自身免疫性垂體炎診療指南

1、自身免疫性垂體炎診療指南概述自身免疫性垂體炎（autoimmune hypophysitis，AH）是一類自身免疫介導(dǎo)的炎癥侵犯下丘腦、垂體及其鄰近器官的罕見疾病。臨床分為原發(fā)性和繼發(fā)性AH。原發(fā)性AH按其組織學(xué)特點被分為：淋巴細胞性垂體炎（lymphocytic hypophysitis，LYH）、肉芽腫性垂體炎（granulomatous hypophysitis，GHy）、黃瘤病性垂體炎（xanthomatous hypophysitis，XaHy）、壞死性垂體炎、IgG4相關(guān)垂體炎（IgG4 related hypophysitis），其中LYH為最常見的類型。LYH特征性病理表現(xiàn)是大

2、量淋巴細胞和漿細胞浸潤，根據(jù)受累位置和程度的不同造成不同程度的垂體功能破壞。繼發(fā)性AH可繼發(fā)于SLE、LCH等許多系統(tǒng)性疾病和一些藥物。AH患者臨床上表現(xiàn)為腺垂體功能減低、中樞性尿崩癥甚至出現(xiàn)下丘腦功能障礙相關(guān)臨床表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素等免疫抑制能夠有效治療大多數(shù)患者。病因和流行病學(xué)AH是罕見的內(nèi)分泌器官自身免疫疾病。缺乏大規(guī)模人群患病率和發(fā)病率的報道。有報道年發(fā)病率約為1/9000 000，估計實際發(fā)病率更高，特別是隨著對IgG4相關(guān)疾病和其他累及垂體的系統(tǒng)性疾病的認識增多。神經(jīng)外科中心報道垂體炎占鞍區(qū)和鞍上病變0.240.88。AH的病因尚不明確。原發(fā)性自身免疫垂體炎被認為是下丘腦垂體器官特異性

3、的自身免疫疾病。其中淋巴細胞性垂體炎常發(fā)生于圍妊娠期的女性，推測與妊娠期垂體血供增多和腺細胞增生以及妊娠期自身免疫狀態(tài)的改變相關(guān)。部分患者能夠測得血清學(xué)抗垂體抗體。而繼發(fā)性AH常伴發(fā)于系統(tǒng)性的自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫多腺體綜合征（autoimmune polyglandular syndrome，APS）、自身免疫性溶血性貧血、IgG4相關(guān)疾病、鞍區(qū)的生殖細胞腫瘤、朗格漢斯細胞細胞組織細胞增多癥、肉芽腫性血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）等。近年來，隨著免疫調(diào)節(jié)為靶點的抗腫瘤藥物（如CLTA-4抑制劑、PD1/PD-L1抑制劑等）

4、的廣泛使用，越來越多的藥物相關(guān)垂體炎被診斷。臨床表現(xiàn)AH患者臨床表現(xiàn)多樣。取決于病變的部位、范圍和進展速度。其中LYH更易發(fā)生在育齡期女性的妊娠晚期和產(chǎn)后，臨床癥狀主要包含：1.增大垂體的占位效應(yīng) 大多數(shù)患者會因增大的垂體對鞍區(qū)及周圍結(jié)構(gòu)（如視交叉、海綿竇等）造成壓迫而產(chǎn)生相應(yīng)癥狀或由于炎癥浸潤本身而產(chǎn)生的作用。最常見臨床表現(xiàn)為持續(xù)的或劇烈頭痛和進行性加重視功能障礙，包括視力下降和視野缺損。2.腺垂體功能減退 根據(jù)受累的程度不同，垂體的各個軸系會出現(xiàn)部分甚至全部的功能減低的臨床表現(xiàn)，如閉經(jīng)、性功能減低、納差、乏力、怕冷、性毛脫落、體重下降等。3.中樞性尿崩癥 約70以上患者會因為垂體后葉、垂體

