隨機(jī)對照試驗課件

1、1臨床試驗余運(yùn)賢浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與統(tǒng)計學(xué)學(xué)科Email： 2概述（一）實驗性研究概念按隨機(jī)分配原則或其他方法將研究人群分為具有可比性的實驗組與對照組，實驗組人為地給予或控制某種研究因素，對照組則不給任何處理因素或僅給安慰劑，隨訪觀察一定時間后，分析比較兩組的結(jié)果，以判定研究因素作用效應(yīng)的研究方法。3概述（二）基本原則對照的原則（設(shè)立對照且在主要特征上可比）隨機(jī)的原則（被研究者有均等機(jī)會進(jìn)入各組）盲法的原則（保證信息的真實性）4概述（三）流行病學(xué)實驗的特點：前瞻性分組一般是按隨機(jī)化原則分組研究因素是按照研究者的意愿控制和施加研究因素的作用效果具有不確定性或多樣性是一種由因及果、論證力

2、非常強(qiáng)的研究方法5概述（四）種類及用途1、現(xiàn)場實驗（field trial）：個體試驗：施加處理措施的單位是未患研究疾病的個體（高危），常用于預(yù)防接種效果或藥物預(yù)防效果的評價社區(qū)試驗（社區(qū)干預(yù)項目、以社區(qū)為基礎(chǔ)的公共衛(wèi)生試驗）：接近處理措施的單位是整個社區(qū)，常用于某種預(yù)防措施和方法的效果考核。研究場所6一、概述2、臨床試驗：臨床試驗的研究對象主要為臨床患者，主要用于療效和預(yù)后研究。3、動物試驗：也稱動物模型，即在實驗動物中進(jìn)行的試驗，主要用于病因及防治效果等研究。研究場所7 設(shè)計特征1、真實驗：2、類實驗：缺少上述任一特征概述前瞻性有干預(yù)措施隨機(jī)（隨機(jī)樣本和分組）對照常見類型：不設(shè)對照或有對照

3、但不隨機(jī)8臨床試驗9背 景動物實驗的研究結(jié)果不能直接應(yīng)用于人群；嚴(yán)格而科學(xué)設(shè)計的臨床試驗是評價臨床療效最可靠的方法；循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為主流醫(yī)學(xué)，RCT是其基礎(chǔ)；對新藥或新治療措施缺乏科學(xué)的評估，對其安全性和有效性認(rèn)識不足可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果；10反應(yīng)停事件年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查，于年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！?，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了1多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒 當(dāng)時對藥品臨床試驗沒有嚴(yán)格的要求和管理，所以該藥未經(jīng)臨床試驗就在歐洲一些國家

4、上市并且被廣泛使用，致使20多個國家上萬名畸形胎兒出生11臨床試驗的定義臨床試驗，又稱治療試驗，是以已確診患有某并的患者作為研究對象，以臨床治療措施（藥物或治療方案）為研究內(nèi)容，通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效和安全性，從而對臨床各種治療措施的效果進(jìn)行科學(xué)評價。臨床試驗分為：隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）非隨機(jī)對照試驗12RCT定義RCT是臨床試驗中應(yīng)用最廣的一種類型，是將研究人群隨機(jī)分配到不同的比較組，每組施加不同的治療或干預(yù)措施，然后通過一定時間的隨訪觀察，估計比較組之間的主要臨床結(jié)局的差別，以定量評估不同措施的作用或效果的差別。13

5、RCT的基本原理研究對象患者隨機(jī)分組實驗組對照組有效無效有效率有效無效有效率研究起點前瞻性地收集數(shù)據(jù)資料14臨床試驗的基本特征RCT屬于實驗性研究RCT具有前瞻性研究的特征試驗對象具有個體差異疾病嚴(yán)重程度和對治療的反應(yīng)不同影響依從性和治療效果必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 毒理學(xué)、藥效學(xué)和藥代動力學(xué)證實安全知情同意15臨床試驗的設(shè)計原則對照原則隨機(jī)原則重復(fù)原則盲法原則16對照的原則（control）設(shè)置對照的意義：科學(xué)地評定藥物療效或措施效果排除非研究因素對療效的影響（混雜因素效應(yīng)）確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法（不能預(yù)知的結(jié)局）霍桑效應(yīng)（被試效應(yīng)）安慰劑效應(yīng)17空白對照（blank-control）

