研究途徑研究方法與限制

1、研究途徑研究方法與限制提要本章分三個部分敘述，即先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方 法和全新藥物設(shè)計簡介。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)詳細介紹天然生物活性成分和改進現(xiàn) 有藥物。先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法主要從藥動學(xué)和藥效學(xué)方面的優(yōu)化進行闡 述。全新藥物設(shè)計簡介作一般介紹。新藥研究是須由分子生物學(xué)、生物化學(xué)、有機化學(xué)、計算機化學(xué)、藥 理毒理學(xué)和臨床醫(yī)藥學(xué)多學(xué)科協(xié)作，且是耗資大、周期長、風(fēng)險高的系統(tǒng)工程。 新藥的研究開發(fā)大致分三個階段：第一階段為發(fā)現(xiàn)（ Discovery ）階段，即19 世紀末至20世紀30年代，其特征是從動、植物體中分離、純化得到藥物；第二 階段為發(fā)展（Development）階段，即

2、20世紀3070年代，這一階段為新藥發(fā) 現(xiàn)的黃金時期，其特征是各類合成藥物的大量涌現(xiàn)；第三階段為設(shè)計（ Design） 階段，始于上世紀70年代，其特征是在用傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)新藥日趨困難，對新藥 的安全性要求越來越高的情況下提出了藥物分子設(shè)計（Moleculardrugdesign ）。 當然，三個階段不能截然分開。藥物設(shè)計的內(nèi)容概括起來主要有兩個方面：一是開拓（Exploitation ）性研究（又稱先導(dǎo)化合物（Leadcompounds的產(chǎn)生），即 改進現(xiàn)有藥物或有效化合物；二是探索（Exploration ）性研究（又稱先導(dǎo)化合 物的優(yōu)化LeadsOptimization ,或系列設(shè)計Ser

3、iesDesign ）,即尋找新的先導(dǎo)化 合物或設(shè)計新的分子結(jié)構(gòu)。早在100多年前，EmilFischer提出了以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計的概 念，他的“鎖”與“鑰匙”（即受體與配體）的設(shè)計思想在現(xiàn)代藥物研究中常常 被采用?！版i”是“鑰匙”必須匹配的生物靶點， 早期的以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè) 計，是通過對一系列配體（Ligand ）的構(gòu)效關(guān)系分析，獲得靶點（Target ）結(jié)構(gòu) 信息，然后利用這些信息指導(dǎo)配體設(shè)計而獲得新藥。20世紀60年代Hansch和藤田等同時提出了定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法與理論，為新藥研究提供了理論基 礎(chǔ)。計算機的廣泛應(yīng)用，現(xiàn)代測試儀器和技術(shù)的進步，為新藥研究與開發(fā)提供了 新的實驗

4、手段。目前，新藥研究仍以先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、 優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系（參見第一 章第三節(jié)）為基本模式，下面就先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的一般方法進行闡述。第一節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)進行新藥研究與開發(fā)的必要條件需有物質(zhì)基礎(chǔ)，這些物質(zhì)可以來自天然資 源，也可來自合成化合物或其它途徑。從眾多候選藥物中發(fā)現(xiàn)具有生物活性并值 得進一步研究開發(fā)的化合物，稱之先導(dǎo)化合物（LeadCompounds簡稱先導(dǎo)物）， 先導(dǎo)化合物是指可以用來進行結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。 并不要求先導(dǎo)化合物本身具備很高的生理活性。一些新分離，并確定結(jié)構(gòu)的化合物，只要有新的結(jié)構(gòu)，在藥物研究上就有極大的價值。先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生有多種途徑

5、，敘述如下。一、天然生物活性成分我國歷史悠久，有豐富的醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的寶庫，民間治療疾 病的偏方驗方，也是獲得先導(dǎo)化合物的來源。時至今日，從動、植物和微生物體 內(nèi)分離具有生物活性的物質(zhì)（即天然有效成分 ActiveprinciplesfromNaturalSources）,仍然是先導(dǎo)化合物或藥物的主要來源。（一）植物來源在藥物發(fā)展的早期階段，從植物中開發(fā)出許多生物活性成分， 這些天然生物 活性成分往往有新穎的結(jié)構(gòu)類型，新的結(jié)構(gòu)常常有獨特的藥理活性，如嗎啡(15-1 )(Morphine)、阿托品(Atropine )、利血平(Reserpine )、長春新堿(Vincristine

6、 )、 喜樹堿(Comptothecin)等藥物；青蒿素(Artemisinin,15-1 )是我國學(xué)者 20 世紀70年代初從黃花蒿(Artermisiaannula )中分離出的倍平菇類化合物，具 有強效抗瘧作用。1964年美國北卡羅來納州三角研究所(RTI)的MonrocWall 博士從其西部紅豆杉(Taxusbrevifolia )樹皮中提得紫杉醇(Taxol,15-2 ),在 治療乳腺癌、卵巢癌和惡性黑素瘤方面，具有獨特的抗癌機理，療效顯著。(15-2)R-Fh-過去，對高大喬木活性物質(zhì)研究較少。近 20多年的研究表明，高大喬木中 除了含有一些常見結(jié)構(gòu)類型的化學(xué)成分外，尚含有一些結(jié)構(gòu)

