他汀新進(jìn)展教學(xué)課件

1、*2012年他汀新進(jìn)展河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科祖秀光第1頁，共66頁。2012中國成人膽固醇治療狀況最新流調(diào)報告：中國成人高膽固醇知曉率、治療率及控制率均較低TC升高或邊緣升高百分比%Circulation.2012;125:2212-2221.中國46239成人的膽固醇治療的知曉率、治療率和控制率第2頁，共66頁。2012年中國門診患者血脂達(dá)標(biāo)率現(xiàn)狀調(diào)查顯示：門診患者血脂達(dá)標(biāo)率不理想REALITY-CHINA SURVEY.危險分層與LDL-C達(dá)標(biāo)率按照低危、中危、高危和極高危分層后，門診患者的達(dá)標(biāo)率分別為38.1%、29.7%、19.9%和21.1%。尤其高危和極高?；颊哌_(dá)標(biāo)率反而是最不

2、理想的。REALITY-CHINA SURVEY. 2012 ACC presented on March 26,2012, at Chicago.第3頁，共66頁。心腦血管疾病最新指南降脂目標(biāo)更嚴(yán)格European Heart Journal. 2011;32:1769-1818.第4頁，共66頁。在中國日趨嚴(yán)峻的健康問題下，他汀一直起著至關(guān)重要的作用，那么2012年他汀有哪些重要進(jìn)展呢？第5頁，共66頁。2012年他汀進(jìn)展他山之石他汀抗冠心病患者抑郁3山重水復(fù)他汀引起新發(fā)糖尿病1柳暗花明他汀逆轉(zhuǎn)膽固醇結(jié)晶2第6頁，共66頁。山重水復(fù)他汀引發(fā)糖尿病1第7頁，共66頁。2012年2月28日 F

3、DA更新他汀安全標(biāo)簽第8頁，共66頁。肝酶檢測糖尿病風(fēng)險認(rèn)知功能洛伐他汀肌肉損傷FDA他汀安全標(biāo)簽更新FDA他汀安全性標(biāo)簽更新內(nèi)容第9頁，共66頁。他汀引起血糖水平升高和2型糖尿病風(fēng)險增加有研究人員報道應(yīng)用他汀可能會升高血糖水平。FDA也分析了多項他汀相關(guān)的臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的患者治療后血糖水平升高，并且他們的2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險有少許增加。新標(biāo)簽將會告誡醫(yī)療保健人員和患者這個潛在的風(fēng)險。第10頁，共66頁。FDA認(rèn)為他汀治療可能引發(fā)糖尿病的依據(jù)FDA:他汀和糖尿病PROVE IT-TIMI 22Sattar等在Lancet發(fā)表的薈萃分析JUPITER研究第11頁，共66頁。柳葉刀20

4、10年：他汀與糖尿病的薈萃分析該薈萃分析納入了包含91,140 例患者參與的ASCOT-LLA、JUPITER、WOSCOPS等13項他汀的臨床研究，對這些研究中患者進(jìn)行他汀治療前后糖尿病的發(fā)生進(jìn)行了回顧性分析第12頁，共66頁。分析結(jié)果顯示他汀能夠引發(fā)糖尿病事件Lancet 2010; 375: 735-42.13項心血管病研究中他汀和糖尿病事件的關(guān)系第13頁，共66頁。JUPITER： JUPITER是最大的他汀類藥物用于心血管疾病一級預(yù)防的試驗。該研究隨即入選了17,802 例在基線時沒有心血管疾病或糖尿病的人群，分別給予瑞舒伐他汀每日20毫克或安慰劑治療。 但該試驗被提前終止，主要是由

5、于瑞舒伐他汀組出現(xiàn)了一個意想不到的結(jié)果：醫(yī)生報告的健康人群在接受瑞舒伐他汀治療后增加了26% 的新發(fā)糖尿病患者。第14頁，共66頁。安全性和耐受性 瑞舒伐他?。╪=9801）對照組（n=9801）P值不良事件（%）任何SAE15.215.50.60肌無力，肌痛16.015.40.34肌病0.10.10.82肌溶6（RR1.84;95CI;1.52-2.22）。Circulation. 2004; 110(suppl III):834PROVE IT-TIMI 22研究，發(fā)生急性冠狀動脈綜合征（ACS）后服用大劑量阿托伐他汀80 mg，隨訪2年，大劑量阿托伐他汀強化降脂治療可以降低主要終點事件（

