先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)

1、第四章 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾精選ppt學(xué)習(xí)目標(biāo)1列出先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法，理解生物電子等排原理、前藥原理。2知道藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的各種作用，會解釋某些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的。3舉出藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的常用方法，說明藥物成鹽修飾、成酯及成酰胺修飾的方法和意義。精選ppt先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是在保留藥效基團(tuán)主體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造.先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法:生物電子等排、前藥設(shè)計(jì)、軟藥設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系研究 精選ppt 第一節(jié) 生物電子等排原理經(jīng)典的生物電子等排體是指一些原子或基團(tuán)，因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。 精選ppt藥物設(shè)計(jì)中

2、常用的經(jīng)典的生物電子等排體 1一價原子或基團(tuán)類電子等排體精選ppt2二價原子或基團(tuán)類電子等排體精選ppt3三價原子或基團(tuán)類電子等排體精選ppt4四價原子或基團(tuán)類電子等排體精選ppt廣義的等排體概念，即非經(jīng)典的等排體不局限于經(jīng)典的電子等排體，分子中即使沒有相同的原子數(shù)、價電子數(shù)，只要有相似的性質(zhì)（如大小、電荷分布、形狀等），相互替代時可產(chǎn)生相似的活性或者拮抗的活性，都稱為生物電子等排體。精選ppt藥物設(shè)計(jì)中非經(jīng)典的生物電子等排體有：環(huán)和非環(huán)結(jié)構(gòu)互換；具有類似極性效應(yīng)集團(tuán)的互換；官能團(tuán)的逆轉(zhuǎn)等。精選ppt二、利用生物電子等排原理開發(fā)成功的藥物1用生物電子等排體替代時，往往可以得到相似的藥理活性。通

3、過藥物設(shè)計(jì)可以得到新的化學(xué)實(shí)體或類似物。精選ppt案例普魯卡因胺 達(dá)克羅寧 局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)精選ppt2用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計(jì)代謝拮抗劑類的藥物。尿嘧啶 抗腫瘤藥物 :氟尿嘧啶 精選ppt案例對氨基苯甲酸 磺胺磺胺可以與氨基苯甲酸爭奪二氫葉酸合成酶，抑制細(xì)菌的代謝過程。精選ppt3用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。哌替啶 安那度爾 鎮(zhèn)痛藥哌替啶的乙氧羰基替代成安那度爾的丙酰氧基，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，起效更快，時效更短。精選ppt知識鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法1從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。如心血管藥物利血平、抗腫瘤藥長春堿

4、、抗瘧藥奎寧、鎮(zhèn)痛藥嗎啡、解痙藥阿托品等。2以體內(nèi)生命基礎(chǔ)過程和生物活性物質(zhì)為基礎(chǔ)而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。如由組胺H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)，最終設(shè)計(jì)出西咪替丁等H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬?。精選ppt知識鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法3基于臨床副作用的觀察發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。如磺胺類抗菌藥物，對水腫的病人有利尿作用，屬磺胺類藥物的副作用，這是因?yàn)榛前奉愃幬镆种铺妓狒敢鸬?，以磺胺類藥物為先?dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)展了碳酸酐酶抑制劑類利尿藥。精選ppt知識鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法4基于體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。如研究鎮(zhèn)靜催眠地西泮的體內(nèi)代謝，將其活性中間代謝物奧沙西泮、替馬西泮發(fā)展為臨床用藥；5

5、藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物。如從合成五味子丙素的中間體，發(fā)現(xiàn)了治療肝炎降酶藥聯(lián)苯雙酯。精選ppt知識鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法6組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)化合物。組合化學(xué)方法可在短期內(nèi)生成數(shù)目巨大的化合物庫，配合高通量篩選，為人們提供了發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的新途徑。精選ppt知識鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法7基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物。如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑就是從其天然底物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu)研究出發(fā)設(shè)計(jì)合成的。8隨機(jī)偶然發(fā)現(xiàn)。如1929年，英國科學(xué)家Fleming通過觀察接種金黃色葡萄球菌的表面皿被霉菌污染后，污染物臨近細(xì)菌明顯遭到溶菌這一現(xiàn)象，揭開了青霉

