糖尿病腎病診療指南

1、糖尿病腎病診療 1糖尿病腎病的分期2 0 0 7年2月，美國國立腎臟病基金（National Kidney Foundation）發(fā)表的標糖尿病及慢性腎臟病臨 床實踐指南及專家建議樺（下稱“指南”）指出，既往 臨床常用的“糖尿病腎病” （diabetic nephropathy, DN）這一專業(yè)術(shù)語應(yīng)被“糖尿病腎臟疾病”（diabetic kidney disease,DKD ）所替代。DKD是指臨床考慮 由糖尿病引起的腎臟病變，如經(jīng)腎穿刺病理檢查證 實則稱為糖尿病腎小球病變（diabetic glomerulopathy）, 但是在內(nèi)分泌界的指南中并沒有對DKD這個 名詞特別重視，中文名稱就

2、更不用說了。目前糖尿病腎病的分期參照1型糖尿病腎損害 改變進行分期。1型糖尿病腎損害的病理改變首先 表現(xiàn)為腎小球高濾過，腎臟體積增大；然后腎小球基 底膜輕度增厚及系膜基質(zhì)輕度增寬；再者腎小球基 底膜增厚及系膜基質(zhì)增寬明顯，小動脈壁出現(xiàn)玻璃 樣變；隨著腎小球病變加重，部分腎小球硬化，灶狀 腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化；最后出現(xiàn)腎衰竭。一系 列的病理改變對應(yīng)出現(xiàn)的臨床指標分別是正常蛋白尿，持續(xù)出現(xiàn)的尿微量蛋白（3 03 0 0 u g/ d），繼而 持續(xù)大量蛋白尿（ 3 0 0 u d/ d或尿蛋白 0暢5 g）， 最后血肌酐升高，估算的腎小球濾過率（eGFR）降 低，尿毒癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)。2 0 0

3、2年美國腎臟病基金會（NKF）組織撰寫的 腎臟病/透析臨床實踐指南（KDOQI ）中正式提出了 慢性腎臟?。–KD）的定義及分期。經(jīng)過多次修改 和確認，CKD取代了慢性腎衰竭（CRF）、慢性腎損 傷（CRI ）等名稱，成為對各種原因所致慢性腎臟疾 ?。ú〕?3個月）的統(tǒng)稱。指南推薦糖尿病腎損害的程度和分級參照CKD分級（表1），根據(jù)患者的CKD分期制訂定期監(jiān) 測的項目和治療的計劃。表1臨床常用的慢性腎功能不全分期及建議分期描述延緩疾病進展；減少心血管疾患危腎功能輕度下降估計疾我國慢性腎功能不全分期 GFR（ml/ min） KDOQI分期 GFRml/ （min 臨床建議N90 S 險因素5

4、08 0代償期病是否會進展和進展速度分期描述 1 r .7 3 m 2 ）正常治療合并癥;6 0 8 92 55 0失代償期3 0 5 9腎功能中度下降評價和治療并發(fā)癥10 25 腎衰竭期15 2 9腎功能重度下降準備腎臟替代治療10尿毒癥期15腎衰竭腎臟替代治療注：KDOQI :腎臟病/透析臨床實踐指南DOI： 1 0. 3 7 6 0 / cma. j. issn. 1 0 0 8 - 1 3 7 2.2 0 1 4. 0 2.0 0 5作者單位：5 1 0 0 8 0廣州，廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）內(nèi)分泌科作者簡介：裴劍浩，廣東省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師，一病區(qū)主任，醫(yī)學(xué)博士，廣

5、東省醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)術(shù)委員會委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會代謝內(nèi)分泌分會副主任委員，南方醫(yī)科大學(xué)兼職教授，曾以訪 問學(xué)者身份在澳大利亞墨爾本大學(xué)附屬的圣文森醫(yī)學(xué)研究所和悉 尼大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬皇家愛爾弗雷德王子醫(yī)院訪問學(xué)習(xí)在糖尿病指南中，無論美國還是我國的有關(guān)糖尿病腎病指南章節(jié)中并沒有將CKD分期作為糖尿病腎病的主要臨床分期，可能還是考慮到真正意義上的糖尿病腎病主要是考慮由血糖引起的腎病，其主要表現(xiàn)是以先出現(xiàn)微量蛋白尿后出現(xiàn)大量蛋白尿，最后出現(xiàn)腎功能衰竭的臨床過程，這在1型糖尿病中表現(xiàn)非常典型，但是在2型糖尿病就相對復(fù)雜，因為患者可能合并高血壓，血脂異常等對腎臟有很大影響的混雜因素，因此可能臨床表現(xiàn)差異很大。

