新藥開發(fā)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概論

1、第二節(jié) 原料藥理化性質(zhì)研究 藥物理化性質(zhì)研究主要包括藥物的熔點(diǎn)、晶形、溶解度和pka、油水分配系數(shù)、吸濕性、粉體學(xué)性質(zhì)等。用以測(cè)定理化常數(shù)的儀器，均須經(jīng)過按規(guī)定方法的檢定，并注明儀器型號(hào)，各常數(shù)至少應(yīng)測(cè)定三次（自稱取供試品開始），數(shù)據(jù)應(yīng)列表表示。常數(shù)不僅對(duì)藥物有鑒別的意義，而且也反映其純雜程度含量。一、熔點(diǎn)和多晶型（一）熔點(diǎn)已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥，熔點(diǎn)是重要的物理常數(shù)之一，利用熔點(diǎn)或熔矩?cái)?shù)據(jù)，可以鑒別和檢查該藥品的純雜程度測(cè)定原料藥的熔點(diǎn)常用中國藥典附錄第一法。適于測(cè)定熔點(diǎn)的藥品應(yīng)是在熔點(diǎn)以下遇熱時(shí)晶型不轉(zhuǎn)化，其初熔與全熔易于判斷的品種。（二） 多晶型藥物常存在有幾種以上的晶型，稱為多晶型。多晶

2、型在固體有機(jī)化合物中是一種非常普遍的現(xiàn)象。多晶則是藥物的重要物理性質(zhì)之一。磺胺噻唑有三種晶型，黃體酮有五種晶型，煙酰胺有四種晶型，法莫替丁也發(fā)現(xiàn)有兩種晶型。多晶型制備常用方法：（1）重結(jié)晶法。（2）熔融法。（3）升華法。（4）粉碎研磨法。吲哚拉新無水乙醇，70-80苯，60乙醚，室溫氯仿，室溫重結(jié)晶法沸水重結(jié)晶享受超值服務(wù)5VBA開發(fā)更專業(yè)4團(tuán)隊(duì)協(xié)作模式2任意訪問文件3磺胺甲氧嘧啶乙醇加熱冷卻乙酸重結(jié)晶二氧六環(huán)重結(jié)晶氯仿重結(jié)晶確定藥物多晶型的實(shí)驗(yàn)方法：X-射線單晶體結(jié)構(gòu)分析法、X-射線粉末衍射法、紅外光譜法、差熱分析法、差動(dòng)掃描量熱法、核磁共振法、偏光顯微鏡、電子顯微鏡、磁性異向儀法、膨脹計(jì)等

3、。單晶的培養(yǎng)方法1.溶劑緩慢揮發(fā)法2.液相擴(kuò)散法3.氣相擴(kuò)散法藥物多晶型研究意義 藥物多晶型研究是與固體制劑的研究緊密地聯(lián)系著，藥物的晶型變化會(huì)改變制劑的性能和質(zhì)量。 結(jié)晶度、晶態(tài)會(huì)影響藥物的松密程度，進(jìn)而影響一些制劑過程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、壓片等。二、溶解度和pKa（一）藥物的溶解度 溶解度是藥物的基本物理性質(zhì)之一，通常是指在規(guī)定溫度和壓力下溶質(zhì)在一定體積溶劑中溶解的量。 溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥品的純度。 試驗(yàn)法可參照中國藥典2010年版二部附錄。1g 溶質(zhì)極微溶解極易溶解易溶溶解略溶微溶10000 mL1 mL1000 mL100 mL30 mL10

4、mL幾乎不溶或不溶如果藥物在水中的溶解度小于1%（10 mg/ml）, 即溶解度在微溶、極微溶解及幾乎不溶或不溶范圍，這些藥物均有可能出現(xiàn)吸收問題?？鼓[瘤藥物紫杉醇在水中的溶解度極低（0.1 mg/ml）, 常用劑量以每次注射30 mg計(jì)算, 即使在1000 ml注射用水中也難以滿足治療濃度。為了保證難溶性藥物的溶解，在處方設(shè)計(jì)過程中往往涉及劑型選擇、溶液pH的調(diào)整、增溶劑的選擇以及增溶技術(shù)的應(yīng)用等。（二）溶解度的測(cè)定溶解度的近似測(cè)定可按中國藥典的定義進(jìn)行。如果需要更為準(zhǔn)確地測(cè)定溶解度。一般方法是，取過量的藥物加入到定量溶劑中，在恒定溫度（通常為25或37）振搖，觀察藥物在溶液中的溶解情況，直

