IBD慢病用藥管理

1、IBD慢病用藥管理答辯人：XXX指導(dǎo)老師：XXXCONTENTS目錄01藥物分類020304遴選順序用藥指導(dǎo)研究結(jié)論01藥物分類分類03020401生物制 水楊酸制免疫抑制劑激素 1.1水楊酸類柳氮磺吡啶：口服不易吸收的磺胺藥，吸收部分在腸微生物作用下分解成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。5- 氨基水楊酸與腸壁結(jié)締組織絡(luò)合后較長時間停留在腸壁組織中起到抗菌和免疫抑制作用，如減少大腸埃希菌和梭狀芽孢桿菌，同時抑制前列腺素的合成以及其他炎癥介質(zhì)白三烯的合成。因此，目前認(rèn)為本品對炎癥性腸病產(chǎn)生療效的主要成分是5-氨基水楊酸。由本品分解產(chǎn)生的磺胺吡啶對腸道菌群顯示微弱的抗菌作用。 1.1水楊酸柳氮磺吡啶：初

2、始劑量為一日23g（812片）分34次口服，如無腸胃道反應(yīng)或過敏反應(yīng)，則逐日增至一日46g（1624片），分4次服，待癥狀好轉(zhuǎn)后，可逐漸減至維持量，一日1.5g（6片），分3次服，直至癥狀完全消失。兒童：初始劑量為一日4060mg/kg，維持量每日30mg/kg，分34次服。 1.1水楊酸柳氮磺吡啶：血清磺胺吡啶及其代謝產(chǎn)物的濃度（2040g/ml）與毒性有關(guān)。濃度超過50g/ml時具毒性，故應(yīng)減少劑量，避免毒性反應(yīng)。1.過敏反應(yīng)較為常見，可表現(xiàn)為藥疹，嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰表皮松解萎縮性皮炎等；也有表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、藥物熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、發(fā)熱等血清病樣反應(yīng)。2.中性粒細(xì)

3、胞減少或缺乏癥、血小板減少癥及再生障礙性貧血。患者可表現(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、蒼白和出血傾向。 1.1水楊酸柳氮磺吡啶：3.溶血性貧血及血紅蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶患者使用后易發(fā)生，在新生兒和小兒中較成人為多見。4.高膽紅素血癥和新生兒核黃疸。由于可與膽紅素競爭蛋白結(jié)合部位，致游離膽紅素增高。新生兒肝功能不完善，故較易發(fā)生高膽紅素血癥和新生兒黃疸。偶可發(fā)生核黃疸。 5.肝臟損害，可發(fā)生黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死。 1.1水楊酸柳氮磺吡啶：7.惡心、嘔吐、胃納減退、腹瀉、頭痛、乏力等。一般癥狀輕微，不影響繼續(xù)用藥。偶有患者發(fā)生艱難梭菌腸炎，此時需停藥。8.甲狀腺腫大及功能減退偶有

4、發(fā)生。9.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)偶可發(fā)生，表現(xiàn)為精神錯亂、定向力障礙、幻覺、欣快感或抑郁感。一旦出現(xiàn)均需立即停藥。10.罕見有胰腺炎、男性精子減少或不育癥。 1.1水楊酸美沙拉嗪：美沙拉秦的抗炎作用機制尚不完全清楚。體外研究顯示美沙拉秦對腸黏膜前列腺素的含量有一定影響，具有清除活性氧自由基的功能，對脂氧合酶可能起到一定的抑制作用。口服后在腸道釋放美沙拉秦美沙拉秦到達腸道后主要局部作用于腸黏膜和黏膜下層組織。美沙拉秦的生物利用度或血漿濃度與治療效果無關(guān)。維持用藥 1.1水楊酸 1.1水楊酸美沙拉嗪：1-3%的患者會出現(xiàn)腹瀉、惡心、腹部不適、頭痛、嘔吐及皮疹，如蕁麻疹和濕疹。偶見超敏和藥物引起的發(fā)熱