7、類型較新穎、生理活 性較強的成分，而且發(fā)現(xiàn)活性成分的概率較高，如紫杉醇、三尖杉酯堿、喜樹堿、 番荔枝內(nèi)酯等都來源于高大喬木。(二)海洋生物來源世界海洋面積占地表面積的71%海洋礦物資源和生物資源都非常豐富，因 此有21世紀為海洋世紀之稱。由于受樣品采集、提取、分離和結(jié)構(gòu)鑒別等條件 限制，對海洋生物進行有組織的研究開展較晚。20世紀60年代以來的研究表明， 海洋生物中所含化學(xué)成分結(jié)構(gòu)新穎、 復(fù)雜，常具有較強的生物活性。如海洋海綿 Hyrtiosaltum 所含的細胞毒活性成分 AltohyrtinsA,B,C 和 5-desacetylaltohyrtinA 對 KB細胞的 IC50 為 0.0

8、1 0.3ng/ml ；顯示了較強的 細胞毒活性。海洋是生物資源的寶庫，對海洋生物進行系統(tǒng)的活性成分研究和新 藥開發(fā)，有著廣闊前景。從海洋生物中尋找先導(dǎo)化合物，再經(jīng)分子改造發(fā)現(xiàn)新藥，也是具有我國新藥 研究的特色，符合中國國情的來源。(三)微生物來源天然產(chǎn)物的微生物代謝研究可以達到兩個目的：通過微生物代謝，改變大然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，提高天然產(chǎn)物的活性，降低副作用，達到臨床使用的目的。采用 基因工程的手段，改變微生物的代謝途徑，達到生產(chǎn)天然藥物的目的。天然活性 成分一般在植(動)物中含量都較低，而且成分復(fù)雜，分離困難，生產(chǎn)成本高， 很難滿足臨床需要，同時也造成植(動)物資源的大量破壞，采用基因工程的手 段

9、改變微生物的代謝途徑，使之大量產(chǎn)生需要的活性成分，即可使生產(chǎn)成本降低， 又保護了資源。如目前美國的科學(xué)家采用真菌發(fā)酵生產(chǎn)紫杉醇，已取得了較大的進展。放線菌和細菌在代謝中可產(chǎn)生抑制其它微生物在其周邊生長的物質(zhì)，是各種抗生素的來源。從20世紀40年代發(fā)現(xiàn)青霉素開始，其后以結(jié)構(gòu)改造為代表的半 合成抗生素發(fā)展異常迅速，現(xiàn)臨床應(yīng)用的抗生素已有100種左右。如氯霉素類、B-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖甘類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等重要的抗感染藥 物。目前，又將注意力轉(zhuǎn)移到從微生物次生代謝物上，尋找酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等。如從土曲霉素菌( Aspergillusterreus )發(fā)酵液中分離得到洛伐他汀(Lova

10、statin ),經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，得到半合成辛伐他汀(Sivastatin )。這兩種藥物 為催化膽固醇合成的限速酶一一羥甲戊二酸輔酶A ( HMG-CoA還原酶抑制劑，口服后，很快水解成有活性的B-羥基酸代謝物，從而抑制膽固醇的合成，為常用的新一代降血脂藥物。臨床用于降膽固醇，治療高脂蛋白血癥。新上市的膽囊收縮素(Cholestokinin,CCK )的拮抗劑Devazepide,其先導(dǎo) 化合物是從蒜曲霉菌(AspergillusAlliaceus )的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的 CCK-A和 CCK-B受體的特異性非肽類拮抗劑 Asperlicin (15-3)。以此化合物為先導(dǎo)物進 行結(jié)構(gòu)改造得到的衍

11、生物 Devazepid , (15-4)的活性比天然的Asperlicin 強1 萬倍。從微生物的發(fā)酵液中，至少可得到成百上千個類似 Asperlicini的化合物，是新型的受體拮抗劑藥物的豐富來源。被動物用作自身保護或麻醉對手的一些動物毒素， 其生理活性極高。如從蛇 毒中得到的a-Bungrotoxin 可與乙酰膽堿結(jié)合；從蜂毒中得到的Apamis可阻斷 鈣離子通道而激活鉀離子通道等。這些毒素均可成為受體、離子通道和酶抑制劑 研究的起始物，成為藥物研究的重要先導(dǎo)化合物。(15-3)(15-4)止匕外，以體內(nèi)微量生物活性物質(zhì)(即內(nèi)源性活性物質(zhì)，如腦啡肽Enkephalin、 血管緊張素H、A

12、H、降鈣素 Calcitonin 、胰泌素 Secretin、神經(jīng)降壓素Neurotensin等)為先導(dǎo)物尋找新藥是目前又一新興領(lǐng)域。二、改進現(xiàn)有藥物對現(xiàn)有藥物進行結(jié)構(gòu)改造和結(jié)構(gòu)修飾是獲得新藥的又一主要途徑，這個途徑的成功率較高。通常以改善藥物的吸收，減少藥物的毒副作用，減少耐受性，以 達到藥物長效、速效、高效的目的。(一)改進藥效減少副作用抗組織胺類藥物用于治療過敏，在發(fā)揮療效的同時，往往有引人嗜睡的副作 用，應(yīng)用時受到限制。如駕駛汽車、火車、飛機不宜使用。從而促使了新型抗組 胺藥物的研究，并不斷有新藥上市，如特非那定( Terfenadine,15-5 ),甲苯哌 咪坐(Astemizol

