工藝路線的設(shè)計-選擇與改革115

1、第一章 工藝道路的設(shè)計、選擇與改革濟南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院制藥工程專業(yè)楊鳳英.一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué) 是研討藥物合成道路、工藝原理、工業(yè)消費過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化的普通途徑和方法的一門科學(xué)。 研討對象：合成道路、工藝原理、工業(yè)消費過程.一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)分析化學(xué)有機合成化學(xué)物理化學(xué)化工過程與設(shè)備有機化學(xué)藥物化學(xué).研討內(nèi)容：1化學(xué)制藥工藝道路的設(shè)計和評價及選擇方法。2化學(xué)合成制藥的工藝研討技術(shù)，反響條件與影響要素是藥物工藝研討的主要義務(wù)。3中試放大，消費工藝規(guī)程，平安消費技術(shù)。4“三廢防治。一、概述.一、概述化學(xué)制藥工業(yè)的特點1和人類生活休戚相關(guān)的，長盛不衰，長期高速開展的工業(yè)。2以新藥研討與

2、開發(fā)為根底的工業(yè)。3利潤比較高，專利維護縝密，競爭猛烈的工業(yè)。2.其在化學(xué)工業(yè)中位置 第二或第三名。 .一、概述國外化學(xué)制藥工業(yè)開展的特征和趨勢新藥研討開發(fā)競爭加劇巨型企業(yè)增多。注重科技信息，開展預(yù)測及新藥評價任務(wù)。.我國化學(xué)制藥工業(yè)開展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。 創(chuàng)制，難度大。中國化學(xué)制藥工業(yè)出路在哪里？ “有所為，有所不為方針 加強中藥二次創(chuàng)新 摒棄悲觀心情，積極行動 未來仍屬于中國一、概述.一、概述全合成化學(xué)合成藥物普通由構(gòu)造比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處置過程制得。半合成由知具有一定根本構(gòu)造的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處置過程制得?；瘜W(xué)制藥工藝上，通常將具有工業(yè)消費價值的

3、合成道路稱為該藥物的工藝道路或技術(shù)道路。.一、概述理想的藥物工藝道路 1化學(xué)合成途徑簡易，即原輔資料轉(zhuǎn)化為藥物的道路要簡短； 2需求的原輔資料少而易得，量足； 3中間體易純化，質(zhì)量可控，可延續(xù)操作； 4可在易于控制的條件下制備，平安無毒； 5設(shè)備要求不苛刻； 6三廢少，易于治理 7操作簡便，經(jīng)分別易于到達藥用規(guī)范； 8收率最正確，本錢最低，經(jīng)濟效益最好。技術(shù)先進、經(jīng)濟合理.一、概述藥物消費工藝道路的設(shè)計和選擇的普通程序： 1必需先對類似的化合物進展國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研討任務(wù)。 2優(yōu)選一條或假設(shè)干條技術(shù)先進，操作條件真實可行，設(shè)備條件容易處理，原輔資料有可靠來源的技術(shù)道路。 3寫出文獻總結(jié)和

4、消費研討方案包括多條技術(shù)道路的對比實驗.二、文獻查閱內(nèi)容1藥理和臨床實驗的情況，包括藥理作用、藥物代謝及其特點和順應(yīng)癥，臨床治療效果、毒性和副作用，劑型、劑量和用法，以及與同類其他藥物相比較的優(yōu)缺陷等。2國內(nèi)外曾經(jīng)發(fā)表的各種合成道路和制備方法，包括有關(guān)原輔資料的來源、制備等。.3有關(guān)各步化學(xué)反響的原理、技術(shù)條件、影響要素和操作方法。尤其對于有希望用于工業(yè)消費的合成道路中每一步化學(xué)反響和所需的重要設(shè)備，如耐高溫、高壓、高真空以及深度冷凍等特殊要求的設(shè)備問題等，更應(yīng)詳細查閱。二、文獻查閱內(nèi)容.4原輔資料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)以及各種有毒物質(zhì)的毒性作用和防護方法等。對于文獻