6、安慰劑：感官性狀與試驗藥物相似，但完全沒有藥 理作用的類似物。 目的：排除非特異性效應(yīng)，可減少受試者和研究者 的主觀期望所致的偏倚，控制心理效應(yīng)。按對照的性質(zhì)分類 有效對照（標(biāo)準(zhǔn)對照standard control） 安慰劑對照（placebo-control）對照的類型18按照設(shè)計方案分類 自身對照（self control） 交叉設(shè)計對照（cross-over design control） 歷史性對照（historical control）對照的類型19 自身對照（self control）臨床試驗：優(yōu)點：不僅消除了研究對象的個體差異對療效的影響，而且節(jié)省了一半的研究對象局限性：僅適用于

7、病程長且病情穩(wěn)定的疾病的療效評價對照的類型20隨機(jī)原則隨機(jī)抽樣，保證樣本的代表性；但是難以操作，故采用多中心臨床試驗；隨機(jī)分組，使得研究對象有相同的概率分配到實驗組和對照組中；21隨機(jī)分組的方法目的：使各組均衡可比，結(jié)論可信簡單隨機(jī)化（Simple Randomization）區(qū)組隨機(jī)化（Block Randomization）分成隨機(jī)化（Stratified Randomization）Randomization is best accomplished by an independent central statistical unit.22盲法原則研究對象和研究者的主管心理因素影響，在設(shè)

8、計、臨床觀察、治療收集或者分析階段容易產(chǎn)生信息偏倚單盲、雙盲和三盲23盲法原則最理想的是一項臨床試驗應(yīng)該采用雙盲設(shè)計，從而避免數(shù)據(jù)收集和評價過程中帶來可能的偏倚。如果不能采用雙盲設(shè)計，就采用單盲設(shè)計和其它方法降低偏倚的產(chǎn)生。24重復(fù)的原則 重復(fù)（replication）是消除非處理因素影響的一個重要手段。表現(xiàn)為樣本含量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。25臨床試驗的主要用途新藥臨床試驗 了解藥物的作用、不良反應(yīng)以及藥物的吸收、分布、代謝和排泄不同藥物或治療方案的實際效果比較診斷研究 證實某一新的診斷性試驗是否有效病因?qū)W研究VitC缺乏癥患者補(bǔ)充VitC使其癥狀改善，有助于明確造成VitC缺乏癥的病因是缺

9、乏VitC預(yù)后研究通過對高血壓患者的血壓控制，得到有利于預(yù)防腦卒中的效果，因此正確選擇治療方案關(guān)系到疾病的預(yù)后，而臨床實驗對于正確選擇治療方案具有重要意義26I期臨床試驗: 臨床藥理學(xué)和人體安全性評價。II期臨床試驗：藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗：批準(zhǔn)上市，長期用藥效果、遠(yuǎn)期或罕 見副作用臨床試驗分期27272.實驗性研究設(shè)計的類型 平行設(shè)計單純實驗后對照設(shè)計實驗前后對照設(shè)計索羅門四組設(shè)計隨機(jī)化區(qū)組設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計成組序貫設(shè)計 拉丁方設(shè)計 正交設(shè)計 28281、單純實驗后對照設(shè)計將研究對象隨機(jī)分為實驗組和對照組，對實驗組施

10、加干預(yù)因素后，同時對實驗組和對照組進(jìn)行觀察和測量，表示如下：RXOR.O注：R隨機(jī)分組；X干預(yù)措施和處理因素； O觀察或測量2929單純實驗后對照設(shè)計舉例問題：康復(fù)訓(xùn)練對心臟病手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)的影響選擇5-13歲的先天性心臟病手術(shù)患兒100例，隨機(jī)分為實驗組和對照組，各為50例，兩組均按先天性心臟病手術(shù)常規(guī)進(jìn)行護(hù)理。實驗組入院之日起即在護(hù)士指導(dǎo)下每天按時進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，直到手術(shù)前1日。術(shù)后2日繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練。對照組手術(shù)前后均不做康復(fù)訓(xùn)練。觀察兩組患兒在術(shù)后撤呼吸機(jī)時間，術(shù)后在監(jiān)護(hù)室停留時間，術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后平均住院天數(shù)的差異。30302、實驗前后對照設(shè)計將研究對象隨機(jī)分為實驗組和對照組，在施加干預(yù)