5、。罕見肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、暫時脫發(fā)、紅斑狼瘡樣反應(yīng)、氣短、影響肝腎功能、心肌和胰腺炎及血液指標(biāo)改變。 1.1水楊酸美沙拉嗪：對柳氮磺胺吡啶過敏者也可能對本品過敏，這些患者可能是對水楊酸類藥物有過敏危險。不建議本品用于腎損害的患者。應(yīng)定期監(jiān)測患者的腎功能(如血清肌酐)，特別是在治療初期。如患者在治療期間出現(xiàn)腎功能障礙應(yīng)懷疑美沙拉秦引起的中毒性腎損害，可能出現(xiàn)出血、青腫、咽喉痛和發(fā)熱、心肌炎、氣短伴隨的發(fā)熱和胸痛。若出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)酌情停止治療。 1.2 激素激素：按潑尼松 0.751mg/(kgd)( 其他類型全身作用激素的劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算 ) 給藥。達到癥狀緩解后開始逐漸緩慢減量

6、至停藥，注意快速減量會導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。誘導(dǎo)緩解-非維持 1.2 激素激素： 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，在詳細(xì)的作用機制闡明以前，幾種可能的作用機制如下所述：1）釋放出的6-巰基嘌呤是嘌呤代謝的拮抗劑；2）烷基化對官能團-巰基的封閉作用；3）通過多種途徑抑制核酸生物合成，從而阻止參與免疫識別和免疫放大的細(xì)胞的增生。4）向DNA鏈內(nèi)摻入硫代嘌呤類似物，而導(dǎo)致DNA破壞?；谏鲜鲎饔脵C制，本品在用藥治療數(shù)周或數(shù)月后方能見效。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：AZA是IBD 治療的一線免疫抑制藥物，用于激素誘導(dǎo)緩解后的維持治療。是CD維持緩解最常用的藥物，也是激素依賴性UC患 者的主

7、要維持治療藥物。AZA起效時間12-16周，故不用于誘導(dǎo)緩解治療。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(50mg)：本品須在飯后以足量水吞服。合適目標(biāo)劑量以及治療過程中的劑量調(diào)整 ：歐洲共識意見推薦的目標(biāo)劑量為 1.52.5mg/(kgd)，有認(rèn)為中國患者劑量在 1.01.5mg/(kgd) 亦有效。硫唑嘌呤存在量效關(guān)系，劑量不足會影響療效，增加劑量會增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，有條件的單位建議行藥物濃度(6-thioguanine nucleotides，6-TGN) 測定指導(dǎo)調(diào)整劑量。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：AZA的不良反應(yīng)并不少見，北京協(xié)和醫(yī)院的資料顯示1995-2009年 接受AZA 治療的85例

8、IBD患者，43.5的 患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，多發(fā)生在用藥月內(nèi)。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：常見不良反應(yīng)為：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、感染、肝功能損害等。15%患者因不良反應(yīng)停藥。女性患者更易出現(xiàn) 白細(xì)胞降低。國外文獻綜述報道，胃腸道不適發(fā)生率9%-16%，感冒樣癥狀（乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛）2-5%，胰腺炎3-4%，肝功能異常（升高超過正常倍）3-4，骨髓毒性（白細(xì)胞計數(shù)3109/L，或中性粒細(xì)胞計數(shù)1.5109/L)-6，以及其他如皮疹、感 染 和非特異性不良反應(yīng)如頭痛等。為避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)特別是骨髓和肝毒性，通常從小劑量50mg開始，緩慢加量至目標(biāo)劑量。 1.3 甲氨蝶呤甲氨蝶呤：MTX是葉酸拮

9、抗劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有 生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA生物合成受抑制。MTX最初是抗腫瘤藥物，大劑量MTX用于治療腫瘤如白血病、卵巢癌、絨癌等。近20余年小劑量MTX廣泛用于治療自身免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在IBD的治療中是僅次于AZA的二線免疫抑制藥物 1.3 甲氨蝶呤甲氨蝶呤：對于激素依賴的CD患者、重度CD藥物誘導(dǎo)緩解后、復(fù)發(fā)頻繁CD、臨床上有被視為“病情難以控制”高危因素等需考慮免疫抑制劑維持治療，當(dāng)AZA不耐受或無效可考慮換用MTX。推薦劑量是15-25mg肌肉注射，每周1次。國