13、e,15-6 )等藥物，這些藥物引起的催眠作用非常小。OE(15-51(15-6)現(xiàn)在臨床上使用的一大批半合成青霉素，是針對天然青霉素G的不耐酸、不耐酶和抗菌譜窄的缺點進行結(jié)構(gòu)改造而得到的新藥。還有許多抗生素都是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造或修飾而得到半合成抗生素。如四環(huán)素類的強力霉素(Doxycycline )、米諾環(huán)素(Minocycline ),強力霉素和米諾環(huán)素的抗菌活性和穩(wěn)定性都比四環(huán)素強， 臨床上已廣泛應(yīng)用。(二)基于毒副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物1942年磺胺異丙嚷二唾(15-7)被專門用于治療傷寒病，但卻發(fā)現(xiàn)當使用 大劑量時，會造成死亡。死因是由于藥物刺激胰腺釋放出胰島素，導(dǎo)致急性和持久地血糖降低，然

14、而沒有引起人們利用此毒副作用研究口服降血糖藥的注意。直到1955年，臨床上發(fā)現(xiàn)氨磺丁月尿(Carbutamide,15-8 )的降血糖作用強于(15-7), 開始用于治療糖尿病。CHZ (儂)2SOjHH OONH(15-7)t15-8)以后以磺酰月尿為先導(dǎo)物合成大約1萬個化合物。如甲苯磺丁月尿 (Tolbutamide)、氯磺丙月尿(Chlorpropamide)、格列口比嗪(Glipizide , 15-9)、 格列波月尿(Glibomuride,15-10 )、格列齊特(Gliclazide,15-11 )等，除具有降 血糖作用外，還可阻止血小板聚集而阻斷糖尿病患者的視網(wǎng)膜病的發(fā)展。(1

15、5-9)so2nhconhr;CONHCHSCHZ. R二(15-10)R=CHr =C15-11) K=CHr 二 TJ(三)利用活性代謝物發(fā)現(xiàn)新藥美伐他汀(Mevastatin,15-12 )為羥甲戊二酰輔酶 A (HMG-CoA抑制劑， 其分子中含有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，進入體內(nèi)被血清或組織中的酯酶酶解后轉(zhuǎn)化成活性代謝 物羥基酸，這種羥基酸是與酶的結(jié)合基團。 許多研究表明，在酶的活性中心有一 個疏水腔，與美伐他汀抑制劑下半部的十氫祭部分結(jié)合，導(dǎo)致這種結(jié)合非常牢固，成為強效抑制劑。止匕外，活性代謝物普伐他汀(Pravastatin,15-13 )的活性強于母體化合物， 后以此類代謝物為先導(dǎo)物研究開發(fā)出

16、他汀類降血脂藥氟伐他汀( Fluvastatin , 15-14)。(15-12)( 15-13)( 15-14)三、藥理模型篩選與偶然發(fā)現(xiàn)利用藥理模型，檢驗大量的化合物，以發(fā)現(xiàn)臨床需要的藥物稱之篩選， 是獲 得新藥的重要途徑之一。在新藥發(fā)現(xiàn)的歷史中，藥理模型篩選和偶然發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)發(fā)揮了很大作用。如化 學(xué)治療藥物的先驅(qū)和奠基人鮑爾艾利希研究抗梅毒藥物的過程中，是第一個具有現(xiàn)代科學(xué)意義的藥物篩選例子。他發(fā)現(xiàn)合成染料有選擇性地被組織吸收，可能 具有殺死寄生蟲和病原微生物的作用，于是他用螺旋體Treponema作感染兔子的 病原，逐一試驗所合成的化合物，得到了具有選擇性的抗梅毒的藥物腫凡納明(Arsph

17、enamine)。在第二次世界大戰(zhàn)期間，由國家、制藥公司和科研機構(gòu)聯(lián)合，尋找代替奎寧 的抗瘧藥的研究是一個典型例子。當時有17個大學(xué)及商業(yè)實驗室參加，對15000 多個化合物進行了篩選。主要用小雞作動物模型，每個化合物的評價需用50120只小雞，最后獲得兩個優(yōu)秀的抗瘧藥氯唾( Chloroquini )和伯胺唾(Primaquine)。篩選方法應(yīng)用在非抗感染藥物如鎮(zhèn)痛藥(Analgesics ),抗炎藥(AntiinflammatoryDrugs ),抗高血壓藥(AntihypertensiveAgents )等的研究 上也有很多成功的例子。藥理模型篩選需消耗大量的人力物力，盲目性大，命中率低

18、，耗資巨大。例 如現(xiàn)要獲得一個新藥要合成上萬個化合物，耗資數(shù)億美元，需1012年時間。盡管如此，目前這種方法仍有一定意義，并且是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要途徑，其理由有兩個：一是對化合物的作用機制缺乏了解；二是鑒于疾病病理因素的復(fù)雜 性，人們不能完全預(yù)測和控制化合物的生物活性。許多藥物或新的藥理作用都是研究者在研究過程中偶然發(fā)現(xiàn)(又稱幸運發(fā)現(xiàn) Serendipity )的，在這個過程中，適時地捕獲機遇和仔細地分析與研究，是成 功的關(guān)鍵。例如青霉素的發(fā)現(xiàn)開辟了抗生素藥物治療的新紀元，這里 Fleming 的幸運在于數(shù)個機遇湊在一起，被他抓住了。首先Fleming所在實驗室的青霉菌 污染了他的培養(yǎng)基，該

