第7膽堿酯酶藥和復(fù)活

1、1第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥2目的要求：1、掌握有機磷酸酯類中毒機理及解救2、掌握新斯的明的作用特點3、了解其他膽堿受體激動藥毒扁豆堿、吡定斯的明等3真性膽堿酯酶：乙酰膽堿酯酶ACHE膽堿能神經(jīng)元突觸間隙特異性水解Ach；假性膽堿酯酶：丁酰膽堿酯酶（BuCHE）存在于各類膠質(zhì)細胞、肝臟和血漿水解苯甲酰膽堿和丁酰膽堿。膽堿酯酶451、Ach+ACHE Ach-ACHE；2、Ach-ACHE復(fù)合物 膽堿+乙?；疉CHE；3、乙?；疉CHE 水解 乙酸+ACHE，酶的活性恢復(fù)。6抗膽堿酯酶藥易逆性的抗膽堿酯酶藥（新斯的明）難逆性的抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類） 7一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明

2、（neostigmine）1、結(jié)構(gòu)特點：（1）人工合成,季胺類化合物，極性大，脂溶性小口服吸收不規(guī)則sc、im；（2）不易通過BBB中樞作用不明顯；（3）不易透過角膜對眼的作用小。8藥理作用N樣作用骨骼肌興奮M樣作用1）胃腸道、膀胱、支 氣管平滑肌興奮 2）腺體分泌 3）心血管抑制 作用特點：骨骼肌胃腸道平滑肌、膀胱平滑肌心血管、腺體、眼、支氣管9骨骼肌興奮作用機理（1）抑制AchE （2）直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體 （3）促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach10新斯的明抑制膽堿酯酶的過程11臨床應(yīng)用（1）重癥肌無力：處理：緊急im、sc，15min 后癥狀減輕, 劑量太大抑制太過Ach過多膽堿

3、能危象癥狀加重 12（2）腹氣脹和尿潴留興奮胃腸道平滑肌和膀胱平滑?。唬?）陣發(fā)性室上性心動過速：引起心率減慢, 傳導(dǎo)減慢（4）非去極化型肌松藥中毒的解救（筒箭毒堿）興奮N2受體。13不良反應(yīng):惡心、嘔吐、腹痛； 肌肉顫動，過量可引起“膽堿能危象” 禁忌癥：（1）支氣管哮喘；（2）機械性腸梗阻：腸套迭、腸扭轉(zhuǎn)；（3）尿路梗塞（結(jié)石）。14毒扁豆堿（physostigmine)（physostigmine，依色林，eserine） 1、水溶液剌激性大，不穩(wěn)定，易分解棕色瓶內(nèi)； 2、為叔胺類化合物，口服和注射都易吸收，易通過BBB； 3、可逆性抑制膽堿酯酶，發(fā)揮中樞和外周擬膽堿作用；小劑量興奮中樞

4、，大劑量抑制中樞。中藥麻醉的催醒劑。 4、毒性大，臨床上主要用其0.05%的溶液滴眼治療青光眼。15毒扁豆堿與毛果蕓香堿的比較：1.毒扁豆堿對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久。睫狀肌收縮可引起頭痛。毛果蕓香堿10-15 min起效,維持4-8h毒扁豆堿5min起效,維持24-36h。2.毒扁豆堿水溶液不穩(wěn)定, 見光易氧化成紅色，使療效減弱， 刺激性增大。3.機制不同16吡啶斯的明(pyridostigmine) 作用與新期的明同，但較弱，維持時間更長；17加蘭他敏 (galanthamine,強肌片) 1）抗AchE作用較弱2）能透過BBB3）對CNS作用比較強使受阻礙的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)恢復(fù)，改善各種

5、末梢神經(jīng)肌肉障礙的麻痹狀態(tài)。4）毒性較小，病人較易耐受5）臨床主要用于治療脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥、肌肉萎縮及重癥肌無力等。也可用于阿爾茨海默病的治療。18安貝氯銨(ambenonium,美斯的明，酶抑寧) 1）抗AchE作用和興奮骨骼肌作用。2）主要用于腸脹氣及重癥肌無力等3）可用于對溴離子過敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人19依酚氯胺 對骨骼肌N2受體的激動作用強，副作用少，作用快用于重癥肌無力的診斷。20化學(xué)名為四氫氨基吖啶（THA） ，由美國 Warner-Labmert公司推出。 1993年9月獲得批準(zhǔn)。是美國FDA第一個批準(zhǔn)上市的治療AD藥物。抑制中樞CHE活性 治療