10、外的研究顯示，25mg肌肉注射，每周1次，12周可誘導(dǎo)難治性CD臨床緩解并實現(xiàn)激素減停。誘導(dǎo)緩解后MTX 15mg，每周1次肌肉注射可維持CD緩解，肌肉注射效果優(yōu)于口服用藥。我國的回顧性研究也顯示 MTX可誘導(dǎo)難治性CD緩 解，用藥12周 有效率為80，可 實現(xiàn)激素減停，藥物耐受性好，不良反應(yīng)相對較小。MTX維持CD的療程可維持1年，更長的療程尚無共識。 1.3 甲氨蝶呤甲氨蝶呤：MTX的常見不良反應(yīng)包括：胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜潰瘍、皮疹、頭痛、以及輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，也可引起骨髓抑制造成白細(xì)胞、血小板減少，甚至全血細(xì)胞減少。在用藥后口服葉酸（1mg/d）可減輕藥物的胃腸道反應(yīng)。長期用藥的安全性值得

11、關(guān)注，有研究顯示長期低劑量MTX（年）肝纖維化肝硬化的發(fā)生率為2.7%，但同時也有研究顯示，長期MTX治療不增加肝纖維化風(fēng)險。在治療的過程中需定期監(jiān)測肝功能，長期用藥可監(jiān)測肝纖維化標(biāo)記物，但肝穿刺活檢不作為常規(guī)監(jiān)測手段。MTX用 藥期間及停藥后6個月內(nèi)均應(yīng)避免妊娠。 1.3 環(huán)孢素 環(huán)孢素、他克莫司均是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。環(huán)孢素靜脈用藥起效迅速，用于激素抵抗的重度UC，有效率達60-80%，有助于減少急診手術(shù)治療。無明確證據(jù)顯示口服環(huán)孢素治療CD有效。非對照研究提示靜脈環(huán)孢素治療瘺管型 CD有效，但是缺乏進一步隨機對照研究驗證，且由于環(huán)孢素不良反應(yīng)多，限制其應(yīng)用。環(huán) 孢素的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括腎

12、毒性、過敏、癲癇、肺孢子蟲肺炎等，治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)、血藥濃度等指標(biāo)，血藥濃度的治療窗較窄，通過藥物濃度監(jiān)測避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。 1.3 他克莫司他克莫司治療IBD的報道多來自日本，近期的觀察性研究顯示他克莫司口服治療中重度活動UC，12周臨床緩解率是40，抗TNF治療組是28(=0.29)，不良反應(yīng)發(fā)生率是12%。從該回顧性觀察研究的結(jié)果判斷他克莫司治療UC是非常有前景的藥物，下一步值得進行隨機 對照研究進一步驗證。有報道，他克莫司治療活動性瘺管型CD有效，雖是隨機對照研究，但樣本量小。該藥僅有口服制劑，治療過程中也需要監(jiān)測腎功能，警惕腎毒性。 1.4 IFX 輕度 UC (1

13、) 氨基水楊酸制劑 ：是治療輕度 UC 的主要藥物。包括傳統(tǒng)的柳氮磺吡啶 (SASP) 和其他各種不同類型的 5-氨基水楊酸 (5-ASA) 制 劑。SASP療效與其他 5-ASA 制劑相似，但不良反應(yīng)遠較 5-ASA 制劑多見。 尚缺乏證據(jù)顯示不同類型5-ASA 制劑的療效有差異。每天1次頓服美沙拉秦和分次服用等效。(2) 激素 ：對氨基水楊酸制劑治療無效者，特別是病變較廣泛者，可改用口服全身作用激素。中度 UC (1) 氨基水楊酸制劑 ：仍是主要藥物，用法同前。(2) 激素 ：足量氨基水楊酸制劑治療后 ( 一般 24 周 ) 癥狀控制不佳者，尤其是病變較廣泛者，應(yīng)及時改用激素。按潑尼松 0