6、但是無論如何因為血糖升高導(dǎo)致的糖尿病腎病有其1 6 1 中國醫(yī)師雜志2 0 14年2月第16卷第2期 Journal of Chinese Physician，F(xiàn)ebruary 2014，Vol. 16, No.2特殊的表現(xiàn)，堅持采用以蛋白尿作為糖尿病腎病特征性分期的標準是恰當?shù)?，也利于臨床處理，若只是采用CKD分期就弱化了糖尿病腎病本身的疾病特點。盡管近年來KDOQI又提出一個以GFR（五期）和蛋白尿（三期）聯(lián)合分期的CKD分期，但是單對糖尿病腎病來講臨床操作起來似乎有些復(fù)雜，意義不大。同時，無論我國的糖尿病指南還是美國ADA指南都認為，糖尿病腎病為慢性腎病變的一種重要類型，對糖尿病腎病應(yīng)計

7、算GFR，采用腎病膳食改良試驗（MDRD ）或。ockcroft - Gault（C- G）公式進行估算，主要是當患者腎臟功能減退時，可通過CKD分期便于指導(dǎo)臨床用藥。伴有腎損害的糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥治療時，都應(yīng)注意其腎臟的安全性。絕大多數(shù)降糖，調(diào)脂和降壓的藥物對處于CKD 12 期階段的患者是安全的。另外，在診斷時要排除非糖尿病性腎病。以下情況應(yīng)考慮非糖尿病腎?。禾悄虿〔〕梯^短；單純 腎源性血尿或蛋白尿伴血尿；短期內(nèi)腎功能迅速惡 化；不伴視網(wǎng)膜病變；突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿 而腎功能正常；顯著腎小管功能減退；合并明顯的 異常管型。鑒別困難時可以通過腎穿刺病理檢查 進行鑒別。關(guān)于糖尿病腎病

8、的篩查，指南多數(shù)還是提議 兩點：糖尿病患者在確診糖尿病后每年都應(yīng)做腎病變的篩檢。最基本的檢查是尿常規(guī)，檢測有無尿蛋 白。這種方式有助于發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白尿（以及其他 一些非糖尿病性腎?。?，但是會遺漏微量白蛋白尿。 檢測尿液微量白蛋白最簡單的方法是測定尿中白蛋 白與肌酐的比值，只需單次尿標本即可檢測。如結(jié) 果異常，則應(yīng)在3個月內(nèi)重復(fù)檢測以明確診斷。應(yīng)每年檢測血清肌酐濃度，并計算GFR。確 診糖尿病腎病前必須除外其他腎疾病，必要時需做 腎穿刺病理檢查。檢測尿微量白蛋白與肌酐比值因為簡便依從性較好，可以作為門診篩查的指標，但是這個指標是否 直接能夠作為糖尿病腎病的分期指標可能還需要進 一步的研究，筆者認

9、為比較穩(wěn)妥的方法是先用白蛋 白與肌酐比值做篩查，有問題者再做2 4 h尿白蛋白 定量來確認。2 治療2.1 優(yōu)化血糖管理循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示糖尿病腎病的發(fā)病機制與高血糖密切相關(guān)。糖尿病控制與并 發(fā)癥（DCCT）研究顯示采用胰島素強化治療可以有 效防止1型糖尿病患者腎損害的發(fā)生和進展。英國 前瞻性糖尿病研究（United Kingdom prospective diabetes study，UKPDS）結(jié)果提示強化血糖控制可以使 30%的2型糖尿病患者減少微量白蛋白尿的發(fā)生。隨訪6年的Kumamoto研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組比 較，胰島素強化治療組發(fā)生糖尿病腎病的比例明顯 減少（7暢7% vs 2 8

10、%），原有糖尿病腎病加重的比例 也減少（11暢5% vs 32%），提示強化血糖控制可以 減少或緩解糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。近年公布的 ADVANCE研究同樣顯示2型糖尿病患者強化血糖 控制可以使糖尿病腎病危險降低2 1%。因此，糖尿病腎病患者血糖控制的目標值推薦為：空腹血糖V 6暢1 mmol/ L、餐后血糖V 8暢0 mmol/ L、糖化血紅蛋白V 6暢5%。腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從腎臟排泄較少的口服降糖藥，目前比較推薦的還是大家熟知的 格列奈類和格列喹酮，嚴重腎功能不全的患者應(yīng)采 用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。2.2 血壓控制目標糖尿病患者的血壓與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

11、血壓的控制目標一直是 討論和探索的熱點。以往的指南都傾向于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制目標為：目標血壓 1 3 0 / 8 0 mmHg（l mmHg =0暢133 kPa）；有腎病的患者更低，但是近年來的 指南大多數(shù)提倡 1 4 0 / 8 0 mmHg。2.3 ACEI/ ARB在糖尿病腎病中的地位 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin- angiotensin system，RAS ）抑制 劑（ACEI或ARB）被國內(nèi)外指南推薦為糖尿病合并 高血壓的首選藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，AC EI）自80年代應(yīng)用

