新藥藥代動(dòng)力學(xué)孫瑞元成都

1、 1 動(dòng)物藥代 化學(xué)藥,生物藥: (資料27) 1類全新: 單次(3個(gè)劑量),多次,口服者加食物影響. CT曲線, 藥代特征,藥代參數(shù), 組織分布,血漿蛋白結(jié)合. 消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響. 4類改根: 單次為主. 2類新途,5類改根 (第20條說明) 速,緩,控釋者, 做單次多次中藥,天然藥: (資料28) 1,4類:新單體有效成分:同化學(xué)藥 6類: (第8,9 項(xiàng)說明, 未提動(dòng)物藥代) 2 人體藥代 化學(xué)藥,生物藥: 1類全新:全做,單次,多次,3個(gè)劑量+ 臨床 2類新途: 同上+ 臨床 3類國內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量) + 臨床 4類改根: 同上 + 臨床 5類改劑:

2、特釋做單次多次藥代對(duì)比 + 臨床 中藥,天然藥: 1類中有效成分單體: 全做,同化學(xué)藥 *己獲境外上市許可者:做人體藥代 + 臨床 二 藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景1 藥代學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK 研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M), 消除(E)等體內(nèi)過程的規(guī)律(ADME).2 臨床意義 保障用藥的有效性和安全性 I期: 決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間 證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征. II期: 肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響 III期: 種族,代謝物,對(duì)藥酶的干擾3 C-T 曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室4 房室模型 一室模型 二室模型ka-吸收速率常數(shù) ke,k10-

3、消除速率常數(shù)k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表觀分布容積 V1-1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V15 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義 1吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度2分布 Vd 是表觀分布容積. Vd接近0.1 L/kg說明藥物主要在血中 Vd1 L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象3消除 包括排泄及代謝, ke,是消除速率常數(shù) T1/2,T1/2,CL反映藥物的消除速度. 4尿排率 過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) 過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意 5個(gè)體差異 AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50

4、%者, 臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積 AUCCmax,TmaxCp,Tp C = D / Vd Vd = D / C Vd = 體內(nèi)藥量/血中濃度 動(dòng)物體重10kg A藥10mg iv,血濃 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布 B藥10mg iv,血濃10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 藥物只在血中 C藥10mg iv,血濃 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器 實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd 表觀分布容積 C-T曲線lnC-T曲線 一室(少見

5、) 二室(多數(shù)藥物) 三室(與內(nèi)源物相近者) 在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況. 決定用藥間隔的半衰期: 一室T1/2,二室T1/2,三室T1/2 現(xiàn)主張統(tǒng)一用T1/2z 終末半衰期6 數(shù)據(jù)的選擇1) AUC ：有四種 AUC(0-t)梯形計(jì)算值 AUC(0-)梯形計(jì)算值 AUC*(0-t)積分?jǐn)M合值 AUC*(0-)積分?jǐn)M合值2) Cmax :有兩種 實(shí)測(cè)值(Cmax),擬合值(Cp) 3) Tmax :有兩種 實(shí)測(cè)值(Tmax),擬合值(Tp) 4) Vd :有兩種 以kg計(jì)算,如 2 L/kg 以人計(jì)算,如 120 L7 主要參數(shù) 1)房室模型參數(shù) 血樣 靜注: 零時(shí)血濃(C0)

6、 Ke T1/2 Vd Cl AUC 非靜注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC 符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告 T1/2 T1/2 尿樣 排出累加曲線,尿排總量,尿排率2)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù) FDA規(guī)定要報(bào),DFDA規(guī)定生物利用度要報(bào) 不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滯留時(shí)間. 與終末半衰期類似. VRT (Variance of Residence Time) 是滯留時(shí)間的方差 MAT (mean adsorption

7、Time) 是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類似.3)非線性模型的參數(shù) 某些藥物的消除有限速因素, 當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“ 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線 開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線 其藥代參數(shù)是: Vm 最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率 Km 米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度ln C-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性 lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性 C-T圖上直線為主,低段趨曲線9 藥代動(dòng)力學(xué)特征 線性或非線性動(dòng)力

8、學(xué)的比較 線性 非線性AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加T1/2 基本不變 大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加模型 房室模型 非線性模型動(dòng)力學(xué) 一級(jí)動(dòng)力學(xué) 零級(jí)動(dòng)力學(xué)C-T圖 曲線 直線lnC-T圖 直線 曲線消除特點(diǎn) 恒比消除 恒量消除濃度變化 無關(guān) 高段非線性,低段趨線性藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物9 藥代動(dòng)力學(xué)特征 線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較 線性 非線性AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加T1/2 基本不變 大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加模

