分為基于scFv、Fv、Fab、scFab、scFv-CH等?？乖Y(jié)合區(qū)域可以融合在雙抗的N端或C端末端，也可以插入C端的CH2和CH3結(jié)合域之間。根據(jù)抗體的幾何結(jié)構(gòu)特點，可以分為對稱雙抗、非對稱雙抗；1+1型雙抗、1+2型雙抗、1+3型雙抗、2+2型雙抗。圖表：抗體的基本結(jié)構(gòu)和雙抗基本類型雙特異性抗體：抗體藥物新星，引領(lǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)新時代雙抗分子作用機制靈活多

7、變，可提供多個設(shè)計思路由于雙抗可結(jié)合不同抗原結(jié)合區(qū)域，所以具有相對靈活的靶向策略。國內(nèi)進入臨床階段的典型的分子作用機制主要包括五大類：1）T細胞招募類雙抗：橋連T細胞和靶細胞；2）雙免疫檢查點靶向類雙抗（雙抑制、抑制+激活）；3）雙信號通路靶向類雙抗；4）同抗原雙表位雙抗；5）靶向免疫檢查點及腫瘤抗原雙抗。以雙免疫檢查點靶向類雙抗布局最多。圖表：不同作用機制的雙抗產(chǎn)品分布比例情況（國內(nèi)）2以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路全球三款雙抗商業(yè)化，Hemlibra年銷售額預(yù)計已超20億美元截止目前，已有三款雙抗藥物成功商業(yè)化。其中，Catumaxomab因商業(yè)原

8、因退市，后重啟申報。羅氏的雙抗Hemlibra于2019年銷售15.09億美元，同比增長超過500%，2020年前三季度銷售已達到17.78億美元，同比增長78%；安進雙抗Blincyto由于半衰期和毒性控制問題，在2019年僅銷售3.1億美元，同比增長35%，2020年前三季度銷售1.7億美元，同比增長33%。隨后，安進升級BiTE平臺為HLE-BiTE平臺，延長了半衰期并解決了非抗原依賴性T細胞激活帶來的安全性問題。圖表：已上市雙抗情況藥品名稱作用靶點公司獲批時間適應(yīng)癥CatumaxomabEpcam/CD3Trion2009/4（ENA）惡性腹水復(fù)發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病B

9、lincytoCD3/CD19FIX/FX安進羅氏2014/12（FDA）2017/11（FDA）HemlibraA型血友病圖表：羅氏Hemlibra 20182020年銷售情況(億美元）圖表：安進Blincyto20182020年營收情況（億美元）3.53.1201510517.78315.092.32.521.511.72.450.500以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路擬重啟上市，Catumaxomab治療伴腹膜轉(zhuǎn)移胃癌III期全球臨床已獲批Catumaxomab是全球首個上市的T細胞募集類雙抗產(chǎn)品，主要適應(yīng)癥為惡性腹水。該雙抗是基于Lindis Biotech公司TrioMab技術(shù)平

10、臺構(gòu)建的同時靶向EpCAM和CD3的雙抗。由于商業(yè)化原因于2017年退市，但該產(chǎn)品的出現(xiàn)極大地帶動了雙抗行業(yè)的發(fā)展。圖表：Catumaxomab作用機制以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路擬重啟上市，Catumaxomab治療伴腹膜轉(zhuǎn)移胃癌III期全球臨床已獲批分析Catumaxomab的失敗原因可能有以下幾個方面： 1）上市時間較早，雙抗概念尚未成熟。在2009年單抗療法還未廣泛被了解的背景下，雙抗概念的提出帶來了一場思想沖擊，市場對于該產(chǎn)品的要求非常嚴(yán)格； 2）Catumaxomab選擇的適應(yīng)癥為惡性腹水，在臨床上容易被看作是一種輔助療法； 3）合作伙伴戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。Catumaxomab產(chǎn)品

11、開發(fā)的合作伙伴由于戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型導(dǎo)致了雙方合作終止，且公司并未對該產(chǎn)品制定合理的價格和營銷方案，未明確產(chǎn)品的營銷亮點，直接導(dǎo)致了Catumaxomab的商業(yè)化失敗。當(dāng)前，Catumaxomab擬重啟上市，治療伴隨腹膜轉(zhuǎn)移胃癌III期全球臨床試驗已獲批。以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路Blincyto治療MRD+B細胞ALL適應(yīng)癥表現(xiàn)優(yōu)異，市場份額或受CAR-T挑戰(zhàn)Blincyto是由安進公司研制的T細胞募集類雙抗，適應(yīng)癥為MRD+細胞急性淋巴細胞白血病。該雙抗基于安進公司BiTE技術(shù)平臺構(gòu)建，由兩種scFv融合而成，靶點為CD19和CD3。于2014年FDA獲批上市治療B淋巴細胞ALL，在201

12、8年FDA批準(zhǔn)Blincyto治療MRD+ALL上市。Blincyto售價昂貴，一個療程定價高達17.8萬美元。Blincyto治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性B細胞ALL療效較好，尤其對于用藥后接受HSCT手術(shù)的患者藥效更好。與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，Blincyto組中位PFS顯著增加（7.7個月 v.s 4個月）；對于MRD陽性B細胞ALL 患者Blincyto表現(xiàn)出較好的MRD逆轉(zhuǎn)作用，在一個療程里MRD轉(zhuǎn)陰率高達74%，平均隨訪24個月時間內(nèi)，25%沒有后續(xù)接受HSCT或化療的患者仍然有效，而后續(xù)接受了HSCT的患者中有49%仍然有效，這也證明了Blincyto+HSCT手術(shù)療法的優(yōu)越性。圖表：Blincy

