菌群和糖尿病

1、菌群和糖尿病簡介1.菌群：人體腸道內(nèi)一群獨特的微生物群落，包括眾多的細菌、古生菌、病毒，總量超過，其基因組合種類是人類基因組的100多倍。最近的研究表明：菌群在健康者與患者體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝途徑中起到了至關重要的作用。2.肥胖和胰島素抵抗是2型糖尿病的顯著病理生理因素，其中炎癥途徑極其重要的參與了胰島素抵抗的演變。而改變了的腸道菌群是炎癥發(fā)生的主要啟動因素，繼而改變脂肪的代謝引起肝臟脂肪變性，最終造成全身性炎癥。3.代謝性感染：局部的腸道菌群可能影響全身脂肪組織的炎癥。已證實代謝綜合征患者和2型糖尿病患者可發(fā)生嚴重的內(nèi)毒素血癥。腸道菌群在肥胖中的作用既往的動物模型研究證明：菌群在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能是

2、一個重要的參與者。Ridaura等人的研究：源自不同肥胖程度的雙胞胎體內(nèi)菌群會影響小鼠的代謝，其中飲食是實驗中有決定性作用的因素，實驗結果表明飲食最終決定了表型。另一項大型臨床研究發(fā)現(xiàn)：低細菌量（低基因量（LGC）、肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝的受試者，初級的炎癥較之高基因量（HGC）的受試者更普遍。即在肥胖中，潛在的促炎細菌如活潑瘤胃球菌屬或擬桿菌屬占主導地位，而抗炎細菌如普拉氏梭桿菌則較為少見。以上兩項研究均表明：腸道菌群的組成和潛在的基因多樣性將有助于明確伴有代謝和炎癥并發(fā)癥的肥胖患者。腸道菌群在2型糖尿病中的作用2型糖尿病患者宏觀基因組關聯(lián)分析（MGWAS）研究的主要發(fā)現(xiàn)：.產(chǎn)丁酸鹽的腸道

3、羅氏菌和柔嫩梭菌濃度在2型糖尿病中降低.加氏乳酸桿菌、變異型鏈球菌和一些梭菌的濃度在2型糖尿病中升高.變形菌門濃度在2型糖尿病中升高.腸道菌群基因在氧化應激中過度表達，也就是說，腸道菌群基因的過度表達是一種促炎信號.菌群基因參與了維生素的合成，例如，它使2型糖尿病患者體內(nèi)的維生素B2合成減少.這項研究存在的缺陷有：人群的異質(zhì)性，關于糖尿病藥物治療的數(shù)據(jù)不夠完整，作用機制也不明確，存在性別不平衡，未研究粘膜相關的腸道菌群菌群 Akkermansia muciniphila 有益于代謝功能的證據(jù)研究：作為一種粘蛋白-降解革蘭氏陰性菌，它占到腸道菌群總量的3-5%.在大量的基礎和臨床試驗中，它的濃度

4、與肥胖和糖尿病呈負相關.益生元物質(zhì)例如低聚果糖有利于代謝，并且可以增加A muciniphila的濃度.服用了A muciniphila的老鼠體重會進一步下降，代謝進程和脂肪組織的炎癥也得到了有效的控制.二甲雙胍可以提高該細菌的濃度.該菌可以改善葡聚糖硫酸鹽性結腸炎.爭論：有一些動物/臨床研究顯示了不同的結論；在一些實驗研究中發(fā)現(xiàn)它反而起到了促進炎癥發(fā)生的作用上述兩項研究清楚的展示了腸道細菌特異性，更多的功能研究揭示了促炎過程的發(fā)生可能起于腸道。反映了2型糖尿病中初級全身性炎癥的起點來自腸道。菌群調(diào)控的免疫系統(tǒng)代謝短鏈脂肪酸和G蛋白偶聯(lián)受體短鏈脂肪酸：可溶性的纖維被腸道菌群消化而成，如醋酸、丁

5、酸和丙酸，提供健康人群5-10%的人體能量。高纖維飲食已證實可提高偏瘦或肥胖的糖尿病患者的胰島素敏感性。G蛋白偶聯(lián)受體：可表達于腸道上皮細胞、脂肪細胞、免疫細胞等。多項研究表明：瘦小老鼠體內(nèi)的腸道菌群產(chǎn)生較多的短鏈脂肪酸，特別是丁酸和丙酸，通過抑制脂肪組織堆積和增加能量消耗使小鼠變得消瘦。腸道菌群調(diào)控的代謝途徑：（1）細菌糖苷水解酶將膳食纖維中的碳水化合物水解成短鏈脂肪酸例如乙酸，丙酸和丁酸。這些短鏈脂肪酸可以通過不同的途徑影響機體的代謝。（2）短鏈脂肪酸激活Gpr41從而表達酪酪肽，一種抑制胃腸蠕動的腸道激素，它可以增加腸道轉(zhuǎn)運率，降低食物中的能量吸收。（3）這些由短鏈脂肪酸激活的Gpr43