6、素類藥物研究的序幕。精選ppt 第二節(jié) 前藥原理藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，體外無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樵瓉淼乃幬锒l(fā)揮藥理作用，則稱原來的藥物為原藥，修飾后得到的化合物為前藥。 精選ppt前藥修飾的目的 （一）提高藥物的選擇性（二）增加藥物的穩(wěn)定性（三）延長藥物作用時間（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度（五）改善藥物的溶解性（六）降低藥物的毒副作用（七）消除藥物的不良臭味（八）發(fā)揮藥物的配伍作用精選ppt（一）提高藥物的選擇性己烯雌酚 己烯雌酚磷酸酯 經(jīng)磷酸酯酶催化水解釋放出己烯雌酚治療前列腺癌的有效藥物，但對男性有產(chǎn)生雌激素副作用容易分布到磷酸酯酶含量較高

7、的前列腺精選ppt（二）增加藥物的穩(wěn)定性維生素A 維生素A醋酸酯 維生素A易被氧化，合成品均制成維生素A醋酸酯，比天然品穩(wěn)定。精選ppt（二）增加藥物的穩(wěn)定性羧芐青霉素 羧芐青霉素茚滿酯對胃酸穩(wěn)定，可以口服，改善了羧芐青霉素不耐酸，口服吸收差的缺點(diǎn)。精選ppt（三）延長藥物作用時間氟奮乃靜用于治療精神分裂癥，作用時間僅一天。氟奮乃靜庚酸酯和氟奮乃靜葵酸酯，分別可持續(xù)藥效24周，精選ppt課堂互動雌二醇屬雌激素，但不穩(wěn)定，作用時間短，可考慮進(jìn)行什么結(jié)構(gòu)修飾以增強(qiáng)穩(wěn)定性和延長藥物作用時間?精選ppt（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度藥物要具有合適的脂水分配系數(shù)，才能充分吸收，達(dá)到較大的生物利用度

8、。通過前藥設(shè)計(jì)，調(diào)整其脂水分配系數(shù)，從而改善口服用藥的吸收效率。 噻嗎洛爾 丁酰噻嗎洛爾 噻嗎洛爾為受體阻斷劑，臨床上用于治療青光眼和降低眼壓。由于極性強(qiáng)和脂溶性差，難于透過角膜，將其結(jié)構(gòu)中的羥基丁酸酯化后，得到丁酰噻嗎洛爾，其脂溶性增高，制成的滴眼劑透過角膜的能力增加46倍，經(jīng)酶水解再生成噻嗎洛爾而起作用。精選ppt（五）改善藥物的溶解性青蒿素具有抗惡性瘧疾作用，缺點(diǎn)是水溶性低、不穩(wěn)定、半衰期極短。將其還原得到雙氫青蒿素，再與琥珀酸生成單酯，產(chǎn)物稱青蒿琥酯，利用琥珀酸具有雙羧基的官能團(tuán)，一個羧基與雙氫青蒿素形成酯，另一個游離羧基可以形成鈉鹽，不僅增加了水溶性可以制成注射劑，而且還提高了穩(wěn)定性

9、，延長了半衰期，在體內(nèi)經(jīng)酶作用水解、氧化為青蒿素發(fā)揮作用。臨床用于治療各種瘧疾，還具有很強(qiáng)的退熱作用。精選ppt（六）降低藥物的毒副作用美法侖 氮甲 氨基是藥物中最常見的基團(tuán)，它是藥物與受體相互作用的基團(tuán)，但伯胺類藥物的毒性一般較大。對氨基進(jìn)行酰胺化修飾，可降低毒副作用，如抗腫瘤藥物美法侖的氨基經(jīng)甲?；傻祝涓弊饔媒档?，并且可口服給藥。精選ppt（六）降低藥物的毒副作用阿司匹林水楊酸具有較強(qiáng)的酸性，使用中對胃腸道具有刺激作用，嚴(yán)重者會引起潰瘍和消化道出血 對胃腸道刺激作用減小 精選ppt（七）消除藥物的不良臭味苦味苦味消失精選ppt（七）消除藥物的不良臭味苦味消失精選ppt（八）發(fā)揮藥