13、to雙抗結(jié)構(gòu)和作用機制以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路Blincyto面臨半衰期和安全性問題Blincyto半衰期較短，需要每天進行靜脈輸注，是該藥物的一個主要問題。Blincyto結(jié)構(gòu)中不含F(xiàn)c區(qū)，因此具有較短的生物半衰期（2h），藥代學(xué)性質(zhì)不太理想。Blincyto還存在非靶標(biāo)依賴性T細胞激活的問題。Blincyto不需要先結(jié)合靶標(biāo)，即可激活T細胞，因此有免疫副反應(yīng)風(fēng)險，限制了其應(yīng)用。例如，在患者使用Blincyto治療期間可能發(fā)生細胞因子風(fēng)暴（ Cytokine Release Syndrome，CRS），一般在接受治療后的第二天發(fā)生，第五天緩解。在發(fā)生率方面，Blincyto發(fā)生率

14、為14%，而對照組僅為3%。以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路Hemlibra針對伴有VIII因子抑制物產(chǎn)生患者有效Hemlibra（又名Emicizumab）是由羅氏/Chugai 研發(fā)和商業(yè)化的一款治療A型血友病適應(yīng)癥的一類雙抗藥物。2017年11月獲得FDA批準(zhǔn)上市用于治療易產(chǎn)生VIII因子抑制物的A型血友病，2018年4月作為突破療法擴大適應(yīng)癥范圍，用于未產(chǎn)生VIII因子抑制物的A型血友病治療。A型血友病占血友病患者總數(shù)的80%85%，發(fā)病原因為VIII因子缺乏?，F(xiàn)有療法主要是輸注VIII因子，容易誘導(dǎo)患者產(chǎn)生VIII因子抑制物而對干預(yù)產(chǎn)生抵抗作用，因此常常需要加入旁路制劑或免疫耐受

15、療法，迫切需要新的A型血友病藥物滿足臨床需求。Hemlibra可以模擬VIII因子功能，橋接IXa和X因子，繼而激活因子Xa。患者長期暴露于高濃度VIII因子下，會誘發(fā)VIII因子抑制物產(chǎn)生，而Hemlibra與VIII因子序列不同，不會誘導(dǎo)產(chǎn)生VIII因子抑制物，具有獨特的優(yōu)勢。而且，即便是對于已產(chǎn)生VIII因子抑制物的患者， Hemlibra依然有效。圖表：Hemlibra作用機制（a）與VIII因子（b）對比(a)以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路Hemlibra針對伴有FVIII抑制物產(chǎn)生患者有效Hemlibra 解決了A型血友病在接受常規(guī)療法（VIII因子替代療法）存在的若干局限性

16、：1）Hemlibra為皮下注射方式，相較于常規(guī)療法的靜注（23次/w）具有更好的順應(yīng)性；2）Hemlibra對于體內(nèi)產(chǎn)生了VIII抑制物的患者有效，且本身長期使用不會誘導(dǎo)抑制物的產(chǎn)生。常規(guī)療法會伴隨抑制物的誘導(dǎo)，抑制物的產(chǎn)生會使患者對傳統(tǒng)治療無效，發(fā)生率大于30%；3）Hemlibra良好的藥代學(xué)特征彌補了傳統(tǒng)療法的短板，表現(xiàn)出較長半衰期；4）適應(yīng)人群范圍廣泛，對于兒童安全性良好。圖表：Hemlibra與VIII因子對比HemlibraVIII因子長效VIII因子重組蛋白，與內(nèi)源性VIII因子序列同源，PEG長效化、Fc區(qū)白蛋白化、Fc區(qū)糖基化雙特異性抗體，與內(nèi)源性VIII因子無序 重組蛋白

17、，與內(nèi)源性VIII因子序列同結(jié)構(gòu)特征列同源性源給藥方式1次/周，皮下注射34次/周，靜注12次/周，靜注相較于VIII因子半衰期FVIII抑制物覆蓋人群23倍1.6倍不產(chǎn)生產(chǎn)生產(chǎn)生體內(nèi)有/無FVIII抑制物A型血友病體內(nèi)無FVIII抑制物A型血友病體內(nèi)無FVIII抑制物A型血友病以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路Hemlibra針對伴有FVIII抑制物產(chǎn)生患者有效臨床III期試驗Haven 3主要研究Hemlibra預(yù)防治療對體內(nèi)無FVIII抑制物產(chǎn)生A型血友病患者的安全性、有效性及藥代動力學(xué)（n=152）。結(jié)果顯示：在降低年化出血率上，qw/2w皮下注射Hemlibra可有效降低96%、9

18、7%，關(guān)節(jié)出血率分別降低95%、95%。在實現(xiàn)零治療出血率上，qw/2w注射Hemlibra數(shù)據(jù)優(yōu)秀，顯著高于因子療法組（56%/60% v.s 0%）。此外，非干預(yù)性前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，qw干預(yù)治療可降低68%治療性出血風(fēng)險。常見不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)（n=85）、頭痛（n=57）、關(guān)節(jié)疼痛（n=58）。 Haven 4是一項隨機、多中心、單臂、開放型的III期實驗，評估體內(nèi)有或無FVIII抑制劑的A型血友病接受4w注射Hemlibra預(yù)防治療的安全性、有效性和藥代動力學(xué)研究（n=48），結(jié)果顯示接受4周/次皮下注射Hemlibra治療的患者平均年化出血率為0，且發(fā)生3次以下治療性出血的受試者比

19、例為90.2%。圖表：Hemlibra III期臨床數(shù)據(jù)試驗名稱試驗分期入組人群Hemlibra組未接受Hemlibra組未出血發(fā)生率體內(nèi)存在抑制物的1275歲A型血友病成年和青少年男性，曾接受過旁路治療按需或預(yù)防性治療（N=109）HAVEN1HAVEN2HAVEN3Phase IIIPhase IIIPhase III63%6%體內(nèi)存在抑制物的212歲A型血友病患兒（N=60）64.90%體內(nèi)不含抑制物的12歲以上A型血友病患者（N=152）55.6%/每周注射一次；60%/每兩周注射一次0體內(nèi)含有或不含抑制物的12歲以上A型血友病患者以史為鏡：三款雙抗率先探索商業(yè)化之路雙抗研發(fā)啟示：細節(jié)