5、柄甚至下丘腦區(qū)受累出現(xiàn)多尿、煩渴和多飲等中樞性尿崩癥的癥狀。部分患者因垂體柄阻斷效應(yīng)導(dǎo)致血清中泌乳素水平輕度升高。4.下丘腦綜合征 當病變累及區(qū)域發(fā)展至下丘腦時，會出現(xiàn)嗜睡、缺乏飽腹感、體重嚴重增加、渴感缺乏、體溫波動、出汗障礙和神志情緒障礙等臨床表現(xiàn)。5.系統(tǒng)性疾病的相關(guān)表現(xiàn) 繼發(fā)性的AH患者常合并有系統(tǒng)性疾病特征性的臨床表現(xiàn)，如LCH患者常合并甲狀腺、肺、骨、肝臟和皮膚病變。GPA患者常為中老年男性多見，呼吸道癥狀常早于下丘腦垂體受累。IgG4相關(guān)疾病垂體炎患者常合并有淚腺、頜下腺和胰腺等其他臟器受累的臨床表現(xiàn)等（見表10-1）。表10-1 IgG4相關(guān)垂體炎診斷標準1組織病理：單核細胞浸

6、潤垂體組織，富含淋巴細胞和漿細胞，大于10個IgG4陽性漿細胞/高倍視野標準1或標準2+3或標準2+4+52垂體核磁成像：鞍區(qū)占位或垂體柄增粗3其他臟器受累：其他器官的活檢證實受累4血清學(xué)：血清IgG4水平大于140mg/dl5治療反應(yīng)：糖皮質(zhì)激素治療能夠顯著縮小占位，改善癥狀輔助檢查1.實驗室檢查 腺垂體受累的患者血清學(xué)等實驗室檢查能發(fā)現(xiàn)相應(yīng)垂體靶腺的激素水平的減低，如甲狀腺功能、ACTH、皮質(zhì)醇、性腺軸激素水平、GH/IGF1等。其他實驗室化驗指標常無特殊提示。有報道發(fā)現(xiàn)LYH患者血清中抗垂體自身抗體、抗下丘腦自身抗體陽性，但靈敏度和特異度較低不能作為臨床診斷的重要指標；部分AH患者的腦脊

7、液檢查呈現(xiàn)輕度淋巴細胞增多反應(yīng)。而繼發(fā)的AH患者血清學(xué)可以發(fā)現(xiàn)相關(guān)的抗體水平陽性，如血沉、CRP、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、抗磷脂抗體、ANCA和抗核抗體等。2.影像學(xué) 增強核磁是臨床診斷AH時常用的影像學(xué)檢查，常顯示彌漫、對稱并顯著增強的鞍內(nèi)/鞍上占位，T1像可見垂體后葉高信號消失；鞍底完好，沒有塌陷或破壞；可見硬腦膜尾征，這些典型的核磁表現(xiàn)常見于LYH患者。而其他類型的垂體炎患者的影像表現(xiàn)較為多樣，特別是肉芽腫性垂體炎、黃瘤病性垂體炎等影像表現(xiàn)多樣，其鞍區(qū)占位并無特征性表現(xiàn)。系統(tǒng)性疾病繼發(fā)垂體炎患者還可以借助其他影像學(xué)檢查方法幫助臨床診斷，如胸部CT、骨核素掃描和PET-CT等。3.病

8、理診斷 雖然組織學(xué)病理檢查有助于確診自身免疫性垂體炎，但由于組織取材的困難和手術(shù)本身的風(fēng)險，并非所有的患者均需要病理學(xué)證據(jù)。即使獲得組織學(xué)證據(jù)為垂體炎的患者，也要警惕部分顱內(nèi)生殖細胞腫瘤（GCT）會導(dǎo)致垂體組織局部顯著的淋巴細胞浸潤和（或）纖維組織增生，掩蓋GCT細胞，誤診為LYH。 診斷LYH是自身免疫垂體炎中最常見的類型。雖然LYH診斷的金標準是組織學(xué)病理檢查，但更多患者可通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)內(nèi)分泌功能檢查和糖皮質(zhì)激素試驗性治療等綜合評價做出的臨床診斷。對于不能明確診斷的擬診病例，可以考慮隨訪觀察（表10-2）。表10-2 患者有以下臨床特點應(yīng)疑診LYHLYH疑診診斷標準頭痛、視力下降和（