5、中尚無記載者，必要時應(yīng)列人實驗研討方案內(nèi)進展測定。5產(chǎn)質(zhì)量量規(guī)范和分析方法以及原輔資料和中間體的規(guī)格、要求等，有些新藥和新產(chǎn)品文獻上尚無規(guī)定的質(zhì)量規(guī)范時，應(yīng)擬定分析研討工程。二、文獻查閱內(nèi)容.第一節(jié) 工藝道路的設(shè)計.一 藥物工藝道路設(shè)計的意義1滿足含量少的具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物的需求2根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)實際找出具有臨床運用價值的藥物，必需及時懇求專利和進展化學(xué)合成與工藝設(shè)計研討，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模消費。3引進的或正在消費的藥物，由于消費條件或原輔資料變換或要提高醫(yī)藥質(zhì)量量，需求在工藝道路上改良與革新。 . 在設(shè)計藥物的合成道路時，首先應(yīng)從分析藥物的化學(xué)構(gòu)造入手，

6、然后根據(jù)其構(gòu)造特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。1對藥物的化學(xué)構(gòu)造進展整體及部位分析 時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，根本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或根本骨架銜接。二、藥物構(gòu)造分析方法.2研討分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成道路時的銜接點以及與雜原子或極性功能基的銜接部位。3思索根本骨架的組合方式，構(gòu)成方法；4功能基的引入、變換、消除與維護；5手性藥物，需思索手性拆分或不對稱合成等。二、藥物構(gòu)造分析方法.CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布

7、洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)構(gòu)造特點為2位芳香基取代丙酸. 藥物工藝道路設(shè)計的主要方法有：類型反響法、倒推法、逐漸綜合法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。三、藥物工藝道路設(shè)計方法.一類型反響法 類型反響法指利用常見的典型有機化學(xué)反響與合成方法進展的合成設(shè)計。 主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的構(gòu)成、轉(zhuǎn)換。維護的合成反響單元。 對于有明顯類型構(gòu)造特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進展設(shè)計。 .一類型反響法例1 抗霉菌藥物克霉唑鄰氯代三苯甲基咪唑CN鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷經(jīng)過烷基化反響構(gòu)成。. 此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝道路中運用了Grignard

8、試劑，需求嚴(yán)厲的無水操作，原輔資料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)厲，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的平安措施，而使消費遭到限制。.FriedelCrafts反響線路2 此法合成道路較短，原輔資料來源方便，收率也較高。但是這條工藝道路有一些缺陷：要用鄰氯甲苯進展氯化制得。這一步反響要引進三個氯原子，反響溫度較高，且反響時間長，并有未反響的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。.線路3 本道路以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步FriedelCrafts反響來合成關(guān)鍵中間體25。雖然此道路長，但是實際證明：不僅原輔資料易得，反響條件溫暖，各步產(chǎn)率較高，本錢也較低，而且沒有上述

9、氯化反響的缺陷，更適宜于工業(yè)化消費。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts.二倒推法所謂倒推法就是從最終產(chǎn)品的化學(xué)構(gòu)造出發(fā)，以藥物的最后一個結(jié)合點思索前一步的中間體是什么，并經(jīng)過什么反響得到最終產(chǎn)物；接著再從這中間體的結(jié)合點思索其前一步的中間體是什么和利用什么反響得到的。如此繼續(xù)推導(dǎo)上去，直到最初一步是可購得的化工原料為止。 CN，CS，CO等碳雜鍵.例：乙胺嘧啶的合成 根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易構(gòu)成的C-N鍵，故可采用N-C-N與C-C-C兩部分經(jīng)過縮合反響而得。.1、嘧啶環(huán)的合成 -丙酰基-對氯苯乙腈 .2、-丙?；?對氯苯乙腈的合成 .三逐漸綜合法逐漸綜合