20、+創(chuàng)新推動升級已成功商業(yè)化的三款雙抗具有不同的結(jié)構(gòu)特點、靶點組合和適應(yīng)癥切入點，卻并非全部迎來亮眼銷售業(yè)績。首款雙抗Catumaxomab以退市收場，Blincyto銷售表現(xiàn)一般，只有羅氏的Hemlibra收獲較好業(yè)績和強勢增速。圖表：雙抗研發(fā)關(guān)鍵要素總結(jié)優(yōu)秀的藥代學(xué)性質(zhì)為關(guān)鍵點之一。Blincyto因其半衰期短在一定程度上限制了臨床使用，因此在開發(fā)雙抗產(chǎn)品時應(yīng)該把握分子的藥代學(xué)性質(zhì)。尋找真正具有良好協(xié)同性的組合，對于研究靶點組合背后的機制提出較高要求。例如，Hemlibra橋接因子X和因子Ixa激活VIII因子。強大且前瞻的商業(yè)化布局。尋找合適的適應(yīng)癥或充分利用罕見病的政策紅利。Catuma

21、xomab的商業(yè)化失敗與商業(yè)化策略失誤有直接關(guān)系。3雙抗即將進入快速商業(yè)化階段雙抗即將進入快速商業(yè)化階段全球雙抗研發(fā)熱潮已至，雙抗治療新格局初成單抗藥物已成為全球生物藥市場最大的類別，隨著全球醫(yī)療需求的增長，單抗藥物的滲透率將不斷提高。2018年，全球單抗細分市場占全球生物藥市場的55.3%，預(yù)測在2023年全球單抗市場將增至2356億美元，20182023年的年復(fù)合增長率為10.2%。雙抗藥物可以解決單抗藥物單一靶點的局限性，進入臨床研究的雙抗快速增長，全球雙抗研發(fā)熱情已至。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，新增進入臨床階段的雙抗逐年增加，2018年已達到28個。從2014年2018年全球新增啟動的雙

22、抗臨床研究數(shù)目呈上升趨勢，尤其以適應(yīng)癥為腫瘤的項目增長迅速，在2018年新增27項，占據(jù)新增項目的95%以上。圖表:全球20142023E單抗藥物市場規(guī)模（十億美元）圖表：全球20102018年新增進入臨床階段的雙抗數(shù)量情況35030025020015010050適應(yīng)癥：腫瘤適應(yīng)癥：非腫瘤同比增長302520151051.211100%0.810.66275 50%40%0.40.219311101418%0213%74143002010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018雙抗即將進入快速商業(yè)化階段雙抗項目大多處于臨床早期，國內(nèi)已有21項進入臨床截止

23、2020年全球進入臨床階段的雙抗數(shù)量總和超過85項，其中大都處于臨床早期階段。其中，處于Phase I 的項目占比為67%，進入Phase II 的項目占比為25%。截止2020年6月，國內(nèi)已有21項雙抗項目進入臨床階段，大都處于Phase I期，占比為76%，適應(yīng)癥大都為腫瘤。圖表：全球雙抗產(chǎn)品的臨床進展情況圖表:國內(nèi)雙抗產(chǎn)品的臨床進展情況Phase IPhase IIPhase IIIINDPhase IPhase II365287816多款潛在重磅雙抗上市在即全球已有7款雙抗進入臨床III期，多款潛在重磅藥物接近上市目前全球已有7款雙抗進入臨床III期。其中四個產(chǎn)品適應(yīng)癥為腫瘤，非腫瘤適

24、應(yīng)癥分別為抗炎、眼科疾病。進入臨床III期的產(chǎn)品靶點組合不同，分別具有不同的作用機制。目前看來，雙抗在腫瘤和非腫瘤適應(yīng)癥上均具有良好的開發(fā)潛力。圖表：全球進入臨床III期/關(guān)鍵II期的雙抗產(chǎn)品情況抗體名稱公司靶點臨床階段作用機制TebentafuspImmunocoregp100/HLA-A*0201CD3III期T細胞招募類賽諾菲，Taisho，EddingpharmOzoralizumabTNFalbuminIII期延長半衰期FaricimabAmivantamabAK104羅氏/Chugai強生，Genmab康方生物康寧杰瑞再生元VEGFANG2EGFRcMETPD-1/CTLA-4PD

25、-L1CTLA-4CD20CD3III期雙信號通路靶向類雙信號通路靶向類雙免疫檢查點靶向類雙免疫檢查點靶向類T細胞招募類III期/NDA關(guān)鍵II期III期KN046Odronextamabmosunetuzumabglofitamab關(guān)鍵II期III期羅氏CD20CD3T細胞招募類CD20CD3(2:1 TCB)羅氏/ChugaiIII期T細胞招募類多款潛在重磅雙抗上市在即羅氏Faricimab雙抗已推進III期臨床研究Faricimab是由羅氏開發(fā)的靶向Ang-2和VEGF-A的雙抗產(chǎn)品，主要適應(yīng)癥為AMD和DME，已經(jīng)推進至III期臨床。AMD是老年群體多發(fā)的一種眼部疾病，會導(dǎo)致患者視力下

26、降甚至失明。目前治療AMD的標(biāo)準(zhǔn)療法僅單一靶向VEGF，但僅滿足了部分患者臨床需求，且眼內(nèi)注射頻次一般需要1-2個月一次。DME是一種糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥，全球約有2100萬患者。隨糖尿病患病率的增加，DME發(fā)病率將持續(xù)上升。根據(jù)威斯康星流行病學(xué)對糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究數(shù)據(jù)，在美國約有20.1%的I型糖尿病患者、25.4%的胰島素依賴性II型糖尿病患者、13.9%的胰島素非依賴型II型糖尿病患者在10年內(nèi)會并發(fā)DME。 Faricimab的雙靶點提出同時強效結(jié)合Ang-2和VEGF，協(xié)同作用增強眼科疾病患者的血管穩(wěn)定性、減少新生血管的形成、減輕炎性滲出。圖表：Faricimab結(jié)構(gòu)多款潛在重