14、.751mg/(kgd)( 其他類型全身作用激素的劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算 ) 給藥。達到癥狀緩解后開始逐漸緩慢減量至停藥，注意快速減量會導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。誘導(dǎo)緩解-非維持中度 UC(3)硫嘌呤類藥物 ：包括硫唑嘌呤 (azathioprine) 和 6-巰基嘌呤 (6-mercaptopurine,6-MP)。 適用于激素?zé)o效或依賴者。歐美推薦硫唑嘌呤的目標(biāo)劑量為1.52.5mg/(kgd) ；我國的數(shù)據(jù)顯示 ：低劑量硫唑嘌呤 (1.230.34)mg/(kgd) 對難治性 UC 患者有較好的療效和安全性，但這一篇文獻證據(jù)等級較弱。另外對激素依賴 UC 患者，低劑量 1.3mg/(kgd)

15、 硫唑嘌呤可有效維持疾病緩解?？傮w上我國相關(guān)文獻證據(jù)等級不強，劑量范圍具體可參考CD治療部分。臨床上，UC 治療時常會將氨基水楊酸制劑與硫嘌呤類藥物合用，但氨基水楊酸制劑會增加硫嘌呤類藥物骨髓抑制的毒性，應(yīng)特別注意。中度 UC硫唑嘌呤 ：用藥劑量和療程應(yīng)足夠。但該藥不良反應(yīng)常見，且可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下應(yīng)用。合適目標(biāo)劑量以及治療過程中的劑量調(diào)整 ：歐洲共識意見推薦的目標(biāo)劑量為 1.52.5mg/(kgd)，有認(rèn)為中國患者劑量在 1.01.5mg/(kgd) 亦有效。硫唑嘌呤存在量效關(guān)系，劑量不足會影響療效，增加劑量會增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，有條件的單位建議行藥物濃度(6-thiogu

16、anine nucleotides，6-TGN) 測定指導(dǎo)調(diào)整劑量。中度 UC硫唑嘌呤治療過程中應(yīng)根據(jù)療效、外周血白細(xì)胞計數(shù)和 6-TGN 進行劑量調(diào)整。目前臨床上比較常用的劑量調(diào)整方案是，按照當(dāng)?shù)氐耐扑]，一開始即給予目標(biāo)劑量，用藥過程中進行劑量調(diào)整。另有逐步增量方案，即從低劑量開始，每 4 周逐步增量，直至有效或外周血白細(xì)胞計數(shù)降至臨界值或達到當(dāng)?shù)赝扑]的目標(biāo)劑量。該方案判斷藥物療效需時較長，但可能減少劑量依賴的不良反應(yīng)。使用硫唑嘌呤維持撤離激素緩解有效的患者，療程一般不少于 4年。如繼續(xù)使用，其獲益和風(fēng)險應(yīng)與患者商討，大多數(shù)研究認(rèn)為使用硫唑嘌呤的獲益超過發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險。中度 UC嚴(yán)密監(jiān)測硫

17、唑嘌呤的不良反應(yīng)：不良反應(yīng)以服藥 3 個月內(nèi)常見，又尤以 1 個月內(nèi)最常見。但骨髓抑制可遲發(fā)，甚至有發(fā)生在 1 年及以上者。用藥期間應(yīng)全程監(jiān)測定期隨診。最初 1 個月內(nèi)每周復(fù)查 1 次全血細(xì)胞，第 23 個月內(nèi)每 2 周復(fù)查 1 次全血細(xì)胞，之后每月復(fù)查全血細(xì)胞，半年后全血細(xì)胞檢查間隔時間可視情況適當(dāng)延長，但不能停止 ；最初 3 個月每月復(fù)查肝功能，之后視情況復(fù)查。中度 UC歐美的共識意見推薦在使用硫唑嘌呤前檢查硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (Thiopurine-S-ethyltransferase，TPMT)基因型，對基因突變者避免使用或嚴(yán)密監(jiān)測下減量使用。TPMT 基因型檢查預(yù)測骨髓抑制的特異性很高

18、，但靈敏性低 ( 尤其在漢族人群)，應(yīng)用時須充分認(rèn)識此局限性。研究顯示，NUDT15 基因多態(tài)性檢測對預(yù)測包括我國在內(nèi)的亞洲人群使用骨髓抑制的靈敏性與特異性高，有條件的單位使用硫唑嘌呤前可行檢測 。6-MP: 歐美共識意見推薦的目標(biāo)劑量為 0.751.50mg/(kgd)6。使用方法和注意事項與硫唑嘌呤相同中度 UC (4) 沙利度胺：適用于難治性 UC 治療，但由于國內(nèi)外均為小樣本臨床研究，故不作為首選治療藥物。中度 UC(5) 英夫利西單克隆抗體 (infliximab,IFX) ：當(dāng)激素和上述免疫抑制劑治療無效或激素依賴或不能耐受上述藥物治療時，可考慮 IFX 治療。國外研究已肯定其療效