11、因素前，對兩組進(jìn)行觀察或測量，在實施干預(yù)措施后，再對兩組進(jìn)行觀察或測量，表示如下：RO1XO2RO1.O2注：R隨機(jī)分組；X干預(yù)措施和處理因素；O1第一次觀察或測量；O2第二次觀察或測量3131實驗前后對照設(shè)計舉例高血壓患者生活方式的護(hù)理干預(yù)及效果評價將隨機(jī)選取的200例高血壓患者隨機(jī)分為實驗組和對照組，各為100例（全部病例符合WHO/ISH及我國新制定的高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)）。首先對實驗組和對照組的生活方式進(jìn)行評估，在此基礎(chǔ)上對實驗組實施護(hù)理干預(yù)計劃，如：知識宣教、飲食指導(dǎo)、運(yùn)動指導(dǎo)和心理指導(dǎo)等等，對對照組不采取任何措施。通過6個月的隨訪，觀察兩組高血壓患者生活方式的改變情況。32323、索羅

12、門四組設(shè)計將研究對象隨機(jī)分為兩個實驗組和兩個對照組，其中一個實驗組和一個對照組進(jìn)行干預(yù)前和干預(yù)后兩次測量，而另一個實驗組和對照組只進(jìn)行干預(yù)后的測量。該設(shè)計實際上是實驗前后對照設(shè)計和單純實驗后設(shè)計的組合。適用于實驗前測量本身可能會對實驗結(jié)果有影響的情況，特別是涉及到情感、態(tài)度等方面的問題，表示如下：RXO1R.O1RO1XO2RO1.O23333索羅門四組設(shè)計舉例問題：認(rèn)知教育改善護(hù)士對AIDS患者態(tài)度的研究選擇符合條件的護(hù)士200名，隨機(jī)分成4組，每組50人，其中實驗組和對照組各2組，首先對其中的一個實驗組和對照組進(jìn)行態(tài)度的測量，然后對兩個實驗組進(jìn)行認(rèn)知方面的教育，結(jié)束后再對全部四個組進(jìn)行態(tài)度

13、的測量。34344、隨機(jī)化區(qū)組設(shè)計也稱配伍組設(shè)計，是將條件相近的研究對象配成一組，稱為區(qū)組，每個區(qū)組的樣本例數(shù)主要取決于研究需要的對比組數(shù)。將每個區(qū)組中的研究對象按隨機(jī)的方法分到各個對比組，給予不同的處理或干預(yù)。這種設(shè)計增強(qiáng)了各組間的均衡性，可進(jìn)一步控制干擾因素。3535隨機(jī)化區(qū)組設(shè)計舉例低分子肝素皮下注射局部壓迫時間與皮下出血關(guān)系的研究在某醫(yī)院心內(nèi)科選擇行冠狀動脈支架植入術(shù)后皮下注射低分子肝素的患者50例，每例注射5次。將每例患者的5次皮下注射隨機(jī)分為5組，設(shè)定5組的壓迫時間分別為1min、2min、3min、4min、5min，選用統(tǒng)一的低分子肝素注射液，在統(tǒng)一的皮下部位注射，注射后護(hù)士分

14、別用棉球壓迫1min、2min、3min、4min、5min。12h后觀察皮下出血例次和出血面積的大小。 36平行設(shè)計優(yōu)點:組間可比性好，混雜因素均衡能夠檢測到很小的實驗效應(yīng)最大的統(tǒng)計學(xué)檢驗效能 (真實性好)缺點: 消耗人力物力和時間 研究對象代表性不好 使得研究對象暴露在可能有害的藥物危險中37375、交叉設(shè)計也稱重復(fù)測量設(shè)計（repeated measures design），是一種特殊的自身對照設(shè)計。在進(jìn)行設(shè)計時，首先將條件相近的觀察對象配對，再用隨機(jī)分配的方法決定其中之一先采用實驗處理A，再接受B；另一半對象先接受B，再接受A；兩種實驗處理在研究過程中交叉進(jìn)行。38研究對象用藥安慰劑總

15、 結(jié)用藥安慰劑A組B組B組A組第一階段第二階段停藥洗脫觀察比較療效觀察比較療效交叉設(shè)計對照的框架39 優(yōu)點：既有同期的隨機(jī)對照，又有前后的自身對照，從理論上講是最嚴(yán)格、最合理的試驗類型。局限性：僅適用于病程長且病情穩(wěn)定的疾病。每個階段的開始，組間的病情都應(yīng)具有可比性，加大了實施的難度，限制了應(yīng)用。交叉設(shè)計對照(cross-over design control)40405、交叉設(shè)計舉例不同靠背角度對腦損傷患者顱內(nèi)壓和腦灌注壓的影響選取符合條件的腦損傷患者60例，首先將條件相近的被試配對，共30對，按隨機(jī)的方法分成兩組，每組15對，各30例。每個被試均接受兩種實驗處理，即處理A（平靠背）和處理B