9、或）視野缺損等中樞性尿崩癥部分或全部腺垂體功能減低孕期或產(chǎn)后女性患者影像學(xué)表現(xiàn)為垂體和（或）垂體柄對稱性、均勻性增大，增強核磁顯示強化均勻；垂體柄增粗，但無偏移、垂體后葉高信號消失；視交叉受壓、移位；少數(shù)病例占位僅在下丘腦，硬腦膜增厚或硬腦膜尾征自身免疫抗體陽性或伴有其他自身免疫病鑒別診斷自身免疫垂體炎的鑒別診斷主要是需要與垂體腺瘤、顱咽管瘤、Rathkes囊腫等占位性病變進行鑒別診斷。而考慮AH診斷后，要鑒別是原發(fā)性AH還是繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病或局部病變的垂體炎。垂體炎可繼發(fā)于顱內(nèi)生殖細胞腫瘤、LCH、結(jié)節(jié)病、GPA、SLE、結(jié)核、梅毒、APS等。AH還可能繼發(fā)于藥物使用，如干擾素、CTLA-4

10、抑制劑、PD1/PD-L1抑制劑等抗腫瘤藥物。主要的鑒別點如下。1.性別和年齡 如果妊娠期或產(chǎn)后女性出現(xiàn)垂體增大、垂體功能減退，結(jié)合影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，可首先考慮LYH的診斷。2.癥狀和體征 AH特別是LYH患者臨床表現(xiàn)為急性發(fā)作的頭痛、眼肌麻痹、視力下降和（或）視野缺損、惡心、嘔吐等；頭痛較視力損害更容易出現(xiàn)在LYH，而非垂體瘤。垂體瘤中除“肢端肥大癥和垂體卒中”外，頭痛發(fā)生比率相對低。中樞性尿崩癥（CDI）在垂體瘤術(shù)前較為少見。3.垂體影像學(xué) LYH在自身免疫性垂體炎中有較為典型的影像學(xué)表現(xiàn)LYH與無功能性垂體瘤（NFPA）的影像學(xué)鑒別要點，見表10-3。而其他影像學(xué)如胸部、腹部CT、PE

11、T-CT，骨核素掃描等有助于發(fā)現(xiàn)其他部位的病變，間接提示病因。4.實驗室檢查 主要是鑒別全身系統(tǒng)性自身免疫疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性垂體炎。5.病理：對于診斷不明的疑似自身免疫垂體炎患者，特別是病變進行性增大甚至對實驗性糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳時，可考慮通過垂體組織活檢進一步明確診斷。6.在臨床特點方面，自身免疫性垂體炎有時與無功能垂體腺瘤不易區(qū)分，需要重點鑒別。影像學(xué)主要鑒別點如表10-3。表10-3 LYH與無功能性垂體瘤（NFPA）在影像學(xué)中的鑒別要點成像技術(shù)LYHNFPA鞍區(qū)X線鞍底沒有傾斜或塌陷鞍底不對稱性破壞鞍區(qū)MRI垂體增大伴對稱性鞍上擴張；壓迫視交叉不對稱性鞍內(nèi)占位和（或）鞍上擴張垂體柄增

12、粗但無移位垂體柄不對稱性偏移注射釓造影劑后垂體占位顯示均勻高強化輕度、延遲、不均勻強化硬腦膜尾征無硬腦膜尾征LINH患者顯示垂體后葉高信號消失垂體后葉高信號存在治療1.特異性治療方法 大多數(shù)LYH和IgG4相關(guān)垂體炎患者對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，既可縮小垂體占位、緩解壓迫癥狀，又可使部分患者垂體功能得以改善。通常建議藥理劑量的潑尼松（0.51.0mg/kg）起始，鞍區(qū)病變在影像學(xué)上縮小后（通常需要治療24周）逐漸減量至停藥，建議治療周期超過6個月以減少復(fù)發(fā)。部分對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的患者，可考慮聯(lián)合甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑的治療。而其他類型的原發(fā)性自身免疫垂體炎患者，如肉芽腫性垂體炎