19、，我國IFX-期臨床試驗也肯定其對中重度 UC 的療效，其8 周臨床應(yīng)答率為 64%，黏膜愈合率為 34%。中度 UC抗 TNF 藥物適用于以下 UC 患者的治療: ( 1) 靜脈激素抵抗的重度活動性 UC; ( 2) 激素依賴活動性UC 免疫抑制劑無效或不耐受 ( 存在禁忌證或嚴(yán)重不良反應(yīng)) 者; ( 3) 活動性 UC 伴突出腸外表現(xiàn) ( 如關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、結(jié)節(jié)紅斑等) 者。65 歲以上老年 UC 患者應(yīng)用抗 TNF 藥物合并感染風(fēng)險可能增加，建議用藥前充分權(quán)衡手術(shù)和藥物治療風(fēng)險?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UCIFX 使用方法為5mg/kg，

20、靜脈滴注，在第 0、2、6 周給予作為誘導(dǎo)緩解 ；隨后每隔 8 周給予相同劑量行長程維持治療。使用 IFX 前接受激素治療時應(yīng)繼續(xù)原來治療，在取得臨床完全緩解后將激素逐步減量直至停用。對原先使用免疫抑制劑無效者，不必繼續(xù)合用免疫抑制劑 ；但對 IFX 治療前未接受過免疫抑制劑治療者，IFX 與硫唑嘌呤合用可提高撤離激素緩解率和黏膜愈合率 59。中度 UCIFX: 在第 0、2、6 周以 5 mg /kg 劑量靜脈注射誘導(dǎo)緩解， 隨后每隔 8 周給予相同劑量的維持治療。治療過程中藥物劑量應(yīng)隨體質(zhì)量增長而相應(yīng)調(diào)整。長期規(guī)律使用 IFX 可有效維持緩解。若根據(jù)癥狀變化不定期間歇給藥， 可致療效下降、

21、不良反應(yīng)增加。因此推薦定期規(guī)律給藥的長期維持療法。判斷 IFX 原發(fā)無應(yīng)答的時間應(yīng)不早于初次使用后的第 14 周 。原發(fā)無應(yīng)答的預(yù)測因素， 包括病程長、疾病表現(xiàn)復(fù)雜 ( 如纖維性狹窄并發(fā)腸梗阻、腸內(nèi)瘺等) 、低體質(zhì)量指數(shù)、低白蛋白血癥等抗腫瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC藥物聯(lián)合治療與激素聯(lián)用: 在使用抗 TNF 藥物前正在接受激素治療者， 在開始抗 TNF 治療時應(yīng)繼續(xù)原治療。在取得臨床完全緩解后可將激素逐步減量至停用。與免疫抑制劑聯(lián)用: IFX 治療早期 ( 前 6 個月)聯(lián)合使用免疫抑制劑 ( 硫唑嘌呤) 可降低其免疫原性， 提高臨床緩解率和黏膜愈合率

22、。但長期聯(lián)合治療可能增加機會性感染和淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險， 老年患者及年輕患者 (25 歲) 聯(lián)合治療需謹(jǐn)慎 。選擇單藥或聯(lián)合治療， 建議根據(jù)臨床情況給予個體化治療方案?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC停藥和復(fù)發(fā)風(fēng)險目前， 尚缺乏足夠證據(jù)給出何時停用 IFX 的推薦意見。對 IFX 維持治療達 1 年、保持臨床無激素緩解、黏膜愈合、C 反應(yīng)蛋白正常者， 可考慮停用 IFX， 繼以免疫抑制劑維持。停藥后復(fù)發(fā)患者重新給予 IFX，80%患者可再次獲得臨床應(yīng)答， 但輸注反應(yīng)和過敏反應(yīng)發(fā)生率可能增高抗腫瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度