16、（傾斜30度的靠背），但是處理A和B順序交替進(jìn)行，保證有一半被試先接受處理A，再接受處理B，另一半被試先接受處理B，再接受處理A，最后比較分析兩種靠背方式的效果。41416、析因設(shè)計在醫(yī)學(xué)實踐中，需要了解各種因素、各種水平的作用，當(dāng)一個因素的不同水平間作用隨其他因素的水平不同而變化時，在統(tǒng)計學(xué)上稱為因素間存在交互作用（interaction）。如果既要知道各因素的主效應(yīng)（main effect）、又要了解因素間的交互作用，則可采用析因?qū)嶒灒╢actorial experiment）設(shè)計。所謂析因設(shè)計是指將兩個或多個因素的各水平進(jìn)行排列組合、交叉分組進(jìn)行實驗，從而探討各因素的作用以及各因素間的交

17、互作用。4242析因設(shè)計舉例研究問題：對早產(chǎn)兒進(jìn)行聽覺刺激是否會比觸覺刺激更能促進(jìn)發(fā)育？刺激持續(xù)的時間同早產(chǎn)兒的發(fā)育有何關(guān)系？多長時間的聽覺刺激和觸覺刺激可達(dá)到最佳效果？將符合條件的早產(chǎn)兒隨機(jī)分成六個組，其中1、2、3組為聽覺刺激組；4、5、6組為觸覺刺激組，刺激的持續(xù)時間分別為15分鐘、30分鐘和45分鐘。干預(yù)開始前對16組的早產(chǎn)兒進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的測量，對1、2、3組分別進(jìn)行每日15分鐘、30分鐘和45分鐘聽覺刺激，對4、5、6組分別進(jìn)行15分鐘、30分鐘和45分鐘觸覺刺激。一周后再對16組的這些相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行測量，并進(jìn)行統(tǒng)計分析。437、成組序貫設(shè)計把整個實驗分成若干個連貫的分析段，每個分析段

18、病例數(shù)相等，且試驗組與對照組的病例數(shù)比例與總體中的比例相同。每完成一個分析段，即對主要指標(biāo)進(jìn)行分析，一旦可以得出結(jié)論（拒絕無效假設(shè)）即停止試驗，否則繼續(xù)進(jìn)行。優(yōu)點：1. 處理因素確實存在差異時，可以較早地得出結(jié)論，從而縮短試驗周期；2. 在懷疑試驗藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率時，采用該設(shè)計可以較早終止試驗。缺點：由于多次進(jìn)行假設(shè)檢驗，可能導(dǎo)致第一類錯誤增加，應(yīng)該加于校正。44臨床試驗的設(shè)計實施設(shè)計步驟1. 制定試驗計劃2. 確定研究人群3. 樣本含量的估計4. 設(shè)立嚴(yán)格對照5. 盲法資料的收集與分析1. 資料的收集2. 資料的分析偏倚及其控制451. 制定試驗計劃明確試驗?zāi)康模阂鉀Q什么問題明確

19、試驗對象的具體要求和來源統(tǒng)一疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)樣本的代表性明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)研究因素：藥物劑量、用藥時間和療程、給藥途徑等觀察指標(biāo)即反應(yīng)干預(yù)措施效果的指標(biāo)制訂完整的統(tǒng)計分析計劃數(shù)據(jù)管理、缺失數(shù)據(jù)的處理方法分析數(shù)據(jù)集的定義統(tǒng)計分析的有關(guān)參數(shù)（I類和II類錯誤）統(tǒng)計方法和模型46確定研究人群選擇研究對象的原則入選的研究對象應(yīng)能從試驗中受益。盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象。孕婦或兒童一般不宜作為研究對象。盡量選擇依從性高的患者作為研究對象。盡量不選擇志愿者。由于人群選擇條件的限制，使得目標(biāo)人群具有高度的選擇性，導(dǎo)致代表性差。47樣本含量的估計實驗組和對照組的差值指標(biāo)的變異程度顯著性平檢驗效能檢

20、驗的單雙側(cè)影響因素48定量資料的樣本量計算A total sample 2N would be needed to detect a true difference between I and C with power (1-) and significant level by formula:49Example 1An investigator wish to estimate the sample size necessary to detect a 10 mg/dl difference in cholesterol level in a diet intervention group

21、compared to the control group. The variance from other data is estimated to be (50 mg/dl). For a two sided 5% significance level, Z=1.96, and for 90% power, Z=1.282.2N=4(1.96+1.282)2(50)2/102=105050Example1a Baseline AdjustmentAn investigator interested in the mean levels of change might want to tes