27、磅雙抗上市在即羅氏Faricimab治療AMD適應(yīng)癥具有“可比” 改善此前，F(xiàn)aricimab治療AMD的Phase II臨床研究顯示，F(xiàn)aricimab非劣于Lucentis：治療AMD第52周時，與4周一次的Lucentis對照組相比，16周一次/12周一次的faricimab組與前者顯示相當(dāng)?shù)某掷m(xù)實例改善效果。在第24周，faricimab治療的患者中有65%（n=36/55）無活動性疾病，faricimab的16周和12周方案的初始視力增益（通過最佳矯正視力BCVA測定）完全地持續(xù)到了第52周。接受faricimab治療16周方案、12周方案、Lucentis治療的患者BCVA相對基線

28、分別平均提高11.4個、10.1個、9.6個字母。3種方案組在BCVA提高超過15個字母的患者比例以及在避免BCVA下降超過15個字母的患者比例方面相似。此外，接受faricimab治療16周方案、12周方案、Lucentis治療的患者中，觀察到了相似程度的中央視網(wǎng)膜厚度降低。圖表：Faricimab治療AMD II期數(shù)據(jù)Lucentis (4周/次)Faricimab (12周/次)Faricimab (16周/次)樣本量n=169.6n=29n=31BCVA相對基線提高值（個）CST厚度下降量（m）10.111.4-129.9-138.5-122.5多款潛在重磅雙抗上市在即羅氏Farici

29、mab治療AMD適應(yīng)癥臨床III期試驗進行中試驗設(shè)計每組640人。 主要終點: 48周BCVA較基線的平均變化（40, 44 和 48周平均） 關(guān)鍵次要終點: Proportion of patients on a Q8W, Q12W, or Q16W treatment interval圖表：TENAYA 和 LUCERNE 研究試驗方案示意圖多款潛在重磅雙抗上市在即羅氏Faricimab治療DME適應(yīng)癥II期數(shù)據(jù)具有優(yōu)勢BOULEVARD（NCT02699450）是一項比較Faricimab與Lucentis治療DME適應(yīng)癥的藥效與耐受性II期臨床試驗（n=229）。研究設(shè)置的劑量組分別為

30、：Faricimab 1.5mg，F(xiàn)aricimab 6.0mg，Lucentis 0.3mg。BOULEVARD隨訪24周數(shù)據(jù)達到主要臨床終點，6mg Faricimab和1.5mg Faricimab相較于0.3mg Lucentis組療效存在顯著差異（P=0.03，80% CI）。BOULEVARD研究以BCVA相對基線值提高個數(shù)為主要終點，6mg（n=53）和1.5mg（n=54） Faricimab組BCVA值相較于基線值分別提高了13.9個字母，11.7個字母，高于Lucentis組（n=59）10.3個字母，在療效上具有優(yōu)勢。在耐受性方面，6mg 和1.5mg 劑量下Farici

31、mab均表現(xiàn)出更好的安全性。研究以疾病復(fù)發(fā)中位時間為指標(biāo)，數(shù)據(jù)顯示：6mg Faricimab組（n=47） 和1.5mg Faricimab組（n=52）的疾病復(fù)發(fā)中位時間分別為15.1周和13.3周，遠高于0.3mg Lucentis組（n=53）的8.6周數(shù)據(jù)。圖表：Faricimab治療DME II期數(shù)據(jù)1.5mg Faricimab6mg Faricimab藥效0.3mg Lucentis樣本量n=5411.7n=53n=5910.3BCVA相對基線值提高個數(shù)13.9耐受性n=47樣本量n=5213.3n=538.6疾病進展中位時間，周15.1多款潛在重磅雙抗上市在即羅氏Farici

32、mab治療DME適應(yīng)癥達到III期主要臨床終點 YOSEMITE（NCT03622580）和RHINE（NCT03622593）III期試驗主要評估Faricimab和阿柏西普在治療DME適應(yīng)癥的安全性和有效性。兩項試驗共入組1891例DME患者，其中YOSEMITE入組940例患者，RHINE入組951例患者。方案設(shè)計均包含了三個治療組：1）Farcimab 6 mg劑量組，給藥周期最多16周；2）Faricimab 6 mg劑量組，給藥周期8周；3）阿柏西普 2 mg劑量，給藥周期8周。主要終點為一年最佳矯正視力（BCVA）得分相較于基線的改變。兩項III期臨床試驗均達到了主要終點：與阿柏

33、西普給藥間隔8周相比，F(xiàn)aricimab給藥間隔8周或16周均具有非劣性。具體的數(shù)據(jù)將在2021年2月進行披露。此次III期試驗數(shù)據(jù)揭示了Faricimab在緩解DME患者疾病負擔(dān)上的可能性。多款潛在重磅雙抗上市在即羅氏Faricimab治療DME適應(yīng)癥達到III期主要臨床終點圖表：YOSEMITE 和 RHINE 研究試驗方案示意圖多款潛在重磅雙抗上市在即強生EGFR-MET治療1L NSCLC已向FDA遞交上市申請Amivantamab（JNJ-372）是由強生開發(fā)的一款靶向EGFR和cMET的雙特異性抗體。已憑借I期數(shù)據(jù)遞交NDA申請。JNJ-372能夠同時抑制EGFR和cMet，并且有

34、較強的ADCC效應(yīng)；雙基因驅(qū)動增強靶向特異性，減少外周毒副作用，可提高治療安全窗。此前，已獲得FDA授予突破性療法認定。強生開展的CHRYSALIS研究評估Amivantamab單藥或與第三代EGFR TKI拉澤替尼聯(lián)用治療晚期EGFR陽性NSCLC適應(yīng)癥，同時開展了MARIPOSA研究評估Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼對照奧希替尼用于NSCLC一線的療效，并開展CHRYSALIS-2研究評估聯(lián)合治療方案用于奧希替尼耐藥后的患者的藥效。Amivantamab單藥治療NSCLC表現(xiàn)優(yōu)秀：39例可評估患者的ORR為36%，DOR為10個月，中位PFS為8.3個月；對于鉑類耐藥患者ORR為41%