6、30 d的死亡、心肌梗死、需要再入院的不穩(wěn)定性心絞痛、卒中或血運重建術(shù)）的首次發(fā)生率。第16頁，共66頁。上述證據(jù)引人深思：伴有糖尿病的心血管病患者還能使用他汀嗎？第17頁，共66頁。CardioSource最新文章：重新思考他汀和糖尿病第18頁，共66頁。JUPITER的研究結(jié)果不足為奇Am J Cardiol. 2007;100:1659-64.基線特征篩選隊列(n = 89,890)隨機(jī)隊列(n = 17,802)年齡 (歲)女性 (%)體重指數(shù) (kg/m2)血壓 (mm Hg) 收縮壓 舒張壓當(dāng)前吸煙者 (%)代謝綜合征 (%)基線血脂 (mg/dL)* 總膽固醇 LDL-C HDL

7、 膽固醇 甘油三酯血紅蛋白 A1c (%)Hs-CRP (mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3入組平均年齡66歲, BMI 28.4kg/m2, 收縮壓134mmHg, 41%有代謝綜合征并且在瑞舒伐他汀治療組有77%發(fā)展為糖尿病的患者在治療前已有空腹血糖受損第19頁，共66頁。標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=2063）強化治療組（n=2099）平均年齡（歲）5858男性比例（%）7878高血壓（%）4951吸煙（%）3736糖尿?。?）1819CHD（%）3937STMI（%）3336N

8、STEMI（%）3736不穩(wěn)定心絞痛（%）3029PROVE IT-TIMI 22研究入組時并未排除糖尿病患者N Engl J Med 2004; 350:1495-1504CHD：冠心??；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死第20頁，共66頁。請不要忽略了房間里的大象：代謝綜合征第21頁，共66頁。2011 ACC官方期刊刊登了一項關(guān)鍵性的分析Waters等分析了三項高劑量阿托伐他?。═NT、IDEAL和SPARCL）研究中的新發(fā)糖尿病風(fēng)險。第22頁，共66頁。三項研究中新發(fā)糖尿病者基線時均有較高危險因素存在JACC. 2011;57;1535-1545.空

9、腹血糖5.6mmol/L空腹甘油三酯1.7mmol/L體重指數(shù)30kg/m2有高血壓病史P0.0001TNT研究IDEAL研究SPARCL研究第23頁，共66頁。研究中糖尿病事件隨危險因素數(shù)量增多而增多有0-1個危險因素的患者中，發(fā)展為新發(fā)糖尿病風(fēng)險率相對較低，高劑量阿托伐他汀與對照組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。相反，在3或4個危險因素的患者中，兩組新發(fā)糖尿病的發(fā)病率增加，在高劑量阿托伐他汀治療組增加更明顯。TNT研究SPARCL研究JACC. 2011;57;1535-1545.第24頁，共66頁。證據(jù)表明，與他汀類藥物相關(guān)的新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加，實際上可能是由基礎(chǔ)的代謝綜合征所驅(qū)動的專家觀點:總體

10、而言，他汀治療帶來的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險第25頁，共66頁。小 結(jié)FDA列舉多項證據(jù)說明他汀引起糖尿病，但這些研究入組時均未排除糖尿病風(fēng)險，或者有代謝綜合征存在。醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)為心腦血管疾病患者處方他汀，其獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險。對于有糖尿病風(fēng)險者，應(yīng)積極減肥、降壓和增加運動。第26頁，共66頁。柳暗花明他汀逆轉(zhuǎn)膽固醇結(jié)晶2第27頁，共66頁。既往觀念：膽固醇結(jié)晶是AS晚期改變，對AS影響不大既往由于檢測手段限制，只在動粥晚期病變中檢測到大的膽固醇結(jié)晶裂隙，（制備標(biāo)本前膽固醇結(jié)晶占據(jù)膽固醇結(jié)晶裂隙，制備標(biāo)本過程中由于膽固醇結(jié)晶溶解，只留下膽固醇結(jié)晶裂隙），因此，既往人們認(rèn)為膽固醇結(jié)晶是動粥病變的晚期改變，對動粥

