藥代動(dòng)力學(xué)和毒性的預(yù)測(cè)CADD-16

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概論藥代動(dòng)力學(xué)和毒性的預(yù)測(cè)1藥代動(dòng)力學(xué)研究意義和目的藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容藥代動(dòng)力學(xué)體外預(yù)測(cè)脂水分配系數(shù)預(yù)測(cè)2 藥代動(dòng)力學(xué)研究意義和目的藥物虛擬篩選(virtual screening)，是指對(duì)化合物在其合成之前通過計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)其藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的特性而進(jìn)行篩選。目的：提高藥物研發(fā)的效率和安全性、降低藥物研發(fā)成本。意義預(yù)測(cè)和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)快速、簡(jiǎn)便篩選提高藥物研發(fā)效率3 藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法定量描述藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excre- tion）探討藥物在

2、體內(nèi)發(fā)生的代謝或者生物轉(zhuǎn)化途徑，進(jìn)一步確證代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。4 藥物吸收藥物的吸收是指藥物由用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。影響因素的：藥物的理化性質(zhì)（如水溶性、通透性）生理因素（如胃腸排空、pH值）藥物的劑型藥物相互作用胃腸道疾病等。5 脂/水分配系數(shù)（LgP）脂水分配系數(shù)定義脂水分配系數(shù)P是藥物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值。脂水分配系數(shù)表示方法LgP表達(dá)式：P=Co/Cw（P數(shù)值較大）6 脂水分配系數(shù)預(yù)測(cè) P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響；不同類型的藥物對(duì)脂水分配系數(shù)的要求不同，只有適合的脂水分配系數(shù)，才能充分發(fā)揮藥物

3、的療效。計(jì)算方法片段加和法原子加和法意義7 藥物吸收模型房室吸收模型（CAT）根據(jù)藥物的通透性預(yù)測(cè)藥物的吸收。局限性：不能模擬和預(yù)測(cè)溶解度低的藥物的吸收以及藥物劑型對(duì)吸收的影響。改進(jìn)的房室吸收模型（ACAT）考慮到藥物溶解度變化，劑型等因素。尚存在問題：胃腸道的生理結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，有些機(jī)理不清楚。8 腸吸收模型腸通透性腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接較緊密基底膜是連續(xù)的被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包饒腸吸收模型預(yù)測(cè)計(jì)算方法線性回歸模型偏最小二乘回歸模型9 藥物分布藥物進(jìn)入血液后，隨血液分布到機(jī)體各組織中。影響因素組織血流速率生理性屏障藥物的脂溶性藥物與血漿蛋白結(jié)合10 分布容積預(yù)測(cè)原理是應(yīng)用藥物的一些相關(guān)參數(shù)，計(jì)算藥

4、物在各個(gè)組織的不同成分（水，中性脂，磷脂）的分布，從而預(yù)測(cè)藥物在機(jī)體的各個(gè)組織的分布。局限性：血腦屏障。11 腦血屏障系數(shù)（BBB）產(chǎn)生原因：腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接較緊密基底膜是連續(xù)的被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包饒LgBB=Lg(C腦/C血液）計(jì)算方法線性回歸模型偏最小二乘回歸模型12 藥物代謝藥物代謝是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。主要代謝器官：肝臟，它富含各種酶，以P450酶最為重要。模擬和預(yù)測(cè)藥物的肝臟代謝和腸壁代謝。13 藥物排泄排泄是指藥物不經(jīng)任何代謝而直接以原型隨糞便和尿液排出體外的過程。主要途徑：腎臟排泄和膽汁排泄。尚未有藥物排泄的模擬和預(yù)測(cè)的文獻(xiàn)報(bào)道。主要原因通過代謝的方式消除動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)

5、14 分子毒性預(yù)測(cè)意義：提高藥物臨床前安全性常用的方法定量構(gòu)效分析法模式識(shí)別方法專家系統(tǒng)毒效團(tuán)模型15 毒效團(tuán)模型1）僅應(yīng)用于受體于底物具有特異性結(jié)合的場(chǎng)合；2）包含片段特征和其三維分布；3）對(duì)某些有毒物來(lái)說(shuō)，代謝激活后的有毒中間體才直接與生物活性位點(diǎn)結(jié)合；4）只有在相同的器官或身體部位才表現(xiàn)同樣的毒性。16 里賓斯基五規(guī)則篩選類藥分子有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更高的生物利用度意義：對(duì)化合物庫(kù)的初篩，摒除那些不適合成為藥物的分子，縮小篩選的范圍并降低藥物研發(fā)成本。17 里賓斯基五規(guī)則分子量小于500道爾頓 氫鍵給體 的數(shù)量不超過5個(gè) 氫鍵受體的數(shù)量不超過10個(gè) 脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值 (logP)在-2到5之間 可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個(gè) 18 篩選先導(dǎo)化合物五規(guī)則分子量在100至380道爾頓之間 有盡可能