10、法即將藥物分子從易拆鍵處拆開分為兩個或兩個以上部分，首先分別合成出這兩部分即中間體，然后將它們銜接起來 包括根本骨架的構(gòu)成、功能基的生成與轉(zhuǎn)化 .1、根本骨架的構(gòu)成芳香環(huán)，可采用苯或苯的衍化物或同系物為原料合成。對于雜環(huán)化合物，一是以天然來源如吡啶)，二是采用縮合方式或環(huán)合方式來合成，而接合部位選在碳原子與雜原子結(jié)合點處。骨架是脂鏈化合物或脂環(huán)化合物， C-C鍵構(gòu)成的化學(xué)反響 .生成碳-碳鍵的反響可分為四類：1、親電-親核反響2、加成環(huán)合反響如迪爾斯-阿爾德反響等3、轉(zhuǎn)位反響 如阿恩特-艾斯特爾特Arndt-Eistert)反響等4、氧化復(fù)原反響如丙酮被鎂汞齊復(fù)原為片吶醇的反響等。其中尤以親電

11、-親核反響運用最多。.例1：維生素A的合成.例2：己烷雌酚合成 對稱分子.例3：地衣酸的合成.2、功能基的生成與轉(zhuǎn)化(1)功能基的定位 (a鄰位效應(yīng) 經(jīng)過取代基的掩蔽作用，減少鄰位體的生成，添加高比例對位體。 氯霉素.例2：安妥明的合成 老工藝.新工藝.b引人暫時基團 事先在原有取代基的對位暫時引入某種基團以占據(jù)該位置后，使取代反響發(fā)生在鄰位，然后再將暫時占據(jù)的基團除去，便得到所需求的化合物。普通采用磺化法引人磺酸基，到達目的后，再在酸性下加熱將其從苯環(huán)上脫除。 .例1：鄰苯二胺的合成.例2：甲氧芐胺嘧啶的合成.2功能基的活化a、親電取代反響 反響物分子中假設(shè)有供電基團時，那么反響部位的電子密

12、度增大，有利于親電取代反響的進展；反之，假設(shè)有吸電基團存在時，那么不利于親電反響。另一方面，從親電試劑看來，它的正電性越大，那么進攻才干越強。 .例：對硝基-乙酰氨基苯乙酮 .(b)親核取代反響 采取加強反響中心碳原子的正電性或加強親核試劑的負電性兩種方法活化功能基，以提高反響速率和收率。 .例：3-氯二苯胺的合成 .c-碳原子上氫的反響活性 用-氫原子的反響活性，并思索它們的合成途徑和反響方法。有時反響活性較低，那么需加強，有時反響活性過強，那么需采取適當(dāng)措施加以抑制。 .例1：甲氧芐氨嘧啶(TMP)合成 氰乙酸酯較用丙二酸酯為好，這不僅由于前者的氫原子的反響活性較后者的為高，反響收率可達9

13、4，而且在以后酯基的轉(zhuǎn)變上也較用后者為簡便。 .例2：對硝基-乙酰基-羥甲基苯丙酮 副產(chǎn)物.d催化劑e改動反響條件3功能基的維護 4多個功能基的引入 思索基團間的電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的相互影響以及依次引入時的基團維護問題。.例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成 側(cè)鏈分子中有五個功能基，其中C2上的甲基和醇羥基可由鹵甲烷制成的格氏試劑與C2上的羰基進展反響而得；而C5上的羥基與乙酸甲酯基可由C5上的羰基的化合物與鹵代乙酸甲酯經(jīng)過列福爾馬斯基反響得到。. 羧基上R的引入可經(jīng)過酯化反響完成。 C2羰基的構(gòu)成可思索采用C2為羰基的化合物為起始原料，而C2的羰基與C5的羰基可利用C4上-氫原子的反響活性與草酸二乙酯經(jīng)

