藥代動力學和毒性的預測CADD-16

1、計算機輔助藥物設(shè)計概論藥代動力學和毒性的預測1藥代動力學研究意義和目的藥代動力學研究的內(nèi)容藥代動力學體外預測脂水分配系數(shù)預測2 藥代動力學研究意義和目的藥物虛擬篩選(virtual screening)，是指對化合物在其合成之前通過計算機模擬預測其藥動學相關(guān)的特性而進行篩選。目的：提高藥物研發(fā)的效率和安全性、降低藥物研發(fā)成本。意義預測和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)快速、簡便篩選提高藥物研發(fā)效率3 藥代動力學研究的內(nèi)容應用動力學原理與數(shù)學處理方法定量描述藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excre- tion）探討藥物在

2、體內(nèi)發(fā)生的代謝或者生物轉(zhuǎn)化途徑，進一步確證代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。4 藥物吸收藥物的吸收是指藥物由用藥部位進入血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運過程。影響因素的：藥物的理化性質(zhì)（如水溶性、通透性）生理因素（如胃腸排空、pH值）藥物的劑型藥物相互作用胃腸道疾病等。5 脂/水分配系數(shù)（LgP）脂水分配系數(shù)定義脂水分配系數(shù)P是藥物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值。脂水分配系數(shù)表示方法LgP表達式：P=Co/Cw（P數(shù)值較大）6 脂水分配系數(shù)預測 P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響；不同類型的藥物對脂水分配系數(shù)的要求不同，只有適合的脂水分配系數(shù)，才能充分發(fā)揮藥物

3、的療效。計算方法片段加和法原子加和法意義7 藥物吸收模型房室吸收模型（CAT）根據(jù)藥物的通透性預測藥物的吸收。局限性：不能模擬和預測溶解度低的藥物的吸收以及藥物劑型對吸收的影響。改進的房室吸收模型（ACAT）考慮到藥物溶解度變化，劑型等因素。尚存在問題：胃腸道的生理結(jié)構(gòu)非常復雜，有些機理不清楚。8 腸吸收模型腸通透性腦部毛細血管內(nèi)皮細胞連接較緊密基底膜是連續(xù)的被神經(jīng)膠質(zhì)細胞包饒腸吸收模型預測計算方法線性回歸模型偏最小二乘回歸模型9 藥物分布藥物進入血液后，隨血液分布到機體各組織中。影響因素組織血流速率生理性屏障藥物的脂溶性藥物與血漿蛋白結(jié)合10 分布容積預測原理是應用藥物的一些相關(guān)參數(shù)，計算藥

4、物在各個組織的不同成分（水，中性脂，磷脂）的分布，從而預測藥物在機體的各個組織的分布。局限性：血腦屏障。11 腦血屏障系數(shù)（BBB）產(chǎn)生原因：腦部毛細血管內(nèi)皮細胞連接較緊密基底膜是連續(xù)的被神經(jīng)膠質(zhì)細胞包饒LgBB=Lg(C腦/C血液）計算方法線性回歸模型偏最小二乘回歸模型12 藥物代謝藥物代謝是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。主要代謝器官：肝臟，它富含各種酶，以P450酶最為重要。模擬和預測藥物的肝臟代謝和腸壁代謝。13 藥物排泄排泄是指藥物不經(jīng)任何代謝而直接以原型隨糞便和尿液排出體外的過程。主要途徑：腎臟排泄和膽汁排泄。尚未有藥物排泄的模擬和預測的文獻報道。主要原因通過代謝的方式消除動物學試驗

5、14 分子毒性預測意義：提高藥物臨床前安全性常用的方法定量構(gòu)效分析法模式識別方法專家系統(tǒng)毒效團模型15 毒效團模型1）僅應用于受體于底物具有特異性結(jié)合的場合；2）包含片段特征和其三維分布；3）對某些有毒物來說，代謝激活后的有毒中間體才直接與生物活性位點結(jié)合；4）只有在相同的器官或身體部位才表現(xiàn)同樣的毒性。16 里賓斯基五規(guī)則篩選類藥分子有更好的藥代動力學性質(zhì)更高的生物利用度意義：對化合物庫的初篩，摒除那些不適合成為藥物的分子，縮小篩選的范圍并降低藥物研發(fā)成本。17 里賓斯基五規(guī)則分子量小于500道爾頓 氫鍵給體 的數(shù)量不超過5個 氫鍵受體的數(shù)量不超過10個 脂水分配系數(shù)的對數(shù)值 (logP)在-2到5之間 可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個 18 篩選先導化合物五規(guī)則分子量在100至380道爾頓之間 有盡可能