10、物的配伍作用精選ppt（八）發(fā)揮藥物的配伍作用精選ppt二、藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環(huán)和開環(huán)修飾精選ppt（一）成鹽修飾成鹽修飾在臨床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射劑的制備；2、有適當(dāng)?shù)膒H值，可降低對機(jī)體的刺激性；可產(chǎn)生較理想的藥理作用；3、可延長藥物的作用時間。精選ppt1酸性藥物的成鹽修飾（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。精選ppt賴氨匹林精選ppt（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物與堿金屬離子形成鹽 磺胺醋酰鈉 磺胺嘧啶鈉 精選ppt（3）酰亞胺和酰脲類藥物常制成鈉鹽使用，粉針劑 ；酰亞胺類藥

11、物還可以與強(qiáng)堿性的有機(jī)堿結(jié)合成鹽使用 苯巴比妥鈉 氨茶堿 精選ppt（4）酚類及烯醇類藥物酚類和烯醇類藥物的酸性比較弱，如制成堿金屬鹽后，其水溶液的堿性比較強(qiáng)，不宜在臨床上使用。 精選ppt2堿性藥物的成鹽修飾可與酸成鹽。常用的無機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。精選ppt（二）酯化和酰胺化修飾主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團(tuán)藥物的修飾酯化和酰胺化修飾的目的是：降低藥物的極性、解離度或酸堿性，增加藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的刺激性和改變藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)等。精選ppt1具有羧基藥物的修飾主要是酯化。最常見形成的酯為甲醇酯和乙醇酯。 頭孢呋辛酯

12、 精選ppt2具有羥基藥物的修飾酯化修飾 與羥基生成的無機(jī)酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見 修飾的目的：為了增強(qiáng)含羥基藥物的穩(wěn)定性，改變其溶解性 精選ppt精選ppt案例討論布洛芬屬非甾體抗炎藥,口服對胃腸道有刺激性，成酯修飾，能減少什么副作用？在使用上會帶來方便嗎？ 布洛芬 布洛芬的成酯修飾產(chǎn)物 精選ppt3具有氨基藥物的修飾含有氨基藥物的修飾可以增加藥物的組織選擇性，降低毒副作用，延長藥物的作用時間，增加穩(wěn)定性等。氨基的修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進(jìn)行酰胺化。精選ppt對氨基水楊酸 苯甲酰氨基水楊酸 精選ppt（三）成環(huán)和開環(huán)修飾阿普唑侖 阿普唑侖的開環(huán)產(chǎn)物和

13、鹽酸成鹽精選ppt知識鏈接：軟藥、硬藥和定量構(gòu)效關(guān)系軟藥設(shè)計(jì)是近年來提出的，軟藥是一類本身具有治療活性的藥物，在體內(nèi)以可預(yù)料的和可控制的方式，代謝成為無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物。通常是在原藥分子中設(shè)計(jì)極易代謝失活的部位，稱為軟部位。軟藥縮短了藥物在體內(nèi)的過程，而且避免了有毒的代謝中間體的形成，使毒性和活性得以分開，減輕藥物的毒副作用，提高了治療效果。硬藥與軟藥相反，硬藥是指在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物，或者是不易代謝，需經(jīng)過多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物。但在實(shí)際的藥物開發(fā)中，由于體內(nèi)酶的作用很強(qiáng)，使得開發(fā)成功的硬藥數(shù)量非常有限。定量構(gòu)效研究是用數(shù)學(xué)函數(shù)式來表示同類藥物結(jié)構(gòu)變

14、化后活性的改變，20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的一種研究先導(dǎo)化合物的方法。精選ppt先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾生物電子等排原理經(jīng)典生物電子等排體一價原子或基團(tuán)類、二價原子或基團(tuán)類、三價原子或基團(tuán)類、四價原子或基團(tuán)類電子等排體等非經(jīng)典生物電子等排體環(huán)和非環(huán)結(jié)構(gòu)互換、類似極性效應(yīng)基團(tuán)的互換、官能團(tuán)的逆轉(zhuǎn)等前藥原理結(jié)構(gòu)修飾方法成鹽修飾、酯化修飾、酰胺化修飾、成環(huán)和開環(huán)等結(jié)構(gòu)修飾的作用提高藥物的選擇性增加藥物的穩(wěn)定性延長藥物作用時間改善藥物的吸收改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用消除藥物的不良臭味發(fā)揮藥物的配伍作用精選ppt 目標(biāo)檢測 一、填空題1先導(dǎo)化合物的優(yōu)化包括 、 、 等方法 。2藥物的結(jié)構(gòu)修飾是指