35、（12/29），中位DOR為7個月，中位PFS為8.6個月。Amivantamab與拉澤替尼聯(lián)用在治療1L NSCLC適應(yīng)癥上展示出積極的數(shù)據(jù)：1）藥效方面：20位初治患者中，聯(lián)合方案的ORR為100%；在45個奧希替尼復(fù)發(fā)耐藥患者中，聯(lián)合方案ORR為36%，其中1例實現(xiàn)完全緩解，臨床獲益率（CBR）為60%；2）出現(xiàn)的副反應(yīng)主要為：皮疹（78%）、輸注相關(guān)反應(yīng)（61%）、甲溝炎（42%）、口炎（31%）、瘙癢（24%）和腹瀉（14%），和治療相關(guān)的AEs大都為12級，3級的AE占比7%。多款潛在重磅雙抗上市在即Tebentafusp改善葡萄膜黑色素瘤OS展現(xiàn)積極作用Tebentafusp是由

36、Immucore基于核心技術(shù)ImmTACs研發(fā)的一款T細胞募集型雙抗，該產(chǎn)品于2019年4月獲得FDA快速通道（Fast Track）資格，主要適應(yīng)癥為葡萄膜黑色素瘤（UM）。ImmTACs由工程化改造的T細胞受體（TCR）以及抗CD3組成，改造后的TCR顯著提高親和力特異性識別腫瘤細胞表面的抗原肽-人類白細胞抗原復(fù)合物（pHLA），CD3招募T細胞，結(jié)合域活性低于TCR結(jié)合域，以避免細胞因子風(fēng)暴。 2020年11月，IMCgp100-202研究（臨床III期）評估Tebentafusp與研究者選擇的達卡巴嗪、Yervoy或Keytruda比較，達到預(yù)設(shè)的總生存獲益終點。圖表：Tebentaf

37、usp作用機制多款潛在重磅雙抗上市在即Tebentafusp改善葡萄膜黑色素瘤OS展現(xiàn)積極作用Tebentafusp是ImmTACs中推進最快的一款產(chǎn)品，目前已進入臨床III期。Tebentafusp治療2L及以上轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的II期試驗數(shù)據(jù)顯示出其在改善mUM總生存期的積極作用。納入127名曾接受過治療的mUM患者中，客觀緩解率（ORR）為5%，45位患者疾病穩(wěn)定（SD），44%患者總病灶數(shù)目減少。中位OS達16.8個月，隨訪12個月的OS率為62%。此外，7天內(nèi)出現(xiàn)皮疹的患者12個月的OS率高于未出現(xiàn)皮疹反應(yīng)的患者（77% vs 40%），表現(xiàn)出總病灶數(shù)目減少的患者（包含

38、出現(xiàn)免疫反應(yīng)相關(guān)癥狀）12個月的OS率為86%。安全性方面，無嚴(yán)重治療相關(guān)的不良反應(yīng)報道，且在前三次劑量后可調(diào)控。臨床III期中期分析，Tebentafusp與對照藥物（達卡巴嗪、iplimumab、keytruda）治療1L mUM適應(yīng)癥，主要臨床終點OS達到預(yù)設(shè)值。該試驗以2:1的比例將378名患者隨機分配至tebentafusp組和對照藥物組（82%達卡巴嗪、12% iplimumab、6% keytruda）中，結(jié)果顯示，與對照藥物組相比，tebentafusp組的OS風(fēng)險比（Hazard Ratio）為0.51，死亡風(fēng)險下降49%。目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，一年OS率為73%，高于對照組

39、的58%。多款潛在重磅雙抗上市在即Ozoralizumab為三價納米抗體結(jié)構(gòu)，已進入III臨床Ozoralizumab（ATN-103）由Ablynx研發(fā)，是一種包含三個納米抗體結(jié)構(gòu)域的人源化三價雙特異性抗體，主要適應(yīng)癥為風(fēng)濕性疾病。其中兩個靶向TNF-，一個與白蛋白（HSA）結(jié)合延長藥物半衰期。HSA作為一種存在于人血液中的蛋白，在血液中的循環(huán)半衰期約19天，此外，HSA的引入還可以增強被修飾系統(tǒng)的水溶性。在此基礎(chǔ)上開發(fā)的PEG化二代納米抗體（ATN-192）也已經(jīng)進入臨床階段。Ozoralizumab II期臨床數(shù)據(jù)顯示優(yōu)秀。一項開放標(biāo)簽擴展實驗（OLE）數(shù)據(jù)顯示：在臨床終點，ACR20、

40、50、70得分分別為84%、63%、32%。納米抗體具有獨特的優(yōu)點：1）分子量小，為普通抗體的1/10，具有更好的組織穿透性；2）抗原特異性好；3）易于基因改造；4）結(jié)構(gòu)簡單，易于實現(xiàn)PEG化、HSA修飾以延長半衰期克服其循環(huán)時間短的缺陷。圖表：傳統(tǒng)雙抗和納米抗體結(jié)構(gòu)圖表：Ozoralizumab結(jié)構(gòu)圖表：Ozoralizumab作用機制多款潛在重磅雙抗上市在即AK104：治療宮頸癌獲得優(yōu)于聯(lián)用療法的優(yōu)秀數(shù)據(jù)康方生物核心產(chǎn)品AK104布局宮頸癌、NSCLC、肝癌、食管鱗癌等多個大適應(yīng)癥，其中治療2L/3L宮頸癌預(yù)計于2021年遞交NDA申請。康方生物基于自主研發(fā)技術(shù)平臺Tebrabody技術(shù)，