23、UC藥物輸注反應(yīng)IFX 的藥物輸注反應(yīng)發(fā)生率約為 3% 10%， 其中嚴(yán)重反應(yīng)發(fā)生率約為 0. 1% 1%。目前認(rèn)為抗 IFX 抗體的產(chǎn)生與藥物輸注反應(yīng)密切相關(guān)。輸注反應(yīng)發(fā)生在藥物輸注期間和停止輸注 2 h 內(nèi)。輸注速度不宜過快。對曾經(jīng)發(fā)生過 IFX 輸注反應(yīng)者在給藥前 30 min 先予抗組胺藥和 ( 或) 激素可預(yù)防輸注反應(yīng)。對發(fā)生輸注反應(yīng)者暫停給藥， 視反應(yīng)程度給予處理， 反應(yīng)完全緩解后可繼續(xù)輸注， 但輸注速度需減慢。多數(shù)患者經(jīng)上述處理后可完成藥物輸注?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng) (血清病樣反應(yīng))發(fā)生率約為 1% 2%， 多發(fā)生

24、在給藥后 314 d， 臨床表現(xiàn)為肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、蕁麻疹、瘙癢、面部水腫、四肢水腫等血清病樣反應(yīng)。癥狀多可自行消退， 必要時可予短期激素治療。對曾發(fā)生過遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)者， 再次給藥時應(yīng)于給藥前 30 min 和給藥后予激素口服。經(jīng)上述處理后仍再發(fā)者應(yīng)停藥?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC自身抗體及藥物性紅斑狼瘡綜合報道顯示有高達 40%的接受治療者出現(xiàn)血清抗核抗體、15%出現(xiàn)抗雙鏈 DNA 抗體。藥物性紅斑狼瘡的發(fā)生率約為 1%， 一般表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、多漿膜腔炎、面部蝶形紅斑等， 罕有腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)， 一般在停藥后迅速緩解。產(chǎn)生自

25、身抗體者無需停藥。若出現(xiàn)藥物性紅斑狼瘡則應(yīng)停藥?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC感染機會性感染可涉及全身， 最多見的是呼吸系統(tǒng)和泌尿系 統(tǒng) 感 染。病 原 學(xué) 包 括 病 毒、細(xì) 菌、真 菌 等。IFX 治療中的嚴(yán)重感染更多見于同時聯(lián)合使用激素者。用藥前需嚴(yán)格排除感染， 用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測感染發(fā)生， 對用藥期間合并嚴(yán)重感染如肺炎、敗血癥者， 宜在感染徹底控制 3 6 個月后再繼續(xù) IFX 治療。應(yīng)高度警惕抗 TNF 治療后結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)生?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC惡性腫瘤抗 TNF 藥物與巰嘌呤類聯(lián)用可

26、增加淋巴增殖性疾病的發(fā)生風(fēng)險?？?TNF 藥物增加黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險。目前尚無證據(jù)顯示單用抗 TNF 藥物增加淋巴增殖性疾病或?qū)嶓w腫瘤的發(fā)生風(fēng)險， 但并不排除這種可能?？筎NF 治療前需排除淋巴瘤或其他惡性腫瘤 ( 包括現(xiàn)癥和既往史) ， 治療期間須注意監(jiān)測?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC皮膚反應(yīng)抗 TNF 治療中可出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)， 如濕疹、銀屑病反應(yīng)等。若局部外用藥物治療效果不理想， 需考慮停藥， 停藥后多緩解?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC神經(jīng)系統(tǒng)受損抗 TNF 治療期間若出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變， 如視神經(jīng)

27、炎、橫貫性脊髓炎、多發(fā)性硬化及格林巴利綜合征等， 應(yīng)立即停藥， 與相關(guān)?？漆t(yī)師共同討論給予治療?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC肝功能異?？?TNF 藥物可致藥物誘導(dǎo)肝損傷、自身免疫性肝炎等， 出現(xiàn)下列情況需考慮停藥: ( 1) 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶 8 倍 參 考 值 上 限 ( upper limit ofnormal value， ULN) ; ( 2) 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶5 ULN， 持續(xù) 2 周; ( 3) 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶3 ULN， 且總膽紅素2 ULN 或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值5; ( 4) 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)