5、至達(dá)到飽和，測(cè)定藥物溶液濃度即得。常需要在多種溶劑系統(tǒng)中測(cè)定溶解度。常用的溶劑有水、0.9%NaCl溶液、稀鹽酸溶液（0.1 mol/L HCl）、稀堿溶液(0.1 mol/L NaOH)、 pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液和乙醇、甲醇等某些特定溶劑。（三）藥物的pKa值藥物的解離常數(shù)即pKa值很多藥物是在水中可以解離的弱堿或弱酸，它們的解離受溶劑系統(tǒng)及其pH的影響。與在水中的溶解度相比較，弱堿性藥物在酸性溶液中有更大的溶解度，相反，弱酸性藥物在堿性溶液中有更大的溶解度。 在酸性溶液或堿性溶液中都有較大溶解度的藥物往往具有兩性離子的性質(zhì)。分別測(cè)定藥物在酸性溶液和堿性溶液中的溶解度可以計(jì)算出該藥物的p

6、Ka值。溶液pH和藥物的pKa以及藥物的溶解度之間的關(guān)系可以用Henderson-Hasselbalch方程表示： 對(duì)弱酸性藥物 PHpKalog（A/HA） 對(duì)弱堿性藥物 PHpKalog（B/BOH）三、藥物油/水分配系數(shù)一個(gè)藥物藥效的產(chǎn)生首先要求藥物分子通過生物膜。生物膜相當(dāng)于類脂屏障，這種屏障作用與轉(zhuǎn)運(yùn)分子的親脂性有關(guān)。油/水分配系數(shù)(例如辛醇/水，氯仿/水)是分子親脂特性的度量。分配系數(shù)代表藥物分配在油相和水相中的比例。（一）分配系數(shù)的定義和測(cè)定分配系數(shù)（partition coefficient，P）是指物質(zhì)在兩個(gè)不相混溶的溶劑中溶解并達(dá)平衡時(shí)濃度的比值。P = 藥物在溶劑1中的濃

7、度/藥物溶劑2中的濃度測(cè)定方法測(cè)定藥物分配系數(shù)的簡便方法是，量取體積分別為V1和的藥物飽和水溶液和不相混溶的有機(jī)溶劑，在恒定溫度下振搖至達(dá)平衡，測(cè)定實(shí)驗(yàn)前后水相中藥物濃度C0與, 或者分別測(cè)定水相及溶劑相中的藥物濃度及，即可得到計(jì)算出該藥物的分配系數(shù)。即 P = () 或 P = C2/C1（二）分配系數(shù)的意義根據(jù)制劑性質(zhì)，通過分配系數(shù)的測(cè)定指導(dǎo)處方或工藝條件的設(shè)計(jì)。 乳劑中選擇油/水分配系數(shù)較小的防腐劑并適當(dāng)增加用量以保證其在水相中的抑菌較果。 一些在水中不穩(wěn)定、需要增加吸收或改變體內(nèi)分布的藥物的水包油乳劑，應(yīng)選擇對(duì)藥物溶解能力強(qiáng)的油相，盡可能減少藥物在水中的溶解。（三） 分配系數(shù)與跨生物膜

8、轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系的研究研究表明，口服藥物經(jīng)胃腸上皮細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)、眼用藥物經(jīng)角膜的轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物經(jīng)皮膚角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運(yùn)以及藥物經(jīng)血液循環(huán)對(duì)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)等均與藥物分配系數(shù)有一定相關(guān)性，這對(duì)于簡化和指導(dǎo)藥物的篩選與預(yù)測(cè)藥物的透過或吸收有指導(dǎo)意義。實(shí)例lg p(正辛醇-水分配系數(shù))與藥物穿透系數(shù)呈拋物線關(guān)系，適中的分配系數(shù)利于藥物穿透。11個(gè)甾體激素類藥物12個(gè)-受體抑制劑類藥物體外透過兔角膜穿透系數(shù)與lg P的關(guān)系透過角膜最適合lg P為3.088和2.884 四、吸濕性能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的藥物稱具有吸濕性，一般，吸濕程度取決于周圍空氣中相對(duì)濕度(RH)。絕大多數(shù)藥物在RH3040(室溫)時(shí)與空氣相平衡的