11、進(jìn)程影響不大膽固醇結(jié)晶裂隙第28頁，共66頁。2010:AS早期病變中即有微小膽固醇結(jié)晶且與早期炎癥有關(guān)蘇木/伊紅染色共聚熒光反射鏡高膽固醇飲食紅色：巨噬細(xì)胞藍(lán)色：DNA染色綠色：膽固醇結(jié)晶使用共聚熒光技術(shù)，高膽固醇飲食2周后，小鼠主動脈竇節(jié)段即發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶，同時有大量巨噬細(xì)胞聚集；正常飲食小鼠未發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶高膽固醇喂養(yǎng)小鼠12周，對小鼠主動脈竇節(jié)段分別進(jìn)行蘇木/伊紅染色和共聚熒光染色Duewell P, et al. NATURE, 2010;464:1357-1362第29頁，共66頁。膽固醇結(jié)晶促進(jìn)早期炎性物質(zhì)IL-1釋放與活化NLRP3炎性小體有關(guān)野生型小鼠NLRP3敲除型小鼠膽固

12、醇結(jié)晶（g/ml）膽固醇結(jié)晶（g/ml）Duewell P, et al. NATURE, 2010;464:1357-1362第30頁，共66頁。小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響動粥進(jìn)程的兩步模型（1）：誘發(fā)局部炎癥，促進(jìn)大脂質(zhì)核心形成Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164LDL進(jìn)入內(nèi)膜反復(fù)循環(huán)富含脂質(zhì)壞死核心的斑塊泡沫細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外脂質(zhì)沉積壞死核心形成泡沫細(xì)胞內(nèi)形成膽固醇結(jié)晶泡沫細(xì)胞形成不穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)第31頁，共66頁。促進(jìn)炎癥反應(yīng)，膽固醇結(jié)晶還是斑塊破裂的重要誘發(fā)因素從膽固醇到形成結(jié)晶的過程，會導(dǎo)致體積擴(kuò)大；在動脈內(nèi)，膽固醇結(jié)晶會刺破纖維帽

13、，導(dǎo)致斑塊迅速破裂在ACS和腦血管病患者中，都觀察到在斑塊破裂部位膽固醇結(jié)晶大量穿過斑塊和內(nèi)膜第32頁，共66頁。人體斑塊研究顯示：所有ACS患者都有膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽ACS（n=19）vs.非ACS（n=12）死亡后24小時內(nèi)，取冠脈進(jìn)行光學(xué)和掃描電鏡檢查，了解結(jié)晶穿過內(nèi)膜的情況ACS vs. 非ACS：穿透性膽固醇結(jié)晶ACS膽固醇結(jié)晶斑塊破裂ACS(n=19)19(100%)17(89%)非ACS(n=12)0（0%）0（0%）P值0.00010.0001Am J Cardiol 2009;103:959 968第33頁，共66頁。膽固醇結(jié)晶含量是斑塊破裂的獨立預(yù)測因素結(jié)晶含量 vs.

14、血栓風(fēng)險結(jié)晶含量 vs. 癥狀風(fēng)險膽固醇結(jié)晶含量膽固醇結(jié)晶含量Am J Cardiol 2009;103:959 968第34頁，共66頁。小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響AS進(jìn)程的兩步模型動脈滋養(yǎng)血管液態(tài)膽固醇系統(tǒng)觸發(fā)斑塊破裂伴斑塊內(nèi)出血侵蝕較大脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂，同時刺破動脈滋養(yǎng)血管導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血較小脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺入纖維帽導(dǎo)致斑塊侵蝕Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164（2）：結(jié)晶刺破纖維帽，導(dǎo)致斑塊破裂第35頁，共66頁。針對膽固醇結(jié)晶炎癥通路的抗動脈粥樣硬化治療挑戰(zhàn)第36頁，共66頁。膽固醇、炎癥、動脈粥樣硬化的治療

15、策略膽固醇結(jié)晶動脈粥樣硬化斑塊破裂炎癥他汀cyclodextrinNLRP3小分子抗體IL-1抗體炎癥第37頁，共66頁。體外研究：他汀能夠抑制膽固醇結(jié)晶的形成和體積增長純凈膽固醇粉2g置于10ml量筒，溶于37 玉米油，分別加入或不加入他汀，加入他汀分別為普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀，然后加入1ml水以激發(fā)結(jié)晶形成。計算膽固醇結(jié)晶后的體積變化。該實驗重復(fù)3次，取平衡值。無他汀：體積增加1.6cm他?。后w積未增加Am J Cardiol 2011;107:17101717第38頁，共66頁。體外研究：他汀抑制膽固醇結(jié)晶體積增長呈劑量依賴Am J Cardiol 2011;107:171017