19、菌株又是為數(shù)不多的青霉素產(chǎn)生菌；其次，他所用的瓊脂培養(yǎng)基中有其它細菌與青霉菌同時生長，構(gòu)成了觀察青霉素抗生作用的環(huán)境，而 且，所設(shè)定的培養(yǎng)條件也適合于這兩種菌株的生長；最重要的是他在未計劃和未 預(yù)料的試驗中，觀察到細菌生長點和抑菌圈的出現(xiàn)， 并得出正確結(jié)論。由青霉素 和頭抱菌素等構(gòu)成的B-內(nèi)酰胺類藥物的發(fā)展和應(yīng)用，是以 Fleming的機遇、智 慧和勤奮工作而作為開端的。第一個作為安定藥的氯氮卓(Librium ,15-15)的發(fā)現(xiàn)純屬是偶然性的， Sternbach在從事新型安定藥物研究中，原計劃合成苯并庚氧二嗪(15-16),當 R1為CH2NHCH R2為苯基時，并未得到目的物，而得到唾

20、口坐咻N-氧化物(15-17), 該化合物無安定作用，以致終止研究項目，兩年后，在清洗儀器時發(fā)現(xiàn)瓶中存在 的以為是唾唾咻N-氧化物的結(jié)晶，經(jīng)藥理試驗，竟意外地發(fā)現(xiàn)有明顯的安定作 用，最后確證該結(jié)晶是苯并二氮卓的結(jié)構(gòu)。(15-15)(1&-16)115-17)先導(dǎo)化合物還可由生物轉(zhuǎn)化、代謝產(chǎn)物，藥物合成中間體或應(yīng)用組合化學(xué)(CombinatorialChemistry )方法、三維數(shù)據(jù)庫搜索和全新藥物設(shè)計(后述)等 產(chǎn)生。限于篇幅，不以敘述?？傊?，隨著生命科學(xué)的進展和新技術(shù)、新方法的應(yīng) 用，尋找先導(dǎo)化合物的方法已日趨定向和合理化，將不斷縮短新藥研究時間，提高發(fā)現(xiàn)新藥的命中率。第二節(jié)先導(dǎo)化合物優(yōu)化

21、的一般方法先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)確定之后，需要進行結(jié)構(gòu)和活性的優(yōu)化，因先導(dǎo)化合物只 能提供一種具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類型，作為線索物質(zhì)，往往由于在藥劑學(xué)、 藥代動力學(xué)、藥效學(xué)的缺點或不足，存在不良反應(yīng)而不能臨床應(yīng)用，需要對先導(dǎo) 化合物進行結(jié)構(gòu)改造或修飾，以優(yōu)化上述性質(zhì)。優(yōu)化的目的是：揚棄不利性質(zhì)， 提高和改善所希望的性質(zhì)。藥物的體內(nèi)過程可分為三個重要時相，如表 15-1所示。表15-1藥物作用過程的三個時相過程分藥劑相藥物動力相藥效相發(fā)生的 口程藥物的釋放吸收、分布 和消除(代謝及排 泄)藥物-受體在靶組織的相 互作用研究目 的優(yōu)化處方和給 藥途徑優(yōu)化生物利 用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

22、(LeadOptimization )這里只討論藥代動力相和藥效相方 面的優(yōu)化。一、藥動學(xué)方面的優(yōu)化利用藥代動力學(xué)知識，改變化合物的結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)，以調(diào)節(jié)化合物在體 內(nèi)的代謝途徑，可能增進化合物的生物利用度和效用。(一)改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)藥物代謝藥物經(jīng)體內(nèi)酶的作用可代謝為活性的或無活性的代謝產(chǎn)物，藥物結(jié)構(gòu)中受酶發(fā)生代謝的部位稱為易變部位。酯鍵、B-內(nèi)酰胺環(huán)、偶氮鍵和肽鍵等是易受代謝進攻部位。如在其鄰近位置引入烷基或體積較大的基團，可因立體障礙而免受或少受酶解。如果在藥物分子中引入易變部分結(jié)構(gòu)，可使化合物易被代謝分解， 生物半衰期縮短；如果將原有易變基團通過結(jié)構(gòu)修飾予以保護或穩(wěn)定化，則可延長藥物的生

23、物半衰期。.引入易變結(jié)構(gòu)改變藥物的生物半衰期為了獲得短效的藥物，以避免藥物在體內(nèi)蓄積。如短時靜脈全身麻醉藥，由于它能在體內(nèi)脂肪中迅速吸收、分布，因 而存在麻醉恢復(fù)期較長的缺點。為了獲得超短時作用的靜脈麻醉劑， 應(yīng)用代謝降 解的理論，也取得一定成效。例如 Estil , (15-18)為一短時靜脈麻醉藥，它的 側(cè)鏈含有雙鍵，在體內(nèi)能較快地被氧化而失效，故具短效的性質(zhì)，為了獲得短效 藥物，將該藥物的側(cè)鏈改成竣酸酯基。由于竣酸酯受酯酶水解的速度比Estil被氧化的速度要快得多，在體內(nèi)迅速水解，游離出竣基而失活，這樣獲得了超短 時靜脈麻醉藥普魯派尼丁( Propanidid ,15-19)。H,C=C

24、HCH./C%OC取C01HC四）2ch5（ch?）2ococh2och30CH2C0N（C2Hs）2(15-18)(15-19)也可將易變基團換以穩(wěn)定基團以獲得長效藥物，如氯磺丙月尿 (Chlorpropamide ,15-20)的生物半衰期為 33h,而甲苯磺丁月尿(Tolbutamide , 15-21 ),由于甲基在體內(nèi)能迅速被氧化成竣基而失活，生物半衰期為5.7h 0ClVS0zNHC0NHC3HtHjC-(p- SOjMHCONHCdHe(1520)(15-21).保護或置換易變結(jié)構(gòu)，使之延效或穩(wěn)定化對于容易受水解酶生化反應(yīng)的易 變基團，可在其鄰近部位引入立體障礙取代基，以阻止其水