9、型 房室模型 米氏方程模型動(dòng)力學(xué) 一級(jí)動(dòng)力學(xué) 非線性動(dòng)力學(xué) 先零級(jí),后一級(jí) C-T圖 曲線 先直線后曲線lnC-T圖 直線 先曲線后直線藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物 (二) 樣本濃度測(cè)定 1 方法學(xué)論證 方法學(xué)探索試驗(yàn)的報(bào)告 標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度標(biāo)準(zhǔn)曲線 線性范圍,涵蓋實(shí)測(cè)濃度.R靈敏度 最低檢出限,能測(cè)3-5個(gè)t1/2,或峰值的1/10特異性 干擾峰能分開精密度 日內(nèi)及日間差異(3個(gè)濃度X5次,RSD15%) 準(zhǔn)確度(相對(duì)回收率) 3個(gè)濃度X3次,RSD50%穩(wěn)定性 樣本保存條件及時(shí)間的論證可靠性 隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控管,生物法重復(fù)2次規(guī)范性 圖譜整理,按規(guī)定的統(tǒng)一編號(hào)2 特殊情況 用腹腔注射

10、,麻醉時(shí),應(yīng)說明理由及方法 國內(nèi)三家證明無法檢測(cè),可申請(qǐng)暫時(shí)免做 擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出, 一是擬合出負(fù)值.這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用. 所有不用之點(diǎn)要加括號(hào),并說明理由 1)離群值: 同時(shí)間點(diǎn)的 M2.5SD 之外者,可加括號(hào)不用. 但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者,則應(yīng)留用. 2)中間缺失數(shù)據(jù): 如凝血,溶血,或測(cè)不出 允許說明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用.平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象 (四) 藥代計(jì)算 1 主要軟件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK等軟件 注意合法性,合理性,公認(rèn)性2 批處理 先用典型或多點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型 再按此模型

11、進(jìn)行統(tǒng)一計(jì)算,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差3 現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)都要報(bào)告4 對(duì)大劑量組要做非線性分析, 判斷藥代特征. (五) 藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)1 注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾 食物種類,碳酸,酸性或合醇飲料,依從性 2 注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾 劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉 3 注意觀察不良反應(yīng) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí), 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)5 注意檢測(cè)方法的可靠性 線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差 預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性, 參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素.6 注意預(yù)試信息 AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80% 末次藥濃是否

12、小于藥峰濃度中的10% 取樣點(diǎn)是否合適,藥峰附近如何增點(diǎn) 清洗期是否足夠長(zhǎng)7 注意分布研究 時(shí)相性及再分布現(xiàn)象 血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿(六) 緩控釋制劑1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài) 5-7個(gè)半衰期后,取到3個(gè)谷濃度3末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定4要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,Cav平均濃度,DF波動(dòng)度DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題 Kr ka ke 常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實(shí)藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的. 只是加了緩釋劑,釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn).

13、體內(nèi)藥少時(shí),消除很少,血濃漸次上升. 血濃高了,消除也多一些,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降. 所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑三 人體藥代1 受試對(duì)象 健康志愿者,必要時(shí)可用患病志愿者. 男女兼有,19-45歲,相差1 L/kg 則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.消除 ke,是消除速率常數(shù) T1/2,T1/2,Cl反映藥物的消除速度, 尿排率 過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) 過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意.個(gè)體差異 AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者, 臨床用藥時(shí)

14、應(yīng)注意劑量調(diào)控. 7 臨床給藥方案的制定(1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量 (2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué),確定用藥間隔時(shí)間. 注意藥效與血濃并不一定相平行 (3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn) 觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率(4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除 標(biāo)準(zhǔn),對(duì)肝,腎,心,血象等功能情況的限定 九 人體藥動(dòng)學(xué)研究中應(yīng)注意的問題(1) 注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾 食物種類,炭酸,酸性或合醇飲料 (2) 注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾 劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉 (3) 注意觀察不良反應(yīng) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí), 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)(4) 耐受性試驗(yàn)與人體藥代同步進(jìn)行的問題 原則上應(yīng)分別進(jìn)行 在初步了解耐受性后,可在后續(xù)受試者同步 進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn). 四 動(dòng)物藥代 三 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) (一)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1 動(dòng)物種類 家犬為主,不用兔,可用大鼠2 劑量組 至少3