41、構(gòu)建的雙特異性抗體優(yōu)先與腫瘤浸潤淋巴細胞而非外周淋巴細胞結(jié)合，預(yù)期獲得藥效與安全性更佳產(chǎn)品.AK104在治療R/R宮頸癌適應(yīng)癥上表現(xiàn)優(yōu)秀，收獲優(yōu)于PD-1+CTLA-4聯(lián)用療法的積極數(shù)據(jù)。AK104治療R/R宮頸癌 ORR 達 47.6% ， 優(yōu) 于 三 個 PD-1+CTLA-4 聯(lián) 合 組 合 ORR 值 （ Balstilimab+Zalifrelimab ： 20.6% ；Nivolumab+Iplimumab：23.1%36.4%），顯著優(yōu)于PD-1單用療法（Balstilimab：11.9%；Pembrolizumab：14.3%）。在安全性方面，AK104相較于PD-1+CTLA

42、-4聯(lián)用療法的3級不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低（AK104：12.9% v.s Balstilimab+Zalifrelimab：14.6%；Nivolumab+Iplimumab：28.9%37.0% ），與PD-1單用療法收獲相似數(shù)據(jù)（AK104：12.9% v.s Balstilimab：9.1%；Pembrolizumab：12.2% ）圖表：AK104臨床數(shù)據(jù)發(fā)起者給藥方案ORR，%3級不良反應(yīng)發(fā)生率，%PD-1+CTLA-4康方生物AgenusBMSAK104（PD-1/CTLA-4雙抗）Balstilimab+ZalifrelimabNivolumab+Ipilimumab47.60%

43、20.60%23.10%36.40%12.90%14.60%28.90%37.00%Nivolumab+IpilimumabPD-1單用療法11.90%AgenusBalstilimab9.10%多款潛在重磅雙抗上市在即AK104：聯(lián)合mXELOX方案治療1L胃癌/胃食管結(jié)合部癌具有優(yōu)勢2021年ASCO GI會議公布的Ib/II期臨床數(shù)據(jù)顯示出AK104在胃癌/胃食管結(jié)合部癌適應(yīng)癥的良好的安全性與持續(xù)應(yīng)答能力。ORR達64.7%，DCR為87.2%，4mg/kg劑量組列隊中，6個月PFS率為76.5%，中位隨訪時間達8個月，DoR尚未成熟；入組的10mg/kg劑量組列隊中，1例患者實現(xiàn)病灶縮

44、小22%，75%的患者達到PR。AK104的安全性和耐受性良好，試驗中與AK104或化療相關(guān)的3級不良反應(yīng)發(fā)生率為38.9%，3級與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.4%。目前，AK104一線胃癌/胃食管結(jié)合部癌的III期臨床研究正在穩(wěn)步推進。圖表：AK104聯(lián)合化療治療1L胃癌/胃食管結(jié)合部癌與PD-1聯(lián)合CTLA-4的藥效數(shù)據(jù)對比AK1044mg/kg+mXELOXKeynote-062 PD-L1（+） Checkmate-649AK104+mXELOXTislelizumab+化療K藥+化療Nivolumab+FOLFOX/XELOX中位隨訪時間（月）ORR，%3.39.415.422.6

45、48.60%12.1（最小值）60.80%94.10%尚未成熟78.90%68.80%93.80%尚未成熟76.50%46.70%80.00%6.158.00%DCR，%mPFS（月）6個月PFS率，%6.97.7/未報道53.00%多款潛在重磅雙抗上市在即KN046：布局實體瘤，聯(lián)合化療治療1L 鱗狀NSCLC進入III期KN046是由康寧杰瑞研發(fā)的一款同時靶向PD-L1和CTLA-4的雙特異性抗體，可靶向富集于PD-L1高表達的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的Treg。其用于胸腺癌適應(yīng)癥于2020年9月獲得FDA“孤兒藥”資格認定。目前，KN046已在澳洲和中國開展多項適應(yīng)癥的臨床研究，覆蓋

46、1L NSCLC、胸腺癌、三陰性乳腺癌、食管鱗癌、肝癌、胰腺癌等。圖表：KN046在研適應(yīng)癥情況狀態(tài)適應(yīng)癥狀態(tài)FDA授予孤兒藥資格BLA遞交臨床前I期II期III期胸腺癌中國，美國H2 2021（預(yù)計）H2 2022（預(yù)計）關(guān)鍵臨床正在進行1L sq-NSCLC（+化療）關(guān)鍵臨床正在進行中國1L NSCLC（+多靶點TKI，無化療）PD1治療失敗的NSCLC（+多靶點TKI）主要探索性臨床正在進行主要探索性臨床正在進行中國圖表：KN046結(jié)構(gòu)中國，美國III期不可切除的NSCLC（+根治性放療） 主要探索性臨床正在進行III期可切除的NSCLC（輔助/新輔助） 主要探索性臨床正在進行中國中國中

47、國中國中國中國1L TNBC（+白蛋白紫杉醇）1L HCC（+多靶點TKI）1L ESCC（+化療）主要探索性臨床正在進行主要探索性臨床正在進行主要探索性臨床正在進行主要探索性臨床正在進行1L 胰腺癌（+化療）4雙抗藥物百花齊放，多因素尋找好產(chǎn)品以EGFRc-Met為例，看相同組合，多種策略Amivantamab：DuoBody技術(shù)平臺構(gòu)建Amivantamab是基于DuoBody技術(shù)平臺構(gòu)建的一種IgG樣雙抗分子。通過DuoBody技術(shù)平臺可以快速獲得來自于兩種親本抗體重組的雙抗結(jié)構(gòu)，每一半Fab區(qū)（EGFR/c-Met）和Fc區(qū)來自于一個親本抗體。在兩個IgG1抗體的Fc CH3區(qū)域分別引

48、入K409R和F405L突變位點，混合兩個目標(biāo)抗體在氧化還原的環(huán)境下即可完成Fab-arm交換，形成雙特異性抗體。圖表：Amivantamab結(jié)構(gòu)以EGFRc-Met為例，看相同組合，多種策略MCLA-129：Dock&Block+GlymaxX技術(shù)，共同提高雙抗成藥性MCLA-129是基于Merus公司的Biclonics平臺構(gòu)建的IgG樣雙抗。通過Biclonics平臺可以獲得擁有Fc區(qū)域改造形成的異源二聚體，輕鏈不變，且抗體Fc區(qū)N端去海藻糖基化修飾從而增強ADCC效應(yīng)。MCLA-129采用了Dock&Block技術(shù)可獲得大于99%比例的異源二聚體。CH3一條重鏈L351D/L368E突