25、解。例如，為了防止 前列腺素PGE2( 15-22)在體內(nèi)很快失活，將其C15的氫以甲基取代，使易受到 15-羥基前列腺素脫氫酶進攻的同一碳原子上的羥基穩(wěn)定，酯化后的PG15 (S)甲基E2甲酯(15-23)與其異構(gòu)體PG15(R)甲基E2甲酯(15-24)均有抑制胃 液分泌作用，為長效口服藥。C 15-24）.引入選擇性生物致活或失活結(jié)構(gòu)，提高藥物的選擇性藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后 的產(chǎn)物可使其作用消失，也可生成一種對生物體具有毒性的產(chǎn)物。由于器官和物 種不同，它們所含酶的類型和量也有所差異， 因此代謝能力也就不同。這就提供 了可獲得具有選擇性作用藥物的基礎(chǔ)。例如哺乳動物體內(nèi)的竣酸酯酶和酰胺酶水 解

26、竣酸酯和酰胺的能力比昆蟲中的這些酶強，這是有機磷選擇性殺蟲劑發(fā)展的基礎(chǔ)。我們知道，有機磷酸酯是一種膽堿酯酶抑制劑，因此它是一種對中樞神經(jīng)有很強毒性的高效殺蟲劑。如果在分子中引入適當?shù)目⑺狨セ玫幕衔镌诓?乳動物組織中就能將竣酸酯迅速水解而失效，而昆蟲體內(nèi)這種失活進行緩慢，因而可獲得對人畜低毒的高效有機磷殺蟲藥。例如馬拉硫磷（15-25）就是在馬拉氧磷（15-26）基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)修飾而獲得的高效有機磷殺蟲藥。ch30.C%07s-CHCOO 口 為ICH?COOC渦CEsO/ S-CHCOOCzHbCHQOC 曲(16-26)有人曾設(shè)想過在惡性月中瘤組織中進行選擇性生物活化， 但至今收效

27、不大，主 要原因是由于惡性月中瘤組織和正常組織之間缺乏酶的特異性之故。（二）改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)運藥物除代謝外，轉(zhuǎn)運也影響其生物利用度和藥效。藥物分子中引入限制轉(zhuǎn)運 的部分，常能降低毒性和促使作用的局部化。 調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的方法有：改 變親水性和親脂性；引入或除去陽離子或陰離子部分； 改變酸堿度；引入姓基與 其他適當?shù)姆€(wěn)定或易變結(jié)構(gòu)部分等。1.引入限制轉(zhuǎn)運的結(jié)構(gòu)部分，控制藥物分布降低毒性分子中引入高度離子化 基團后，由于高度離子化的化合物唯以透過細胞膜， 在消化道吸收差。即使小部 分被吸收，仍有主要部分停留在細胞外的體液中。經(jīng)轉(zhuǎn)運很易從腎中濾過排泄， 常不在腎小管中再吸收，所以這類化合物排泄

28、迅速，很難甚至不能透過各種生物 膜的脂質(zhì)屏障，于是體內(nèi)分布受到一定限制。肝和腎中具有能使各種強酸、強堿 類化合物迅速排泄的系統(tǒng)，所以，含有高度離子化的基團的化合物， 一般來說是 以原型被排泄，這樣可避免被肝臟中混合功能氧化酶的代謝， 因為混合功能氧化 酶常常包括有毒性代謝物的形成。例如抗膽堿藥和抗組胺藥，經(jīng)季俊化形成高度離子化的季錢鹽后，并不失去其原來的藥效，但可局限于周圍器官而不能通過血 腦屏障進入中樞。.引入限制轉(zhuǎn)運部分結(jié)構(gòu)以獲得局部作用的藥物對腸道用磺胺類藥物的要 求是，藥物在腸道中有足夠的濃度，對這類藥物的結(jié)構(gòu)要求是不要被消化道吸收。 如果在磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)與二竣酸結(jié)合形成單酰胺，使有

29、一個竣酸保持為游離竣 酸，由于它呈酸性，離子化程度較高，在腸道中難以被吸收。單酰胺鍵經(jīng)腸內(nèi)酶 作用緩慢水解釋放出原來的磺胺藥物而發(fā)揮抗菌作用。例如琥珀磺胺嚷晚(Succinylsulfathiazole ,SST.15-27)、吹磺胺嚷坐(phthalylsulfathiazole PST.15-28)等。曲 OC-CH2c 映 ONHCOOHCONH(15-27)(15-28).引入限制轉(zhuǎn)運的部分結(jié)構(gòu)獲得選擇性局部作用的藥物內(nèi)臟器官的造影，如腎盂、膽囊、支氣管等造影劑常用有機碘化合物。排泄快，溶解度大，可在分子中引入強電離性基團實現(xiàn)，常見的為竣酸。對 腎盂造影來講，希望造影劑能通過腎臟排泄，