6、阿爾茨海默病 肝臟毒性他克林（tacrime） 21 日本衛(wèi)材公司開發(fā)，1996年11月被美國FDA批準(zhǔn)，與美國pfizer公司合作推銷。是FDA批準(zhǔn)的第二個用于治療AD藥物，與他克林相比，具有更好的選擇性和專屬性，抑制中樞chE作用強，半衰期長，耐受性好，肝臟毒性較小，可改善輕度AD病人的認知能力和日常生活能力。初始劑量5mg/日，4-6周后逐漸增加到10mg/日。沒有肝臟毒性，每天用藥1次。（ 他克林4次）多萘哌齊（donepezil）22 1999年，美國FDA批準(zhǔn)的第三個上市藥物。屬新型假性不可逆中樞chE抑制劑，耐受性好，肝毒性小，對各類癡呆患者均有效。能改善認知能力及日常生活綜合能

7、力。利凡斯的明（rivastigmine）23二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類 有機磷酸酯類(organophosphates)： 與膽堿酯酶長時間結(jié)合，AchE 活性不易恢復(fù)，毒性大，很少藥用 農(nóng)業(yè)殺蟲劑：樂果、敵百蟲、敵敵 畏、馬拉硫磷等 戰(zhàn)爭毒氣：沙林、塔棚、梭曼；24有機磷酸酯類抑制膽堿酯酶的過程25中毒癥狀及解救措施（1）中毒表現(xiàn)：復(fù)雜，癥狀多樣化輕度中毒M樣癥狀中度中毒M、N樣癥狀重度中毒M、N和中樞NS癥狀；急性、慢性26M樣癥狀： 眼：縮瞳、視力模糊、眼痛； 呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮、腺體分泌呼吸困難、肺水腫； 心血管系統(tǒng)：心率、BP； 胃腸道平滑肌興奮、惡心、嘔吐、腹脹、

8、腹瀉； 泌尿系統(tǒng)：膀胱平滑肌收縮小便失禁； 腺體：分泌流涎、口吐白沫、汗出；27 N樣癥狀： N1：交感神經(jīng)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢心肌收縮、血壓、心率；副交感神經(jīng)節(jié)膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢與M 樣癥狀相同； N2：骨骼肌興奮肌肉震顫、抽搐；28中樞癥狀：先興奮煩躁不安、譫語；后抑制呼吸中樞和血管運 動中樞抑制呼吸 和循環(huán)衰竭。29（2）解救措施： 預(yù)防措施： 使用農(nóng)藥時要有勞動保護措施，戴口罩，穿上防護衣； 農(nóng)藥生產(chǎn)者易發(fā)生慢性中毒經(jīng)常查血清ACHE活性；解救原則：及早、反復(fù)、聯(lián)合用藥30 中毒診斷及防治 一、一般措施： 1、洗胃、導(dǎo)瀉、清洗皮膚 2、維持呼吸和循環(huán)機能 二、應(yīng)用槍救藥 ： 1、M受體

9、阻滯藥 早期、大劑量、反復(fù) 阿托品化 2、膽堿酯酶復(fù)活藥(碘解磷定、氯磷定) 四肢溫暖、面色潮紅、心率較前加快、瞳孔較前擴大、肺底濕性羅音消失、意識恢復(fù)，有輕度興奮表現(xiàn)31A、迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收：將患者移出中毒場所；經(jīng)皮膚吸收者，用溫水或肥皂水清洗皮膚；經(jīng)口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3溫液洗胃，直到聞不到藥味+硫酸鎂導(dǎo)瀉，但敵百蟲中毒不能用NaCHO3洗胃敵敵畏毒性更大；眼部中毒用溫水洗。32B、對癥、對因處理：對癥：人工呼吸、給氧、補液；及早、反復(fù)、足量注射阿托品對因：+膽堿酯酶復(fù)活藥（碘解磷定或氯磷定）33膽堿酯酶復(fù)活藥 膽堿酯酶復(fù)活藥(cholinesterase reactivators)：能使被有機磷酸酯類抑制的ACHE復(fù)活的藥物解救有機磷中毒。常用的有：碘解磷定氯解磷定34碘解磷定(pralidoxime,PAM-I)一、作用機理：1、屬于肟類化合物，和磷?；憠A酯酶結(jié)合ACHE游離出來；2、直接和體內(nèi)的有機磷酸酯類結(jié)合生成無毒的磷?；锱懦鲶w外；35機制36二、作用特點： 1、溶液不穩(wěn)定，臨用時配制，刺激性大iv； 2、療效因有機磷