49、變，另一條重鏈L351K/T366K突變，獲得表達遠高于KiH技術(shù)得到的異源二聚體比例。這種方式獲得CH3的Tm值為69.5，與天然抗體的82.5有差別，但長期儲存與高溫實驗上均表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性。MCLA-129通過GlymaxX技術(shù)對Fc區(qū)進行糖基化改造，可獲得增強ADCC效應(yīng)的抗體結(jié)構(gòu)。構(gòu)建了抗體Asn297部位海藻糖基缺失的抗體結(jié)構(gòu)，可以提高抗體與CD16的結(jié)合能力，意味著更強的ADCC效應(yīng)以及更低劑量抗體的使用。圖表：Biclonics平臺雙抗結(jié)構(gòu)圖表：IgG 297位置結(jié)構(gòu)以EGFRc-Met為例，看相同組合，多種策略EMB-01：FIT-Ig構(gòu)建四價抗體，保留Fab和Fc區(qū)基本結(jié)

50、構(gòu)EMB-01是基于岸邁生物自主研發(fā)平臺FIT-Ig構(gòu)建的IgG樣雙抗結(jié)構(gòu)，保留天然Fab結(jié)構(gòu)。FIT-Ig可以將任意兩個單抗的Fab片段融合成一個四價雙抗分子，將Fab1串聯(lián)到Fab2的N末端。兩個Fab結(jié)構(gòu)之間用肽鏈連接，無氨基酸突變引入，原始的Fab結(jié)構(gòu)可能降低免疫原性風(fēng)險。EMB-01結(jié)構(gòu)設(shè)計靈活，兩個Fab結(jié)構(gòu)選擇一條鏈連接，這種連接方式保留了天然Fab結(jié)構(gòu)，因此具有相似的親本抗體的靶向結(jié)合特性，且具有較低的空間位置，提供了充足的空間允許較大分子量的抗原與靶點更有效結(jié)合。圖表：FIT-Ig平臺雙抗結(jié)構(gòu)CD3雙抗，靶點組合多樣，多個玩家加入賽道全球CD3雙抗研究最多，覆蓋多種靶點組合方

51、案在全球進入臨床階段的雙抗管線中，CD3雙抗布局數(shù)量最多。CD3雙抗可以發(fā)揮T細胞募集、激活作用，目前已有豐富的靶點組合。在所有進入臨床的CD3雙抗靶點組合中，BCMA、CD20、CD33、CD123、PSMA等布局數(shù)量最多。圖表：進入臨床階段的CD3相關(guān)雙抗靶點分布876543210CD3雙抗，靶點組合多樣，多個玩家加入賽道2:1 TCB雙抗：多家公司加入研發(fā)賽道，設(shè)計各有亮點羅氏率先開發(fā)2:1 TCB雙抗，引領(lǐng)TCE雙抗走向2:1時代，比1:1型TCE雙抗藥效更強。羅氏的2:1 TCB雙抗glofitamab靶點為CD3和CD20，結(jié)構(gòu)中含有2個CD20 Fab，1個CD3 Fab，比傳統(tǒng)

52、1:1式雙抗活性高101000倍，結(jié)構(gòu)上的具有較大的開發(fā)潛力。Xcentor的2:1 TCB設(shè)計核心為適當(dāng)降低抗體與TAA靶點的親和力，從而減少腫瘤脫靶毒性。恒瑞醫(yī)藥2:1 TCB在結(jié)構(gòu)上選擇了scFv的融合方式代替了Fab區(qū)。藥明生物基于WuXiBody技術(shù)平臺開發(fā)的2:1 TCB抗體，具有WuXiBody技術(shù)平臺的結(jié)構(gòu)特點：TCR恒定區(qū)替換Fab恒定區(qū)避免輕鏈錯配，一個Fab串聯(lián)至第一個抗體的重鏈N端。和鉑醫(yī)藥則基于HcAb技術(shù)平臺構(gòu)建了結(jié)構(gòu)類似于納米抗體形式的2:1 TCB雙抗。這種雙抗結(jié)構(gòu)中不含輕鏈，幾乎解決了輕鏈錯配和異源二聚化的問題，具有較低的分子量。圖表:Xcentor2:1 T

53、CB圖表:恒瑞2:1 TCB圖表：藥明2:1 TCB圖表：和鉑醫(yī)藥2:1 TCB圖表:羅氏2:1 TCB雙抗藥物百花齊放，多因素尋找好產(chǎn)品雙抗研發(fā)設(shè)計難度較單抗大幅增加基于雙抗結(jié)構(gòu)、功能復(fù)雜，設(shè)計理想的雙抗分子有一定難度，尤其是在CMC和成藥性方面，難度較單抗大幅提升。圖表：雙抗與單抗研發(fā)難點的異同研發(fā)難點雙抗單抗結(jié)構(gòu)與機制匹配設(shè)計原則生物機制驅(qū)動易于商業(yè)化生產(chǎn)理想的藥效，滿足臨床需求良好的安全性性質(zhì)用藥依從性良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)低免疫原性CMC問題多聚、純化、錯配等創(chuàng)新且安全性良好的靶點組合組合靶點機制具有協(xié)同性規(guī)避多靶點空間位阻效應(yīng)不同抗原結(jié)合域活性與效價選擇成藥性問題5跨國藥企深度布局，

54、國內(nèi)藥企快速跟進跨國藥企深度布局雙抗安進、羅氏等公司位列全球雙抗研發(fā)第一梯隊截止2019年，共有約190余項雙抗項目在研。多家國際化制藥公司加入雙抗藥物研發(fā)賽道，安進、羅氏等公司位列第一梯隊。就進入臨床的數(shù)量來看，安進公司的雙抗產(chǎn)品收獲最多，為13項，羅氏位列第二，為12項。圖表：海外制藥公司雙抗產(chǎn)品進入臨床階段的數(shù)量（大于等于3項）Boehringer IngelheimImmunocoreMolecular Partners AGAbbVieMerusRegeneronXencorSanofiJassenRocheAmgen02468101214跨國藥企深度布局雙抗腫瘤適應(yīng)癥以T細胞募集機