9、水分含量很低，在此條件下儲(chǔ)存的物質(zhì)較穩(wěn)定。因此，藥物最好置于RH50以下的條件。（一）吸濕平衡曲線和臨界相對(duì)濕度物質(zhì)露置在空氣或高濕度環(huán)境中，表面逐漸吸附空氣中的水分直至平衡的過程稱為吸濕。影響藥物吸附水分的速度和程度取決于藥物的理化性質(zhì)和環(huán)境濕度。藥物的吸濕過程及吸濕程度可以用吸濕平衡曲線及臨界相對(duì)濕度（critical relative humidity, CRH）表示。（二）影響藥物吸濕的處方工藝因素在藥物制劑中，由于在處方中成分的多樣性使制劑的吸濕現(xiàn)象較單一原料藥物的吸濕現(xiàn)象復(fù)雜得多。混合成分的臨界相對(duì)濕度是各成分臨界相對(duì)濕度的乘積,有： RH%(M)= RH%(A) RH%(B)因此

10、，在選擇固體制劑處方時(shí)，對(duì)強(qiáng)吸濕性的藥物一般應(yīng)選擇低吸濕性的輔料與之配伍。（三）藥物吸濕性試驗(yàn)藥物及固體制劑的吸濕性試驗(yàn)一般置于自動(dòng)恒溫恒濕設(shè)備中進(jìn)行，也可以將適宜的飽和無機(jī)鹽溶液放置在一定溫度的密閉容器中形成濕度環(huán)境。在新藥研制中，一般可以通過加速吸濕試驗(yàn)進(jìn)行處方篩選，例如比較不同處方樣品在75%RH和92.5%RH兩種高相對(duì)濕度下、放置10天的平衡吸濕量。無機(jī)鹽溫度相對(duì)濕度磷酸氫二鈉Na2HPO412H2O2098硫酸鋅 ZnSO47H2O2090硫酸氫鉀 KHSO42086硫酸銨(NH4)2SO42081氯化銨 NH4Cl20-2579醋酸鈉Na C2H2O23H2O2076溴化鈉 Na

11、Br22H2O2058重鉻酸鈉Na2Cr2O72H2O2052氯化鈣 CaCl26H2O24.531醋酸鉀 KC2H3O22020氯化鋰 LiClH2O2015 五、粉體學(xué)性質(zhì)粉體是無數(shù)個(gè)固體粒子集合體的總稱，粒子是粉體運(yùn)動(dòng)的最小單元，粉體學(xué)是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。通常所說的“粉”、“粒”都屬于粉體的范疇。通常將小于100 m的粒子叫 “粉”，大于100 m的粒子叫“?！??！胺垠w”視為第四種物態(tài)來處理具有與液體相類似的流動(dòng)性；具有與氣體相類似的壓縮性；具有固體的抗變形能力。醫(yī)藥產(chǎn)品中固體制劑約占70%80%，含有固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉針、混懸劑等。藥物的粉體

12、學(xué)性質(zhì)主要包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動(dòng)性、潤濕性和吸濕性等。無疑，它對(duì)藥物制劑的處方設(shè)計(jì)，制劑工藝和制劑產(chǎn)品產(chǎn)生很大的影響。六、旋光度當(dāng)平面偏振光通過含有某些光學(xué)活性物質(zhì)（如具有不對(duì)稱碳原子的化合物）的液體或溶液時(shí)，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的振動(dòng)平面向左或向右旋轉(zhuǎn)。當(dāng)平面偏振光通過含有某些光學(xué)活性物質(zhì)的液體或溶液時(shí)，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的振動(dòng)平面向左或向右旋轉(zhuǎn)。偏振光旋轉(zhuǎn)的度數(shù)稱為旋光度。偏振光向右旋轉(zhuǎn)（順時(shí)針方向）稱為“右旋” (+)；偏振光向左旋轉(zhuǎn)（逆時(shí)針方向）稱為“左旋” (-)。手性化合物1848年巴士德發(fā)現(xiàn)了化合物的手性現(xiàn)象酒石酸沙利度胺左旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風(fēng)病，骨瘤，止孕吐，致畸右旋體：鎮(zhèn)靜，治療麻風(fēng)病，骨瘤，止孕吐，不致畸沙利度胺：致畸的原因出自代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。 左旋體：易發(fā)生酶促水解產(chǎn)生鄰苯二甲酰谷氨酸：滲入胎盤，干擾胎兒葉酸生成而致畸。右旋體：不易發(fā)生酶促水解產(chǎn)生鄰苯二甲酰谷氨酸，不致畸比旋度：偏振光透過長1 dm，且每1 ml中含有旋光性物質(zhì)1 g的溶液，