14、過克萊森縮合反響生成。這里還存在功能基維護問題。 例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成.(5)功能基的轉(zhuǎn)化(a)氨基的轉(zhuǎn)化 (b)羧基的轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰胺及酐等。而轉(zhuǎn)變的一些基團還可進一步變成醇基、醛基、氨基等基團。 .(c)鹵素的轉(zhuǎn)化.(d)氯甲基的轉(zhuǎn)化 不僅添加一個碳原子，還可將氯原子轉(zhuǎn)變-OH，-CN，-CHO，-NHZ以及H等功能基。 .四模擬類推法鹽黃連素工藝道路的設(shè)計就是模擬巴馬汀的合成方法做出;它們都具有母核二苯并a,g喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點。 .原工藝.巴馬汀的合成 .新工藝. 在運用模擬類推法設(shè)計藥物工藝道路時，還必需和已有的方法對比，并留意對比類似化學(xué)構(gòu)造、化學(xué)

15、活性的差別。模擬類推法的要點在于類比和對有關(guān)化學(xué)反響的了解。 如諾氟沙星氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星Ciprofloxacin)的合成工藝道路比較。. 近年來工藝道路有較大改良，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為起始原料。.第二節(jié) 立體化學(xué)控制與不對稱合成.1遵照一定規(guī)那么，把與手性中心相連的四個原子或原子團a，b，c，d確定一個次序，如abcd。2將次序最小的基團d指向分開我們的方向?qū)γ?，然后察看剩余基團的陳列。沿最優(yōu)先基團a到b到c，假設(shè)是順時針方向陳列，那么為R型右，反之S型左。一、R,S命名規(guī)那么.1異構(gòu)體具有一樣的活性，如布洛芬，少見。2異構(gòu)體各有不同的生物活性，如

16、鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬; 其對映體諾夫特那么為鎮(zhèn)咳藥，少見。3一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效，這種情況最常見。4其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴Levodopa的D異構(gòu)體就與細胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D異構(gòu)體與嘔吐的副反響有關(guān)。二、藥物手性對映體活性.1不對稱合成 難度較大2拆分 難度相對容易，目前的主要手段。它可分為四種方法： 1播種結(jié)晶法。 2構(gòu)成非對稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法 3微生物或酶作用下的不對稱分解法 4色譜分別法三、手性控制.四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法 本法對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光

17、學(xué)活性試劑即光學(xué)拆分劑作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)如溶解度、熔點和旋光度等的差別，通常是利用溶解度的差別，將它們分別；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+).光學(xué)拆分劑的選擇可根據(jù)以下幾點進展：a拆分劑必需是易與消旋體構(gòu)成非對映體，同時又易于被除去者。b拆分劑與消旋體構(gòu)成的兩種非對映異構(gòu)體之間的溶解度性質(zhì)差別越大越有利于拆分。c拆分劑必需是來源方便，價錢低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反復(fù)運用者。d拆分劑的光學(xué)純度以用高純度者為宜。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法.用于拆分消旋酸的堿類拆分劑有麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬錢子堿、奎

18、寧、辛可尼定等旋光性生物堿，以及合成的-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-氨基醇等。用于拆分消旋堿的酸類拆分劑有樟腦-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、蘋果酸、吡咯酮-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法. 在消旋體過飽和溶液中加人其中一種左旋或右旋純單旋體作為晶種使同種旋光體析晶，迅速過濾，再往濾液中加人一定量消旋體，那么溶液中的另種對映體右旋或左旋到達過飽和，一經(jīng)冷卻，該單旋體便結(jié)晶析出，如此反復(fù)操作，便可延續(xù)拆分交叉獲得左旋體和右旋體。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法.誘導(dǎo)結(jié)晶法僅適用于兩種對映晶獨立存在的消旋混合物

19、的光學(xué)拆分。本法所用的溶劑有水，水-鹽酸，水-甲酸銨，甲醇-水，異丙醇-水等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法.四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分3、消旋混合物的斷定熔點曲線法.溶解度曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分3、消旋混合物的斷定.結(jié)晶水判別法 是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體中結(jié)晶水的含量，假設(shè)兩者結(jié)晶水的含量一樣，那么表示該消旋體為消旋混合物。密度判別法 是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體的密度，假設(shè)兩者一樣，那么該消旋體也是消旋混合物。測定紅外光譜結(jié)晶學(xué)方法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分3、消旋混合物的斷定. 五、不對稱轉(zhuǎn)化 是指光學(xué)不穩(wěn)定的一對消旋體，在某種手征性的影響下，遭到立體化學(xué)的不均一作用，在這兩種光