16、17 *p = 0.03, 0 vs. 20 mg; p = 0.001, 0 vs. 40 mg; p = 0.03, 阿托伐他汀40mg vs. 辛伐和普伐第39頁，共66頁。體外研究：他汀抑制結(jié)晶形成同時破壞溶解結(jié)晶結(jié)構(gòu)無他汀普伐他汀50mg普伐他汀50mg無他汀對上述結(jié)晶提純，使用掃描電鏡觀察有他汀和無他汀組的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。結(jié)晶溶解定義為由于結(jié)晶彎曲、侵蝕、分割及融合致使結(jié)晶尖條狀結(jié)構(gòu)和鋒利的邊緣消失Am J Cardiol 2011;107:17101717第40頁，共66頁。體外研究：他汀防治膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽取3g純凈膽固醇粉置于4ml玻璃試管使用熱風(fēng)槍使其融化，取小白鼠腸系膜覆蓋

17、試管口。室溫冷卻試管使膽固醇結(jié)晶化。無他汀組普伐他汀90mg肉眼所見電鏡所見肉眼所見：未加他汀組：結(jié)晶體積增大溢出試管口；添加他汀組：體積未見增加，未見明顯纖維膜破壞電鏡所見：未加他汀組：結(jié)晶多呈尖銳條狀且刺破纖維膜；添加他汀組：結(jié)晶形狀較鈍，少尖條狀結(jié)構(gòu)該體外研究顯示：他汀可通過抑制膽固醇結(jié)晶體積增長和破壞結(jié)晶的尖條狀結(jié)構(gòu)來防止結(jié)晶刺破纖維膜，防止斑塊破裂Am J Cardiol 2011;107:17101717第41頁，共66頁。他汀治療/處理使膽固醇結(jié)晶數(shù)量顯著減少AMI及血管內(nèi)膜切除術(shù)患者共獲得65個斑塊樣本，術(shù)前服用他汀或體外他汀處理使斑塊內(nèi)結(jié)晶數(shù)量顯著減少Am J Cardiol

18、 2011;107:17101717電鏡觀察斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶數(shù)量普伐他汀（n=16）辛伐他汀(n=25)阿托伐他汀(n=24)所有他汀(n=65)對照（n=65)2.11.22.01.12.11.11.31.0術(shù)前服用他汀組（n=65）1.31.21.31.01.20.91.31.0P值0.0030.0010.0010.001該研究同期獲取來自AMI死亡患者冠狀動脈以及相應(yīng)血管手術(shù)患者（部分術(shù)前已服用他?。┑念i動脈、股動脈的共65個斑塊樣本，每個斑塊一分為二，分別置于緩沖液或緩沖液+他汀孵育48 h，以掃描電鏡觀察結(jié)晶結(jié)構(gòu)變化。第42頁，共66頁。頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前他汀治療使人頸動脈斑塊內(nèi)膽固

19、醇結(jié)晶溶解和破壞頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前未服用他?。耗懝檀冀Y(jié)晶刺破斑塊內(nèi)膜頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前口服阿托伐他?。航Y(jié)晶溶解變薄，邊緣不規(guī)則，有些結(jié)晶彎倒Am J Cardiol 2011;107:17101717第43頁，共66頁。他汀孵育冠脈斑塊使冠脈斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶溶解破壞無他汀辛伐他汀處理：膽固醇結(jié)晶溶解和結(jié)構(gòu)破壞Am J Cardiol 2011;107:17101717第44頁，共66頁。小 結(jié)膽固醇結(jié)晶并非晚期AS病變的標(biāo)志，而是炎癥早期促發(fā)因素，易于刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂他汀可有效消融結(jié)晶，防止斑塊破裂，從新的視角揭示了他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、降低心血管事件風(fēng)險的可能機(jī)制。第45頁，共66頁。他山