30、這樣藥物在腎盂的濃度就可提高。 對膽囊造影來講，希望藥物能通過膽道排泄，可調(diào)節(jié)造影劑的脂溶性的大小來實 現(xiàn)。例如，X線造影劑二碘叱噬類的 Diodone的衍生物(15-29)和碘代苯類化 合物(15-30)結(jié)構(gòu)中，隨著限制基團姓基 R的碳原子個數(shù)的增多，其脂溶性也 隨之增大，這樣就逐漸減少在尿中排泄，增大在膽汁中排泄，由腎盂造影劑轉(zhuǎn)而 成為膽囊造影劑。.分子中引入促進轉(zhuǎn)運部分結(jié)構(gòu)，提高藥物分子的脂溶性引入促進轉(zhuǎn)運部分 結(jié)構(gòu)，使具有適宜的lgP值，則能增進吸收和分布。例如青霉素的竣基在腸中幾 乎全部離子化而難于吸收，引入親脂性基團轉(zhuǎn)變成酯后，大大增進了在腸中的吸 收。如匹氨西林(pivampic

31、illin , 15-31), 口服吸收的效果比氨葦西林(Ampicillin , 15-32)好得多。涉15-31 R = -CH?OCO-C-CH3ch31532 R = H這里還應(yīng)說明的是，形成的酯必須能抵制在胃中PH和腸中PH不致被水解,而又能經(jīng)腸粘膜吸收后可被血漿酯酶迅速水解釋放出活性的青霉素原型。(三)前藥和軟藥前藥(pro-drug )系指用化學(xué)方法由有活性的原藥轉(zhuǎn)變成的無活性衍生物， 它在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋出原藥而發(fā)揮療效，并經(jīng)一系列的代謝轉(zhuǎn)化后排出體外。前藥是生物可逆性(Bioreversible )衍生物。其目的在于提高生物利用 度；增加藥物穩(wěn)定性；減少毒副作用；或促進

32、藥物長效化；或掩蔽不適臭味等。例如腎上腺皮質(zhì)激素制劑的口服吸收差，若將其 21-羥基酯化，做成乙酸酯形成 的前藥，其吸收性得到明顯的改善?？咕癫∷幬锓鷬^乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥， 吸收代謝快，藥效只能維持一天。將氟奮乃靜的羥基經(jīng)?；磻?yīng)，生成酯類前藥， 肌內(nèi)注射給藥后，慢慢吸收，并分解為氟奮乃靜而發(fā)揮藥效，作用時間延長。如 氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周。含羥基的氯霉素、紅霉素經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕植I酸酯、紅霉素丙酸酯后， 其苦味消除。一些藥物注射給藥時，療效顯著，但口服給藥則效果不好。原因之 一是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定，易被分解失效。如竣葦西林口服時效果差。若將其 側(cè)鏈上的竣基

33、酯化為甫滿酯，得卡西西林(Carindacillin ,15-33),則對酸穩(wěn) 定，可供口服，而且吸收性也得到改善。JNCOOH0(15-33)軟藥(SoftDrug )是近年來提出的一種新的藥物設(shè)計方法。它以藥物代謝為基本出發(fā)點，設(shè)計具有生物活性的化合物，其結(jié)構(gòu)類似于已知的活性化合物或具 有完全新穎的結(jié)構(gòu)。軟藥的特點是在體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后， 可按預(yù)知的方式(如 酶水解)和可控制的速率(如通過改變分子結(jié)構(gòu)上的基團)代謝成無毒的產(chǎn)物， 從而達到安全的目的。軟藥不同于前藥，軟藥本身是有活性的。在體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后，經(jīng)一步酶 促反應(yīng)失活，不會形成有毒的活化中間體，縮短了藥物的體內(nèi)過程，因而使活性 與

34、毒性得以分開，提高了治療指數(shù)。這種新型的溫和藥物現(xiàn)已應(yīng)用于抗微生物藥 物、抗膽堿能藥物、番體消炎藥及 B-阻斷劑等藥物設(shè)計中，并日益受到人們的 重視。例如腎上腺皮質(zhì)激素(AdrenocorticoideHormones類藥物氫化可的松，局部用藥時，若濃度高于體內(nèi)正常水平，可 引起皮膚萎縮、胸腺退化以及抑制腎上腺素，為了將活性與毒性分開，以4 3- 酮基作為靶基設(shè)計了 3-螺嚷睡衍生物(15-34),在體內(nèi)水解、鍵合以至最后釋 出活性物質(zhì)。(15-34)的活性是氫化可的松的4倍，毒性降低了 40%右，使活 性與毒性較好地分開，大部分結(jié)合在局部的炎癥皮膚里，持續(xù)釋放出活性成分。CHiOCOCHjC

35、O ORC 15-34 )、藥效學(xué)方面的優(yōu)化藥效相包括在靶組織中藥物與受體相互作用的過程，由此所產(chǎn)生的生化和生 物物理變化，最終導(dǎo)致藥物的效應(yīng)，這個過程與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。(一)已知藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化改變有效成分結(jié)構(gòu)常用的方法是：將被研究藥物結(jié)構(gòu)中除去某些基團； 或用 其他功能團置換以觀察其對生物活性的影響； 或?qū)⑵湔w結(jié)構(gòu)剖裂(Dissection ) 為若干碎片，從這些碎片的結(jié)構(gòu)擬定合成結(jié)構(gòu)簡單的化合物進行藥理試驗，推斷發(fā)揮藥效所必須的部分結(jié)構(gòu)，然后以該部分結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進行構(gòu)效關(guān)系等研究，以獲得滿意的合成藥物。例如，對鎮(zhèn)痛藥嗎啡(15-35)進行優(yōu)化中，累計合成了 1000多個化合物，并揭