28、氨酶3 ULN， 伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重， 和 /或嗜酸性粒細(xì)胞增多 ( 5%) ?？鼓[瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC血液系統(tǒng)異常1. 1% 5. 7%的患者可出現(xiàn)白細(xì)胞減少， 0. 5% 1. 9%出現(xiàn)血小板減少， 需請血液?？漆t(yī)師會診評估停藥指征。如出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和再生障礙性貧血， 應(yīng)及時停藥， 請血液?？漆t(yī)師參與診治抗腫瘤壞死因子 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識 (2017)中度 UC維持治療期間復(fù)發(fā)者，應(yīng)查找原因，包括藥物谷濃度及抗藥抗體濃度檢測。如為濃度不足，可增加劑量或縮短給藥間隔時間 ；如為抗體產(chǎn)生而未合用免疫抑制劑者，可加用免疫抑

29、制劑，也可換用其他治療方案。目前，尚無足夠資料提出何時可以停用IFX。對 IFX 維持治療達 1 年，維持無激素緩解伴黏膜愈合和 CRP 正常者，可考慮停用 IFX，繼以免疫抑制劑維持治療。對停用 IFX 后復(fù)發(fā)者，再次使用 IFX 可能仍然有效。注意事項 ：禁忌證和不良反應(yīng)詳見抗腫瘤壞死因子 - 單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識(2017)。中度 UC(6) 選擇性白細(xì)胞吸附療法 ：其主要機制是減低活化或升高的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。我國多中心初步研究顯示其治療輕中度 UC 有一定療效 72。對于輕中度 UC 患者，特別是合并機會感染者可考慮應(yīng)用。中度 UC遠段結(jié)腸炎的治療 ：對病變局限在直腸或直

30、腸乙狀結(jié)腸者，強調(diào)局部用藥 ( 病變局限在直腸用栓劑，局限在直腸乙狀結(jié)腸用灌腸劑 )，口服與局部用藥聯(lián)合應(yīng)用療效更佳。輕度遠段結(jié)腸炎可視情況單獨局部用藥或口服和局部聯(lián)合用藥 ；中度遠段結(jié)腸炎應(yīng)口服和局部聯(lián)合用藥 ；對病變廣泛者口服和局部聯(lián)合用藥亦可提高療效。局部用藥有美沙拉秦栓劑 0.51.0g/ 次，12 次 /d ；美沙拉秦灌腸劑 12g/ 次，12 次 /d。激素如氫化可的松琥珀酸鈉鹽 ( 禁用酒石酸制劑 ) 每晚 100200mg ；布地奈德泡沫劑 2mg/ 次，12 次 /d，適用于病變局限在直腸者，布地奈德的全身不良反應(yīng)少。據(jù)報道不少中藥灌腸劑如錫類散亦有效，可試用。中度 UC難治

31、性 (refractoryproctitis) 直腸炎 5 ：原因有患者依從性不佳、藥物黏膜濃度不足、局部并發(fā)癥認(rèn)識不足 ( 感染等 )、診斷有誤 (IBS，CD，黏膜脫垂，腫瘤等 )、常規(guī)治療療效欠佳。需要全面評估患者診斷、患者用藥依從性和藥物充分性。必要時可考慮全身激素、免疫抑制劑和 ( 或 ) 生物制劑治療重度 UC病情重、發(fā)展快，處理不當(dāng)會危及生命。應(yīng)收治入院，予積極治療。(1) 一般治療： 補液、補充電解質(zhì)，防治水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，特別是注意補鉀。便血多、血紅蛋白過低者適當(dāng)輸紅細(xì)胞。病情嚴(yán)重者暫禁食，予胃腸外營養(yǎng)。糞便和外周血檢查是否合并 C.diff 或 CMV 感染，糞便培養(yǎng)