20、學(xué)異構(gòu)體的立體構(gòu)型到達平衡以前，發(fā)生了向一方轉(zhuǎn)化的變化景象。 .例1：苯絲氨酸的合成 蘇型獨一產(chǎn)物 赤型.例2：吐根堿原料苯并喹嗪的合成 兩個手征性中心C3、C11 一對消旋體.六、不對稱誘導(dǎo)一利用反響物本身手征性中心的不對稱誘導(dǎo) 天然吐根堿的合成.克拉姆Cram的不對稱誘導(dǎo)閱歷規(guī)那么用途：分子中手征性中心相鄰處為羰基的化合物，在對羰基進展加成，復(fù)原以及格氏反響等以引進一個新的手征性中心時.內(nèi)容：假設(shè)化合物分子中的羰基與手征性中心相鄰，并位于手征性中心上的兩個比較小基團M,S的中間的構(gòu)型形狀，那么進入基從妨礙最小的S基團一側(cè)向雙鍵接近。假設(shè)X為消旋體Xa和Xb時那么占優(yōu)勢地生成一對旋光異構(gòu)體和

21、()。而另一對非對映異構(gòu)體的生成量卻很少?？死稢ram的不對稱誘導(dǎo)閱歷規(guī)那么.(二)利用反響物本身剛體構(gòu)造的不對稱誘導(dǎo) 具有環(huán)狀或雙鍵的剛體構(gòu)造化合物，由于其分子不能自在旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生空間構(gòu)型上的差別，在化學(xué)反響中常能導(dǎo)致占優(yōu)勢地生成一定的立體構(gòu)型旋光異構(gòu)體 六、不對稱誘導(dǎo).例：氯霉素合成中間體蘇型-1-對-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成 順式體先構(gòu)成 反式體主產(chǎn)物.化合物在開環(huán)時幾乎定量地堅持其構(gòu)型不變；這證明分子中二氧六環(huán)的開環(huán)只在2, 3-位C-O鍵上發(fā)生，而不涉及3,4-位的C-O鍵.七、不對稱合成 (一)利用手征性試劑 前手征性物質(zhì)的分子在手征性試劑的作用下進展不對稱合成，能

22、占優(yōu)勢地生成一種手征性化合物。. 前手征性分子是指具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。這類前手征性分子很多，主要有醛、酮、-羰基羧酸、烯烴、不飽和羧酸、席夫堿、環(huán)己酮以及羧酸等。 手征性試劑種類很多，有手征性格氏試劑、手征性醇鋁、手征性醇氫化鋰鋁、手征性醇、手征性胺、氨基酸如L-脯氨酸、手征性肼化物以及蒎烷基硼氫試劑等。 七、不對稱合成.例1：-2-丁醇的合成 -蒎烷基硼氫試劑順式丁烯-2.例2：D-氨基酸的合成 .(二)利用微生物的手征性合成 18-甲基炔諾酮 .前手征性二酮復(fù)原異構(gòu)體產(chǎn)物 17-羥基物, 可以環(huán)合成為天然構(gòu)型物 .化合物的合成.(三)利用手征性催化劑 L一多巴 .第三節(jié) 工藝道路的選擇 .一、原輔資料供應(yīng) 首先應(yīng)思索每一合成道路所用的各種原輔資料的來源和供應(yīng)情況。有些化工原輔資料一時得不到供應(yīng)，那么要思索自行消費的問題；同時，還要思索原輔資料的價錢以及運輸?shù)确矫娴膯栴}。.二、合成步驟、操作方法與收率 假設(shè)這兩條道路的各步收率都一樣例如都是80.三、單元反響的次序安排 A法為主. 如布洛芬的合成道路可有25條之多，每條合成道路中又有不同的化學(xué)反響可用來組合。在芳環(huán)上需求引入醛基甲?；湍苡幸韵禄瘜W(xué)反響可供