15、 。3結(jié)構(gòu)修飾的方法有 、 、 和 。4前藥是指 。精選ppt二、選擇題（一）A型題（最佳選擇題）1以下對前藥的描述正確的是（）A本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和無毒性化合物的藥物B在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物C在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物D在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的化合物E又稱為先導(dǎo)化合物精選ppt2以下基團(tuán)不屬于生物電子等排體的是（）ACl CH3 BS- CH=CH- CH O DN= CH= ENH2 OH3抗代謝抗腫瘤藥物氟尿嘧啶的設(shè)計(jì)應(yīng)用了以下哪種方法（）A藥物潛伏化 B生物電子等排

16、原理 C軟藥 D前藥原理 E硬藥4藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法不包括（）A成鹽 B酯化 C酰胺化 D環(huán)化 E氧化精選ppt5將藥物進(jìn)行成酯修飾可能會使藥物發(fā)生下列哪種變化?（ ）。A可能會減少刺激性 B細(xì)胞外發(fā)揮作用 C消除其脂溶性 D增加其水溶性 E縮短藥物作用時間6要減少藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，可以采取以下哪種措施?（ ）A引入增加脂溶性的基團(tuán) B引入季銨基團(tuán) C降低藥物解離度D提高藥物脂水分配系數(shù) E進(jìn)行成酰胺修飾精選ppt7將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目的是（ ）A降低藥物的毒副作用 B延長藥物作用時間C改善藥物的組織選擇性 D提高藥物的穩(wěn)定性 E提高藥物的活性8將治療前列腺癌的已烯雌酚進(jìn)

17、行結(jié)構(gòu)修飾，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ ）A改善藥物的溶解度 B延長藥物作用時間C提高藥物的組織選擇性 D提高藥物的穩(wěn)定性 E提高藥物的活性精選ppt（二）B型題（配伍選擇題）A成鹽修飾 B成酯修飾 C成酰胺修飾 D開環(huán)修飾 E成環(huán)修飾9（ ）10.（ ）精選pptA改變藥物動力學(xué)性質(zhì) B減小藥物毒副作用C增強(qiáng)藥物化學(xué)穩(wěn)定性 D延長藥物的作用時間E提高藥物的選擇性11利用腎臟中-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶較豐富的生化特點(diǎn)，將磺胺甲噁唑制成前藥N-?；?谷氨酰衍生物的目的是（ ）12將維生素E修飾為維生素E醋酸酯（ ）精選ppt（三）X型題（多項(xiàng)選擇題）13先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化包括（）A生物電子等排原理

18、B前藥原理 C軟藥 D硬藥 E定量構(gòu)效關(guān)系研究14藥物結(jié)構(gòu)修飾的目的有（）A改變藥物動力學(xué)性質(zhì) B減小藥物毒副作用C增強(qiáng)藥物化學(xué)穩(wěn)定性 D減小藥物的水溶性 E改變藥物的不良臭味精選ppt15藥物進(jìn)行成鹽修飾的描述正確的是（）A有良好的溶解性利于注射劑的制備可產(chǎn)生較理想的藥理作用B有適當(dāng)?shù)膒H值，可降低對機(jī)體的刺激性C具有酸性或堿性的化合物能進(jìn)行成鹽修飾D含羧基、酚羥基的化合物可以修飾成堿金屬鹽供臨床使用E堿性藥物既可與無機(jī)酸成鹽，也可與有機(jī)酸成鹽16具有以下官能團(tuán)的化合物可以進(jìn)行成酯結(jié)構(gòu)修飾（）A羥基 B羧基 C氨基 D醛基 E酰亞胺精選ppt17藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾常用的方法有（）A成酯修飾 B成酰胺修飾C開環(huán)修飾 D成鹽修飾 E成環(huán)修飾18前體藥物不是指（ ）A藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造得到的化合物B無活性的或活性很低的化合物C將有活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的化合物D經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，體外無活性或活性很低，