55、制為主，免疫檢查點成研究熱門雙抗的靶向機制中橋連T細胞與靶細胞最為經(jīng)典，相關(guān)產(chǎn)品占比超過一半。PD-1、PD-L1單抗收獲的巨大成功證明了檢查點抑制劑在腫瘤治療中的商業(yè)價值，研究證明檢查點抑制劑的聯(lián)用將獲得更好的藥效與安全性。雙抗可以通過一個抗體分子實現(xiàn)兩個或多個檢查點抑制劑的聯(lián)用，基于現(xiàn)有研究支撐，以免疫檢查點為靶點的雙抗研究將成為研究熱門。圖表：海外制藥公司進入臨床的雙抗產(chǎn)品作用機制情況同抗原雙表位類雙抗雙免疫檢查點靶向類雙抗靶向免疫檢查點及腫瘤抗原雙抗雙信號通路靶向類雙抗T細胞招募類雙抗0102030405060跨國藥企深度布局雙抗適應(yīng)癥仍在拓展，雙抗適應(yīng)癥覆蓋潛力大雙抗藥物在其他適應(yīng)癥

56、上也表現(xiàn)出了優(yōu)秀的治療能力。迄今為止，進入臨床研究和臨床前在研的雙抗產(chǎn)品約有85%的適應(yīng)癥為腫瘤，科學(xué)家們也在積極探索雙抗在其他適應(yīng)癥上的潛力，如HIV感染、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病相關(guān)眼科疾病、血液疾病等，并陸續(xù)有相關(guān)產(chǎn)品在研。值得一提的是，羅氏的治療A型血友病的雙抗Hemlibra已上市。圖表：海外制藥公司進入臨床的雙抗產(chǎn)品適應(yīng)癥覆蓋情況腫瘤炎癥HIV鎮(zhèn)痛糖尿病視網(wǎng)膜病變1% 1%抗菌糖尿病1%1%3%9%84%羅氏超強布局，多款雙抗產(chǎn)品進入臨床羅氏雙抗技術(shù)發(fā)展源遠流長，平臺進步助力產(chǎn)品布局羅氏的初代雙抗平臺“Quaduoma”形成于1980年。由來自于兩個不同單抗的輕鏈和重鏈組合而成，但這種方

57、法制備得到目標(biāo)雙抗過程十分復(fù)雜。1997年羅氏引入Genetech“Knob-into-hole”技術(shù)平臺構(gòu)建了新型雙抗，可以解決重鏈鏈-重鏈錯配問題，極大地提高了純化效率。羅氏構(gòu)建的“CrossMab”平臺在KiH的基礎(chǔ)上進一步解決了輕鏈-重鏈錯配問題，基于該平臺將可能得到的結(jié)構(gòu)由4個減少至1個，可快速、選擇性的篩選出目標(biāo)雙抗分子。CrossMab技術(shù)平臺簡便且高效，在此技術(shù)上可實現(xiàn)三抗設(shè)計快速。羅氏80%的復(fù)雜分子（尤其是雙抗）均是基于CrossMab技術(shù)平臺獲得，其中Faricimab已進入III期臨床。2:1 TCB技術(shù)為雙抗三代平臺，一個抗體分子實現(xiàn)兩個腫瘤抗原結(jié)合域+一個CD3結(jié)合

58、域，獲得超過1:1型雙抗羅氏101000倍體外活性。圖表：羅氏雙抗平臺發(fā)展歷程羅氏超強布局，多款雙抗產(chǎn)品進入臨床羅氏2:1 TCB有望成為CD20最強抗體架構(gòu)Glofitamab是由羅氏基于公司 2:1 TCB技術(shù)平臺開發(fā)的一款新型雙抗，擁有高于傳統(tǒng)1:1 TCB的活性優(yōu)勢。glofitamab靶點為CD3和CD20，結(jié)構(gòu)中含有2個CD20 Fab，1個CD3 Fab，比傳統(tǒng)1:1雙抗活性高101000倍。2020年ASH會議上，羅氏披露了Phase I/Ib劑量遞增最新研究結(jié)果（NCT03075696）顯示接受過先前三項療法的NHL患者在接受glofitamab治療后表現(xiàn)出持久的的完全應(yīng)答（

59、CR），且安全性良好：1016mg劑量glofitamab+奧妥珠單抗治療R/R B細胞NHL患者ORR為58%（n=19/33），CR率為39%（n=13/33）；治療濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥 （ FL） ORR為 65.2%（ n=15/23）， CR率 為 52.2%（n=12/23）；治療 侵襲 性 NHL適 應(yīng) 癥 ORR為 45.5%（n=56/123），CR為30.9%（n=38/123）。10mg劑量組治療FL適應(yīng)癥ORR為66.7%（n=12/18），CR率為50.0%（n=9/18），治療侵襲性淋巴瘤適應(yīng)ORR為49.4%（n=42/85），CR率為34.1%（n=29/85）。

60、中位隨訪時間為10.5個月，中位DCR尚未達到。最常見的不良反應(yīng)為CRS，發(fā)生率為56.4%（n=88/156），均為12級。Glofitamab計劃于2022年提交 r/r DLBCL適應(yīng)癥上市申請。圖表：Glofitamab I/Ib期臨床數(shù)據(jù)圖表：Glofitamab結(jié)構(gòu)圖0.6mg劑量組侵襲性NHL10mg劑量組侵襲性NHLn=85FLFL樣本量n=123n=23n=18ORR%（n/N）45.5% (56/123)65.2% (15/23)52.2% (12/23)49.5% (42/85)66.7% (12/18)34.1% (29/85)50.0% (9/18)CR，%30.9%