6、和Gpr41已被證明可以促進腸道腸促胰島素（Incretin）如胰高糖素樣肽（GLP-1）的生成從而增加了胰島素的敏感性。（4）被短鏈脂肪酸激活的Gpr43可以抑制脂肪細胞中的胰島素信號，從而抑制了脂肪組織中脂質(zhì)的堆積。（5）丁酸和丙酸可以促進腸道的糖異生；其中丁酸是通過環(huán)磷酸腺苷通路實現(xiàn)的，而丙酸則是通過腦腸神經(jīng)環(huán)路達到的，這其中涉及到Gpr41的參與。（6）腸道菌群抑制了饑餓誘導脂肪因子表達，該因子是一種腸道上皮細胞來源的脂蛋白酶循環(huán)抑制劑。天然免疫系統(tǒng)代謝綜合征：通過各種遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用而產(chǎn)生的，包括了腸道菌群和天然免疫系統(tǒng)之間復雜的相互作用。模式識別受體如toll樣受體

7、（TLR）5已被證實在代謝綜合征中具有重要地位。TLR5缺陷小鼠表現(xiàn)出多食、嚴重的高脂血癥、高血壓、胰島素抵抗、肥胖和腸道菌群的改變。炎癥復合體：包括上游傳感器nod樣受體蛋白，銜接蛋白Asc和效應器蛋白半胱天冬酶-1。有研究表明炎性復合體可能會影響腸道菌群、代謝綜合征和脂肪肝。腸道菌群與宿主通過相互影響調(diào)節(jié)粘膜免疫和全身性炎癥：（1）短鏈脂肪酸，特別是丁酸，可以促進外周調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的形成。丁酸是天然的組蛋白去乙酰酶抑制劑6和9的組成成分。丁酸可以通過這種方式使組蛋白 H3的去乙?；M而促進了特異性調(diào)節(jié)性T細胞叉頭轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的表達。（2）Toll樣受體5是一種鞭毛蛋白的模式

8、識別受體，鞭毛蛋白是細菌鞭毛上的蛋白單體。來自于TLR5的信號在腸道穩(wěn)態(tài)的維持中起到了重要的作用。（3）相應的，來源于Nod樣受體（NLR）家族熱蛋白結構域3和結構域6的細胞內(nèi)傳導信號以這種方式發(fā)揮著作用。這些信號分子的缺失會導致腸道菌群向有害的方向變化從而促進了胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生。這些特征性變化可以在腸道菌群失調(diào)的野生型動物模型中得到重現(xiàn)。（4）腸道微生態(tài)平衡的缺失和失調(diào)會造成腸道功能的受損從而導致了腸道細菌移位，例如，可以導致細菌上的脂多糖甚至細菌本身進入到體循環(huán)和門脈循環(huán)中去。上述的變化可以促進器官例如脂肪組織和肝臟局部炎癥的發(fā)生。AMP，抗菌肽；ASC，一種含有胱天蛋白寡集域

9、的凋亡相關斑點樣蛋白；HDAC，組蛋白脫乙酰酶。代謝性感染的概念在肥胖和脂肪肝相關的疾病中，脂肪組織是促炎細胞因子最重要的來源，其促炎細胞因子表達水平更高。最新研究表明代謝性感染可能是存在的，提示腸道菌群可能是初級全身性炎癥和胰島素抵抗發(fā)展過程的一個相關因素。細菌DNA在不同組織如血液、肝臟和脂肪組織中的發(fā)現(xiàn)，提供了代謝性炎癥包括脂肪組織炎癥演化的一個新視角。內(nèi)毒素代謝性炎癥中一種重要的腸源性因素最新研究表明腸源性內(nèi)毒素（脂多糖，LPS）可能在2型糖尿病已知的慢性炎癥反應中起了至關重要的作用。Cani等人的研究發(fā)現(xiàn)：高脂飲食會增加腸道菌群脂多糖的合成從而導致了代謝性內(nèi)毒素血癥。而小鼠皮下注射脂