36、示了苯基哌噬是呈現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛作用的藥效團。簡化的過 程是由五環(huán)系的嗎啡，簡化成四環(huán)系嗎啡喃(15-36),再簡化成三環(huán)系的苯并嗎 啡烷(15-37),最后得到二環(huán)系派替噬(15-38)。應(yīng)當指出，剖裂和簡化的結(jié)構(gòu) 雖仍保持強效鎮(zhèn)痛活性，但并未消除麻醉的副作用。COOC2HgOH(15-38)(15-37)的方法。拼合其方法是將對化學(xué)結(jié)構(gòu)功能的結(jié)構(gòu)改造，有時采用拼合(Association ) 法正好與剖裂法相反，是合成比先導(dǎo)物或原形物更為復(fù)雜的衍生物。作用相同或不同藥效的兩種先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵連接起來，綴合成新的分子(稱為攣藥：twindrugs )。希望其增強或產(chǎn)生新的藥效；或者提高藥物的選

37、擇性; 或者降低藥物的毒副反應(yīng)。這一原理在抗月中瘤藥，抗菌藥和心血管系統(tǒng)藥物的研)經(jīng)問究中已得到廣泛應(yīng)用。例如鈣通道拮抗劑尼群地平(Nitrendipine,15-39隔基丁二醇連接得到BDHP( 15-40),活性大約為尼群地平的10倍。(15-39)(15-40)又如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚 (Paracetarnol,15-41 )的酚羥基用阿斯匹林 ?；玫较祖?zhèn)痛藥貝諾酯(Benorilate,15-42 ), 口服后在體內(nèi)被水解為阿斯匹林和對乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，并能減少阿斯匹林對胃腸道的刺激性。HQKC NHOOCH308 NHCOCH 3%COCHa(15-41)(15-42)

38、(二)生物功能部分修飾先導(dǎo)物優(yōu)化進行的結(jié)構(gòu)改造，常用的方法是對先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)進行局部變換或修 飾(又稱局部修飾)，包括改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子數(shù)的同系化 合物，引入雙鍵，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功能基或有空間障礙 的大體積基團，鏈狀化合物變成環(huán)狀化合物，環(huán)狀分子開環(huán)成鏈狀物，基團的位 置或方向的變換，柔性-剛性分子的變換，電荷分布或狀態(tài)的變換等，這些均屬 局部修飾的內(nèi)容。.取代基的變換對生物活性起決定作用的基團確定之后，最常用的方法就是變換取代基。如分子中存在羥基或氨基，即可用各種姓基進行取代。氮原子上用 不同的姓基取代可改變化合物的堿性或親脂性，從而影響其與受體受點的結(jié)合

39、以及跨膜轉(zhuǎn)運的能力，大體積姓基的取代增加分子體積后， 有可能使得某一能和兩 種受體相互作用的化合物在增大體積后只和其中一個受體相互作用，從而提高選擇性。a -腎上腺能激動劑去甲腎上腺素(Norepinephrine ,15-43)分子中引入 大體積基團，可轉(zhuǎn)變成拮抗劑。例如，莫西賽利( Moxisylyte ,15-44)為腎上 腺能拮抗劑，是血管擴張藥；B-腎上腺能激動劑異內(nèi)腎上腺素(Isoprenaline , 15-45)的苯環(huán)換成蔡環(huán)，側(cè)鏈再作適當?shù)男揎?，則為B-受體阻滯劑普奈洛爾(propranolol , 15-46)。C15-43)OH弭COO-OCH-CHZN(網(wǎng))zCH CC

40、)zHOCHCE-NHCH (CHS)HOC15-45)OH0CH2CHCH；NHCH CCH3) jOH(15-46)取代基變化的另一方式是芳香環(huán)上的取代位置的變換，有時與受體受點相互 作用的取代基并不在最適位置，通過取代基的變化可有效地增加活性。 例如二氫 叱噬類鈣拮抗劑C4位苯環(huán)鄰位或間位以NO2 CN CF3和Cl等吸電子基取代有 效，如在對位取代則作用大為減弱，甚至消失。.合環(huán)與開環(huán)合環(huán)和開環(huán)是藥物設(shè)計中常見的方法。由于合環(huán)或開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面發(fā)生了變化，會影響與受體的結(jié)合，也會改變藥代動力學(xué)性 質(zhì)。對于藥效團的三維結(jié)構(gòu)以及重要功能基的立體匹配，可用半剛性或合環(huán)的方法，將柔

41、性的先導(dǎo)物“固定”于某個特定的構(gòu)象，這對于提高藥理作用和確定藥效構(gòu)象意義是很大的。抗菌藥培氟沙星(Pefloxacin,15-47 )經(jīng) 1,8 位環(huán)合，得 OPC-7241(15-48), 再經(jīng)氧原子替換亞甲基，得到氧氟沙星(Ofloxacin,15-49 )，后者的抗菌作用比培氟沙星強00ch3chs(15-47 )( 15-48)(15-49)對含芳香環(huán)的化合物將在不同位置含各種雜原子的芳雜環(huán)取代苯環(huán)，這種取代對活性并無多大的改善，但有時也會收到意想不到的效果。其典型例子是選擇 性0-受體阻斷劑，用紊環(huán)取代腎上腺素(Adrenaline ,15-50)的苯環(huán)部分得 到蔡心安(Pronet