32、排除腸道細(xì)菌感染 ( 詳見 UC“三、鑒別診斷”部分 )。如有則做相應(yīng)處理。注意忌用止瀉劑、抗膽堿能藥物、阿片類制劑、NSAID 等，以避免誘發(fā)結(jié)腸擴張。對中毒癥狀明顯者可考慮靜脈使用廣譜抗菌藥物。(2) 靜脈用糖皮質(zhì)激素 ：為首選治療。甲潑尼龍 4060mg/d，或氫化可的松 300400mg/d，劑量加大不會增加療效，但劑量不足會降低療效 76-77。重度 UC(3) 需要轉(zhuǎn)換治療的判斷與轉(zhuǎn)換治療方案的選擇：在靜脈使用足量激素治療 3d 仍然無效時，應(yīng)轉(zhuǎn)換治療方案。所謂“無效”除觀察排便頻率和血便量外，宜參考全身狀況、腹部體格檢查、血清炎癥指標(biāo)進行判斷。判斷的時間點定為“約 3d”是歐洲克

33、羅恩病和結(jié)腸炎組織 (ECCO) 和亞太共識的推薦，亦宜視病情嚴(yán)重程度和惡化傾向，亦可適當(dāng)延遲 ( 如 7d)。但應(yīng)牢記，不恰當(dāng)?shù)耐涎觿荼卮蟠笤黾邮中g(shù)風(fēng)險。轉(zhuǎn)換治療方案有兩大選擇，一是轉(zhuǎn)換藥物的治療，如轉(zhuǎn)換藥物治療 47d 無效者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)手術(shù)治療 ；二是立即手術(shù)治療。環(huán)孢素 (cyclosporine，CsA) ：24mg/(kgd) 靜脈滴注。該藥起效快，短期有效率可達 60%80%78-79，我國前瞻性隨機對照臨床研究顯示 2mg/(kgd) 和 3mg/(kgd) 臨床療效相似。使用該藥期間需定期監(jiān)測血藥濃度，嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。有效者待癥狀緩解，改為繼續(xù)口服使用一段時間 ( 不超過 6

34、 個月 )，逐漸過渡到硫嘌呤類藥物維持治療。研究顯示，以往服用過硫嘌呤類藥物者的環(huán)孢素 A 短期和長期療效顯著差于未使用過硫嘌呤類藥物者 75。重度 UC他克莫司 ：作用機制與 CsA 類似，也屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。研究顯示，他克莫司治療重度 UC 短期療效基本與 CsA 相同 80，其治療的UC 患者 44 個月的遠期無結(jié)腸切除率累計為 57%。 IFX ：是 重 度 UC 患 者 較 為 有 效 的 挽 救 治 療 措施 81-82。有研究顯示，CRP 增高、低血清白蛋白等是IFX 臨床應(yīng)答差的預(yù)測指標(biāo) 5。手術(shù)治療 ：在轉(zhuǎn)換治療前應(yīng)與外科醫(yī)師和患者密切溝通，以權(quán)衡先予“轉(zhuǎn)換”治療或立即手

35、術(shù)治療的利弊，視具體情況決定。對中毒性巨結(jié)腸患者一般宜早期實施手術(shù)。(4)血栓預(yù)防和治療 ：研究顯示中國 IBD 患者靜脈血栓發(fā)生率為 41.45/10 萬 83，大量文獻顯示重度 UC 患者活動期時血栓形成風(fēng)險增加 84-85，故建議可考慮預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素降低血栓形成風(fēng)險。重度 UC(5) 合并機會性感染的治療 ：重度 UC 患者特別是發(fā)生激素?zé)o效時要警惕機會性感染，一旦合并 C.diff 感染和 CMV 結(jié)腸炎，應(yīng)給予積極的藥物治療，治療 C.diff感染藥物有甲硝唑和萬古霉素等。治療 CMV 結(jié)腸炎藥物有更昔洛韋和膦甲酸鈉等。具體見炎癥性腸病合并機會性感染專家共識意見2017輸入標(biāo)題

36、01020304 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容2017輸入標(biāo)題03020104 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的

37、主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容02研究意義2017輸入標(biāo)題添加標(biāo)題添加標(biāo)題添加標(biāo)題添加標(biāo)題 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容2017輸入標(biāo)題 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘

38、述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容2017輸入標(biāo)題01020304 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容2017輸入標(biāo)題 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容

39、 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容 單擊此處輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容2017輸入標(biāo)題01輸入標(biāo)題04輸入標(biāo)題02輸入標(biāo)題03輸入標(biāo)題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容03論文概述2017輸入標(biāo)題標(biāo) 題請在這里輸入您的主要敘述內(nèi)容標(biāo) 題請在