10、多糖導致胰島素抵抗和肥胖，這與高脂飲食導致的結果相似。攜帶C57B1/6的小鼠在高脂飲食下發(fā)展為糖尿病，糖尿病的表現(xiàn)型與腸道通透性增加、內(nèi)毒素血癥和特定的腸道菌群有關。臨床研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征和2型糖尿病會發(fā)展成內(nèi)毒素血癥。因此，內(nèi)毒素是腸道菌群影響驗證相關的代謝功能的一個相關參與因素。一些特定細菌的作用Akkermansia muciniphila一種寄居在粘液層的具有粘蛋白降解功能的革蘭陰性菌，約占腸道細菌總數(shù)的3-5%。相關小鼠和臨床研究發(fā)現(xiàn)：它的濃度分別與超重和糖尿病發(fā)病成負相關性。它可能在維持粘液層完整性、修復受損粘液層、改善腸道通透性方面起到了關鍵性作用，并具有減輕炎癥、抑制肥胖和2

11、型糖尿病進展的潛能。二甲雙胍可以導致A muciniphila濃度的增加進一步表明它可以改善各種代謝功能，包括糖耐量和脂肪組織炎癥。而來自中國的宏基因組關聯(lián)研究中該種細菌的保護性作用無法被證實，在其他一些研究中甚至得出A muciniphila能促進腸道炎癥反應的結果。有關A muciniphila不一致的結論仍需進一步的研究和闡明。柔嫩梭菌群普拉氏梭桿菌是典型的抗炎菌群成員。一些研究證實了普拉氏梭桿菌在代謝綜合征和糖尿病患者體內(nèi)的濃度較低。與纖瘦個體相比，肥胖患者和2型糖尿病患者的菌群多樣性以及普拉氏梭桿菌的含量均明顯的降低。至今尚未對代謝性炎癥的不同疾病模型中普拉氏梭桿菌的功能進行研究，也

12、未對有益功能進行測試。腸道菌群的治療方向：飲食，藥物和糞便移植飲食飲食調(diào)整已被證實可快速影響腸道菌群。Wu等人研究發(fā)現(xiàn)：擬桿菌群與動物蛋白、多種氨基酸和飽和脂肪酸高度相關，普氏菌群在碳水化合物飲食中數(shù)量更多。與纖維相關的菌屬是擬桿菌門和放線菌門，而厚壁菌門和變形菌門則與之相反。David等人研究發(fā)現(xiàn)：短期的飲食干預也可以大幅度地改變腸道菌群。其中動物性飲食比植物性飲食對腸道菌群有更大的影響，其中沃式嗜膽菌屬、Alistipes putredinis和擬桿菌群增加明顯，它們均有抗膽汁功能，進而導致短鏈脂肪酸減少。目前對是否可以通過選擇飲食來改變2型糖尿病患者微生態(tài)失調(diào)從而調(diào)節(jié)和增強對代謝的控制尚

13、不清楚。藥物證據(jù)表明某些藥物可能影響腸道菌群。其中二甲雙胍可減緩秀麗隱桿線蟲衰老，其常見的副作用包括胃腸道不適。且二甲雙胍的攝入改變了小鼠菌群的組成，如它能升高A muciniphila 的濃度，還增加了分泌粘蛋白的杯狀細胞數(shù)量。該研究表明二甲雙胍之類的藥物之所以能發(fā)揮它們的功效，至少部分是通過調(diào)整腸道菌群來達到的。糞便移植最新的一項報道顯示：將纖瘦供者的糞便通過胃十二指腸移植到有代謝綜合征的肥胖受試者，結果受試者胰島素敏感性得到了改善，糞便移植6周后受試者腸道菌群多樣性增加。關于糞便移植方面，仍需更多的信息來設計更大更好的研究。腸道菌群與懷孕懷孕時激素、免疫和代謝均發(fā)生了顯著的變化，大約20%或更多的孕婦會發(fā)展成前期糖尿病期或明顯的2型糖尿病。已有研究表明腸道菌群的組成在整個懷孕期間都在發(fā)生著變化。一項重大研究發(fā)現(xiàn)：孕婦在懷孕期間許多代謝參數(shù)都發(fā)生了顯著改變，如血清中瘦素，膽固醇，胰島素，穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)和糖化血紅蛋白的水平增高。其中，妊娠早期糞便中厚壁細菌門的梭菌目較多，妊娠晚期出現(xiàn)更多的是腸桿菌科和鏈球菌。妊娠晚期糞便中細胞因子水平升高，提示黏膜炎癥一定程度上是由于菌群組成成分改變而引起的。妊娠小鼠糞便移植實驗清楚的表明懷孕伴隨著腸道菌群的變化，這種變化的方向是朝著促炎反應進行的，最終導致粘膜和全身性的炎癥，并可能促進妊娠期