13、（granulomatous hypophysitis，GHy）、黃瘤病性垂體炎（xanthomatous hypophysitis，XaHy）、壞死性垂體炎需要手術(shù)獲得明確病理診斷的同時緩解壓迫癥狀。手術(shù)指征還包括臨床表現(xiàn)為急性且進行性視神經(jīng)受壓或顱內(nèi)壓增高的患者。手術(shù)入路可為經(jīng)蝶、經(jīng)顱兩種。按手術(shù)范圍分為近全切、術(shù)中冰凍病理+部分減壓術(shù)兩種。術(shù)中冰凍結(jié)果為原發(fā)性LYH，則選擇部分切除（目的為減壓），并給予患者術(shù)后藥理劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。其他類型的垂體炎可能需要加用放療。繼發(fā)性AH患者根據(jù)原發(fā)病的種類不同選擇針對性的治療方案，免疫抑制劑、手術(shù)、放射治療或者化療等。而藥物導(dǎo)致的AH常表現(xiàn)為

14、腺垂體的淋巴細胞浸潤為主的垂體炎，糖皮質(zhì)激素治療通常有效。2.綜合治療 AH患者常合并不同程度的垂體前葉功能減低或（和）中樞性尿崩癥，應(yīng)針對性給予激素替代治療，可以有效地緩解患者相關(guān)的臨床表現(xiàn)，改善生活質(zhì)量。診療流程（圖10-1）高度懷疑垂體炎：妊娠期發(fā)病合并其他自身免疫病較其嚴重的內(nèi)分泌功能減退而言，垂體病變并非成比例縮小如可疑腎上腺危象，立即靜脈給予氫化可的松及補液注意篩查垂體炎的繼發(fā)性病因如診斷不確定，可考慮活檢檢查實驗室檢查皮質(zhì)醇節(jié)律及ACTHTSH, FT4,FT3FSH,LH,泌乳素,睪酮（男性）,雌二醇（育齡期女性月經(jīng)稀發(fā)）IGF-1血漿及尿滲透壓：如可疑尿崩癥血清電解質(zhì)，空腹血

15、漿血糖抗垂體抗體（有條件可選擇）伴嚴重壓迫癥狀（劇烈頭痛、視力受損、顱神經(jīng)受壓）垂體核磁檢查及視力、視野評估垂體激素缺乏不伴嚴重壓迫癥狀激素替代長期觀察（臨床及影像學(xué)隨訪）中-大劑量糖皮質(zhì)激素（2060mg潑尼松或其當量）如果病情進展，參照糖皮質(zhì)激素治療及監(jiān)測方案臨床及影像學(xué)反應(yīng)差且疾病進展迅速臨床及影像學(xué)反應(yīng)差或不能耐受激素臨床及影像學(xué)反應(yīng)良好：逐漸減停激素隨訪手術(shù)及病理檢查重新考慮診斷；考慮其他治療方案：其他免疫抑制劑、放療、手術(shù)等圖10-1 淋巴細胞性垂體炎（LYH）診療流程參考文獻Falorni A, Minarelli V, Bartoloni E, et al. Diagnosis

16、 and classification ofautoimmune hypophysitis. Autoimmun Rev, 2014,13(4-5):412-416.Caturegli P, Lupi I, Landek-Salgado M, et al. Pituitary autoimmunity: 30 years later. Autoimmun Rev, 2008,7(8):631-637.Honegger J, Schlaffer S, Menzel C, et al. Diagnosis of primary hypophysitis in Germany. J Clin Endocrinol Metab, 2015,100(10):3841-3849.Gutenberg A, Larsen J, Lupi I, et al. A radiologic score to distinguish autoimmune hypophysitis from nonsecreting pituitary adeno