22、t whether diet intervention lowers serum cholesterol from baseline levels when compare with a control.H0: =0HA: 0=20mg/dl, =10mg/dl2N=4(1.96+1.282)2(20)2/102=17051定性資料的樣本量的計算52Example 2Suppose the annual event rate in the control group is anticipated to be 20%. The investigator hopes that the interv

23、ention will reduce the annual rate to 15%. The study is planned so that each participant will be followed for 2 years. Therefore, if the assumption are accurate, approximately 40% of the participants in the control group and 30% of the participants in the intervention group will develop an event. 53

24、Approximate total sample size for comparing various proportions in two groups with significance level () of 0.05 and power(1-) of 0.8 and 0.954樣本量的計算考慮失訪，在計算出來的樣本量的基礎(chǔ)上增加10%-20%作為實際樣本量；Software: Power and Sample Size Calculation (PS). 55數(shù)據(jù)分析基線數(shù)據(jù)分析在干預(yù)以前的相關(guān)基線數(shù)據(jù)必須測。基線數(shù)據(jù)可以用來決定研究對象是否合格也可以用量評價隨機(jī)后各組之間的可比性，也

25、可以作為調(diào)整因素。56數(shù)據(jù)分析在分析或分組分析的時候，排除隨機(jī)分組后的研究對象或觀察結(jié)局（或因變量）可能導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生。意向性分析的原則是把隨機(jī)分組后的所有研究對象納入分析。意向性分析被認(rèn)為是最具真實性的分析方法。57意向性分析(Intent-to-Treat Principle)Once randomized . . . . . Always analyzed!意向性治療分析:是指參與隨機(jī)分組的對象，無論其是否接受該組的治療，最終應(yīng)納入所分配的組中進(jìn)行療效的統(tǒng)計分析 58意向性分析(Intent-to-Treat Principle)A治療B治療實際依從性完成A治療未完成A治療或改為B治療完

26、成B治療未完成B治療或改為A治療分組意向性分析： + vs +遵循研究方案分析： vs 接受干預(yù)措施分析：+ vs + 59意向性分析(Intent-to-Treat Principle)計數(shù)資料：由于不能確定失訪或退出患者治療的結(jié)局，通常將試驗組和對照組退出和（或）失訪的病例作為治療失敗處理。另一種處理方法是將治療組退出或失訪的病例計為治療失?。o效），而將對照組退出或失訪的病例計為成功（有效）處理，這種分析方法稱為“最差情況的演示分析”。有的臨床試驗實施不同階段的隨訪，由于隨訪時間不同，失訪的病例數(shù)就會不同。此時，作者應(yīng)當(dāng)分別報告不同隨訪階段失訪的病例數(shù)，并分別進(jìn)行意向性治療分析，將未獲隨

27、訪結(jié)局的病例按最后一次隨訪觀察到的結(jié)局向前推移（carry forward），即將失訪病例前一次隨訪的結(jié)果作為后一次隨訪的結(jié)局進(jìn)行意向性治療分析。計量資料：失訪或退出患者的結(jié)局判定采用“向前推移法”60混雜因素的校正在一項具體的研究中，盡管采用了隨機(jī)分組的方法，但是也不能保證各組之間基線資料具有可比性。基線可比并不是獲得真是變量的必須條件。基線不可比只有在這些變量與結(jié)局或預(yù)后有關(guān)才會導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生。當(dāng)隨機(jī)分組導(dǎo)致基線資料不可比，如果不采用校正的結(jié)果就可能導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生。61Validity and ReliabilityValidityRepresents the degree to which

28、 a measurement represents a true value.ReliabilityA measure of the reproducibility of a result or observation. ie., How closely do repeated measurements on the same object agree?62Validity and ReliabilityErrors can be caused by a lack of either validity or reliabilityValidity and reliability are rel

29、ated. If a measure is unreliable it is not capable of producing valid results.Better reliability is necessary, but not sufficient for validity.63Threats to Study ValidityBias Selection Information ConfoundingRegression to the Mean這是臨床上見到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征或化驗指標(biāo)的病人，即使不進(jìn)行治療處理，在其后的連續(xù)測量中，這些指標(biāo)也有向正常值趨近的現(xiàn)象

30、。 64Threats to Study ValiditySelection BiasDistortion of effect estimate because of (i) manner subjects selected: biased sampling,(ii) selective losses: loss to follow-up and non- responses.(Case-control studies are particularly susceptible)65Threats to Study ValidityInformation BiasDistortion of effect estimate wh