42、halol,15-51 )，腎上腺素可同時作用于兩種性質(zhì)十分相似的腎 上腺素能受體a和B-受體，而蔡心安只作用于 B-受體。這種選擇性可能是 B-受體與苯環(huán)以范德華力相互作用比a-受體要求有更大的區(qū)域。因此，與蔡(15-51)HO h 0HH0CH2NHR心安的結(jié)合強于腎上腺素。(15-50) R=Me皆上狼素有時合環(huán)-開環(huán)的變換也會引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如麻黃素(Ephedrine , 15-52)為平喘藥，而其相應(yīng)環(huán)狀化合物芬美曲秦(phenmetrazine,15-53 )卻無 平喘作用，而為食欲抑制劑。(15-52)(15-53).結(jié)構(gòu)的擴展新藥研究常從植物或真菌得到一些產(chǎn)物在人身上有

43、很強的活 性，例如嗎啡有很強的鎮(zhèn)痛作用，是因為嗎啡分子具有適宜的分子形狀和取代基 與受體相互作用的結(jié)果。同時體內(nèi)應(yīng)存在著內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或激素能與這些受 體相互作用，這些內(nèi)源性物質(zhì)在與受體適應(yīng)性方面應(yīng)優(yōu)于嗎啡，這種內(nèi)源性止痛劑與受體可能有四個較佳的結(jié)合點，而嗎啡只有三個(圖 15-1),因此若對嗎啡 的結(jié)構(gòu)進行適當?shù)臄U展有可能尋找到第四個結(jié)合點，這種研究已獲成功。在嗎啡 的氮原子上通過范德華力與苯環(huán)相連，該衍生物鎮(zhèn)痛活性比嗎啡強14倍。這種擴展研究還有可能使優(yōu)化的化合物增加新的結(jié)合位點，而天然激動劑或底物并不 與這一位點結(jié)合，這種擴展所得的化合物往往會成為拮抗劑。圖15-1擴展嗎啡結(jié)構(gòu)增加新結(jié)

44、合點.結(jié)構(gòu)限制結(jié)構(gòu)限制是將藥物分子鎖成一個比較剛性的構(gòu)象（生物活性構(gòu) 象），由于其它構(gòu)象存在的可能性較小，因此與其它受體相互作用（副作用）也 會減小。這種優(yōu)化可增加活性，因為藥物分子鎖成活性構(gòu)象后容易與受體匹配， 具較高的親和力，圖15-2顯示的是苯乙胺類被鎖成固定構(gòu)象的情況，鎮(zhèn)靜藥埃 托啡（15-54）就是通過這種優(yōu)化途徑進行設(shè)計的。前晚性分子的叫中性分子C&CH3cHs*15-540圖15-2神經(jīng)遞質(zhì)的構(gòu)象限制這里需要強調(diào)的是化合物的生物活性不僅只依賴于藥物與受體的相互作用， 也依賴于化合物的物理特征如堿性、 親脂性、電性以及分子的大小，實際上在結(jié) 構(gòu)改造過程中很難做到只對物理特性或生物活

45、性一方面起作用而對另一方無影 響的情況。.生物電子等排生物電子等排（Bioisosterism ）是指一組可產(chǎn)生相似或相 反生物活性并具有相關(guān)理化性質(zhì)的分子或基團。現(xiàn)已被廣泛用于藥物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化 研究中。Burger將生物電子等排總結(jié)為經(jīng)典的和非經(jīng)典兩大類。經(jīng)典的生物電子等排體，主要指價鍵的等效性：如鹵素和 XHn基團，X=C N、O S;如 R 0-R、R- NH-R、+R CH2-R、R SiR ;如一CH= N=;如=C= =N=、=P=;環(huán)等價 體。非經(jīng)典的生物電子等排體：可替代性基團，如一 CH=C-、一S、一O-、 NH-、一 CH2-;環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，如多巴胺分子中所含的扁平形

46、氫鍵兒茶酚可用苯并咪唾環(huán)替換，而基本上保留了多巴胺激動活性。和曝晚置換咪唾環(huán)得雷尼替丁和硫替丁(組胺H2受體拮又J抗劑中環(huán)內(nèi)等價電I子等排體的應(yīng)用較乂為成功，例如以吠喃Tiotidine ),它們的H2受體拮抗作用均比西咪替丁強。在半合成抗生素中，環(huán)等價電子等排體(嚷吩環(huán)、嚷唾環(huán)、四 氮唾環(huán))也應(yīng)用較多。生物電子等排在藥物設(shè)計中的應(yīng)用較多。 例如巴比妥類藥、抗代謝藥、抗月中 瘤藥、抗精神病藥中都有比較成功的例子。第三節(jié)全新藥物設(shè)計簡介全新藥物設(shè)計的建立人們早已不滿足用藥理模型篩選新藥，這種方法投資巨大，風(fēng)險極大，費時。隨著相關(guān)學(xué)科一生理、病理、生化、分子結(jié)構(gòu)、X-射線衍射結(jié)晶學(xué)、計算機、統(tǒng)計數(shù)

47、學(xué)等學(xué)科的長足發(fā)展，人們從不同的思路研究提高新 藥篩選命中率的方法。自 20世紀70年代以來，已先后產(chǎn)生了新藥設(shè)計(DrugDesign )、定量藥物設(shè)計(QuantitativeDrugDesign )、前藥設(shè)計 (prodrugDesign )、軟藥設(shè)計(SoftDragDesign )、藥物設(shè)計的理性途徑 (RationalApproachofDrugDesign )、計算機輔助藥物設(shè)計 (Computer-AidedDrugDesign )、組合化學(xué)(CombinationChemistry )和高通量篩選(HighThroughputScreen )等方法，取得了許多可喜成果。隨著計算機圖形 學(xué)的發(fā)展，在20世紀80年代初