20、之石他汀抗抑郁3第46頁，共66頁。心血管病常伴抑郁癥狀 心臟介入術(shù)后抑郁明顯增多抑郁和心血管疾病均非常常見，且常常共同發(fā)生。流行病學(xué)資料顯示，各種心血管疾病患者發(fā)生抑郁的患病率在15%20%。第47頁，共66頁。一項對心臟介入治療術(shù)后患者焦慮抑郁狀態(tài)分析研究356例患者中，存在焦慮狀態(tài)的占18.5 %，抑郁狀態(tài)的占19.7% ，焦慮合并抑郁狀態(tài)的占9.8% 。弭守玲等，中國臨床醫(yī)學(xué) 2011年05期 第48頁，共66頁。心血管病合并抑郁障礙患者 主張應(yīng)用“雙心”理念心理治療行為治療藥物治療針對基礎(chǔ)心臟疾病為一“心”；針對焦慮抑郁等情緒障礙，分析癥狀歸屬，做好鑒別診斷，并分別采取心理治療與藥物

21、治療，以心理治療為主為另一“心”。治療策略有：第49頁，共66頁。胡大一教授提倡構(gòu)建“雙心醫(yī)學(xué)”模式對于心血管疾病合并精神心理障礙的干預(yù)，需要綜合的疾病管理模式，既要兼顧軀體疾病的治療，加強心臟病的二級預(yù)防，又要注意精神心理障礙的干預(yù)，這也是近年來我所提倡的“雙心醫(yī)學(xué)”的模式。第50頁，共66頁。他汀與“雙心醫(yī)學(xué)”之間是否存在關(guān)系呢？第51頁，共66頁。2012新研究證明：他汀降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險J Clin Psychiatry,2012,Feb 21.研究人員通過對965名患有心臟疾病的人抑郁情況進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)：相比于不服用他汀類藥物的心臟疾病患者，那些服用他汀類藥物心臟疾病患者身上出

22、現(xiàn)的抑郁癥的臨床表現(xiàn)要明顯少得多。第52頁，共66頁。試驗設(shè)計776名無抑郁癥的心血管病患者抑郁風(fēng)險他汀治療（n=520）未使用他汀治療（n=256）隨訪6年第53頁，共66頁。他汀類藥物可降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險圖A：對于全部的965名冠心病患者，與未接受他汀治療的患者相比，接受他汀治療的受試者在試驗初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險較低 (P0.01)。研究人員對他汀與抑郁風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行分析，通過患者健康問卷(PJQ)對患者的抑郁癥狀進(jìn)行衡量，共跟蹤隨訪了6年時間。J Clin Psychiatry,2012,Feb 21.圖B：對776名無抑郁癥的心臟疾病患者進(jìn)行了跟蹤調(diào)查，接受他汀治療的受試者

23、在試驗初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險較低(P0.01)。第54頁，共66頁。他汀使用后使所有參與研究患者抑郁風(fēng)險降低33%，使基線時無抑郁癥狀的患者抑郁風(fēng)險降低38%J Clin Psychiatry,2012,Feb 21.第55頁，共66頁。他汀抗抑郁的可能機(jī)制（作者的觀點）他汀類藥物可能具有長效的抗抑郁作用，大概是由于它具有防止大腦內(nèi)血管硬化的作用，而大腦內(nèi)血管硬化可導(dǎo)致抑郁癥狀J Clin Psychiatry,2012,Feb 21.第56頁，共66頁。J Clin Psychiatry.2011;72(9):1229-35.另一項新研究證明：他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險第57頁，共66頁。

24、試驗設(shè)計2005-2006年選取193例冠心病、心梗等支架植入術(shù)后患者，觀察他們的抑郁發(fā)展情況，觀察分兩階段：3個月時收集一次數(shù)據(jù)，9個月時收集一次數(shù)據(jù)。J Clin Psychiatry.2011;72(9):1229-35.第58頁，共66頁。3個月時，他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險69%J Clin Psychiatry.2011;72(9):1229-35.第59頁，共66頁。9個月時，他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險79%J Clin Psychiatry.2011;72(9):1229-35.第60頁，共66頁。他汀抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為抑郁治療打開了新篇章“橫斷面人群研究顯示，低血清膽固醇與抑郁癥狀的增加相關(guān) 在本研究中，他汀確實降低了心臟病患者的抑郁風(fēng)險，盡管還有很多局限性，但是這一發(fā)現(xiàn)超越了傳統(tǒng)的抗抑郁