12、于臨床以來，已被美國糖尿病學(xué)會（ADA）和 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會制定的中國2型糖尿病防治 指南推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物。ACEI保 護糖尿病腎病的機制為：降低血壓，相對擴張腎小球 出球小動脈，降低腎小球囊內(nèi)壓力；抑制腎臟局部 Ang2的產(chǎn)生和其介質(zhì)的促系膜細胞增殖作用，減輕 腎小球硬化，改善腎小球濾過膜的通透性，減少尿蛋 白排泄及延緩腎損害進展。由于部分效應(yīng)與降壓作 用無關(guān)，故適用于合并高血壓或無高血壓的糖尿病腎病患者。HOPE研究表明，ACEI能有效減少輕度 腎功能減退患者心血管疾?。–VD）的危險性。雷 米普利治療使CVD死亡、總死亡和因心衰住院的主要事件率由6 4 / （ 1 0

13、0 0病人-年）降至4 6 / （ 1 0 0 0病2 6 1 中國醫(yī)師雜志2 0 14年2月第16卷第2期 Journal of Chinese Physician，F(xiàn)ebruary 2014，Vol. 16, No. 2人-年）。亞組分析中發(fā)現(xiàn)，對伴腎功能減退的2 型糖尿病患者，ACEI可更明顯地減少CVD的致殘、 致死率。旨在比較替米沙坦和依那普利對糖尿病腎損害的保護作用的DETAIL研究納入了 2型糖尿病 合并高血壓的患者2 5 0例，隨訪5年結(jié)果顯示，兩組 患者的腎小球濾過率下降幅度均有所改善，與未經(jīng) 治療的患者比較，替米沙坦與依那普利均可延緩患 者糖尿病腎病的進展。Lozano研究

14、共納入4 2 2例2型糖尿病伴高血壓 和微量蛋白尿的患者，經(jīng)氯沙坦6個月治療后，伴隨 著血壓下降，患者尿蛋白排泄量較基線顯著降低， 25%患者尿蛋白排泄恢復(fù)正常。ACEI與血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensin- H receptor blocker,ARB )聯(lián)合不能增加益處。2 0 0 8年 ONTARGET研究結(jié)果顯示在心血管病，糖尿病高危 患者，ACEI與ARB聯(lián)合治療明顯增加了腎功能損害 的危險，且無額外的獲益，提出“ACEI與ARB聯(lián)合使 用應(yīng)當慎重”的觀點。近期美國一項納入1 4 4 8例2 型糖尿病患者的臨床研究顯示，糖尿病腎病患者聯(lián)用ACEI和ARB與不良事件危險增

15、加相關(guān)。研究中的 患者均接受氯沙坦(1 0 0 mg / d )治療且尿蛋白/肌酐比 值至少為3 0 0 mg/ (mmol* dl)、估算腎小球濾過率(eGFR)為30 暢 0 89 暢 9 ml / (min- 1暢 73 m 2 )。將其隨機分為聯(lián)合安慰劑治療組和聯(lián)合賴諾普利治療組(賴諾普利104 0 mg/ d)，平均隨訪2暢2年。發(fā)生以下情 況：首次出現(xiàn)eGFR改變當初始eGFRN60ml / (min 1暢 7 3 m2 )時，eGFR 降幅 30 ml/ (min 1暢 7 3 m 2 )； 或當初始eGFR 60 ml / (min1暢73 m2 )時，eGFR 降幅N5 0%

16、、終末期腎臟病(ESRD )或死亡這些主要終 點事件，聯(lián)合安慰劑治療組和聯(lián)合賴諾普利治療組分別為15 2例和13 2例，聯(lián)合賴諾普利治療組危險比(HR) 0暢8 8， P =0暢30。兩組死亡率(HR 1暢04，P = 0暢7 5)，心血管事件均未發(fā)現(xiàn)有獲益。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組增加了高血鉀癥和急性腎損傷的 危險。2.4 生活方式的調(diào)整糖尿病腎病對蛋白攝入量有嚴格的要求。我國糖尿病指南提出，在腎功能正常 時0暢8 g/ (kg d)，GFR下降時0暢60暢8 g/ (kgd)， 以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主。但指南同時提出糖尿病腎病的分期和治療均參照KDIGO指南的CKD分期，故在 此介紹KDIGO指南中關(guān)于生活方式的建議。2 0 0 4年KDOQI指南早已強調(diào)改變生活方式對CKD患者的重要性，并推薦CKD 14期合并高血 壓者每天攝入鈉鹽 2暢4 g，膽固醇 2