骨髓增生異常綜合征的研究進(jìn)展及其免疫調(diào)節(jié)治療

1、骨髓增生異常綜合征的研究進(jìn)展及其免疫調(diào)節(jié)治療Company Logo骨髓增生異常綜合征（MDS）未知：生物學(xué)本質(zhì).MDS已知：臨床研究取得進(jìn)展Company Logo疾病生物學(xué)本質(zhì)存在謎團(tuán)12何為MDS干細(xì)胞？正常造血干細(xì)胞與MDS克隆之間關(guān)系？Company LogoBlock DiagramMDS的臨床研究的進(jìn)步診斷分型治療發(fā)病機(jī)制細(xì)胞遺傳學(xué)Company Logo診斷分型由FAB發(fā)展到WHO分型，出現(xiàn)IPSS（MDS國際預(yù)后分型系統(tǒng)）。骨髓和外周血表現(xiàn)與核型分析結(jié)合，更準(zhǔn)確反映了MDS臨床危險度和預(yù)后。Company Logo發(fā)病機(jī)制早期低危：免疫損傷和細(xì)胞凋亡為主，造成患者外周血三系細(xì)

2、細(xì)胞減少及相應(yīng)臨床表現(xiàn)。中危至高危：DNA甲基化導(dǎo)致抑癌基因失活、VEGFR在MDS克隆細(xì)胞表面過度表達(dá)是其向白血病轉(zhuǎn)化的重要原因。Company Logo細(xì)胞遺傳學(xué)60%以上MDS患者染色體畸變。-預(yù)后較好：5q-， 20q-。-中等危險：三體8。-預(yù)后差：染色體7p部分或全部缺失及復(fù)雜核型改變。更準(zhǔn)確判定MDS病情輕重及預(yù)后。Company Logo治療免疫調(diào)節(jié)治療抗DNA甲基化MDS的治療進(jìn)展Company Logo免疫治療12免疫抑制治療免疫調(diào)節(jié)治療Company Logo免疫抑制治療MDS患者早期（低?；蛑形?型患者）T細(xì)胞克隆擴(kuò)增和激活造成的骨髓微環(huán)境的免疫損傷是MDS早期重要發(fā)病

3、機(jī)制之一。擴(kuò)增T細(xì)胞不但直接抑制正常造血細(xì)胞誘導(dǎo)其凋亡，并可誘導(dǎo)一系列免疫細(xì)胞活化及抑制造血細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放，如TNF、IFN、IL-1、IL-2升高，進(jìn)一步抑制造血細(xì)胞增殖。Company Logo抑制T細(xì)胞克隆擴(kuò)增對部分MDS患者尤其低危者有治療作用。Br J Haematol. 1998 Sep;102(5):1314-22. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4427-32. Epub 2002 Aug 15.Company Logo免疫抑制治療常用藥物.CsA（環(huán)孢菌素A）.驍悉（嗎替麥考酚酯）ATG（抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白）Company Lo

4、goATGNIH首先報道：21/61例患者接受4天ATG治療后有效率34%，中位療效開始時間為2.5月，亦有達(dá)6個月始見效者。在21例有效者中，76%的患者5年內(nèi)不再需要輸血。ATG對于IPSS低?；騀AB分型中RA患者療效可達(dá)50%（n=37），對于RAEB和RARS患者亦有17.5%有效（n=24）。 Br J Haematol. 1997 Dec;99(3):699-705Company Logo進(jìn)一步研究報告ATG對于低危MDS，形態(tài)學(xué)特點類似再障的低增生MDS療效較好，推薦用于此類型。需要應(yīng)用生長因子支持，抗菌素預(yù)防感染及用兔抗人的ATG效果較好。 Am J Hematol. 199

5、2 Dec;41(4):304-5. Ann Intern Med. 2002 Aug 6;137(3):156-63Company LogoCsA抑制T淋巴細(xì)胞的增殖，使其在細(xì)胞周期G0/G1期受到阻滯；抑制活化T淋巴細(xì)胞和淋巴因子分泌，如TNF、IFN、IL-2等。明顯減輕T細(xì)胞介導(dǎo)的對造血細(xì)胞有明顯抑制作用免疫損傷反應(yīng)。 Company Logo1998年Janasova等首次用于低增生MDS。14/16獲得血液學(xué)改善，后相繼研究報告證實。Br J Haematol. 1998;100(2):304-9. Leuk Res. 2003;27(9):783-8.Company Logo北京

6、協(xié)和醫(yī)院于2000-2002開展CsA治療MDS期多中心臨床研究，33例MDS，CsA用量3-5mg/（kgd），分2次口服，有效率為62.5%。低危組RA/RARS患者有效率為64%，其中CR1例，PR3例。有效者生存期較無效者明顯延長（P=0.01）。Company Logo男/女23/10中位數(shù)年齡/范圍46(6-71)FAB分型RA/RAS/RAEB25/1/7發(fā)生癥狀至用CsA時間(月)中位數(shù)（范圍）11(2-26)確診至用CsA時間(月) 中位數(shù)（范圍）9(1-54)外周血細(xì)胞減少 三系25 雙系5 單系3骨髓增生程度 級26 級7骨髓原始細(xì)胞數(shù)(%) 中位數(shù)（范圍） RA/RAS

7、(26例)1.0(0-4.0) RAEB(7例)10.0(5.5-14.5)染色體異常（異常例數(shù)/檢測例數(shù)） RA/RAS5/23 RAEB2/5治療前患者臨床資料 Company Logo治療3個月后血液學(xué)改變 顯效微效總計Hb例數(shù)13417平均增加值(g/L)37.311.613.51.8PLT例數(shù)6410平均增加值(109/L)37.412.7218.4ANC例數(shù)819平均增加值(109/L)0.1Company Logo實驗結(jié)果與日本報告相似，有效率較歐美報告明顯增高，可能與亞洲人與歐美人種差異有關(guān)。 CsA治療低危和中危-1 MDS為相對有效率較高藥物。Compan

8、y Logo注意事項根據(jù)CsA血液濃度調(diào)節(jié)藥物。不同MDS個體對CsA反應(yīng)不同，可能與不同個體間免疫損傷在發(fā)病中所起的作用不同有關(guān)。分為低濃度有效、高濃度有效、高濃度無效3種情況。選擇患者療效最高的血濃度藥物劑量維持應(yīng)用。Company Logo不良反應(yīng)：高血壓、多毛、牙齦增生，水鈉儲留、肝腎功損害，多較輕微。但對于肝腎功能損害者要引起高度注意療程：療程要足夠長，應(yīng)在獲得最大療效后維持用藥1年或以上。 Int J Hematol. 2007 Jan;85(1):11-7.Company Logo驍悉直接干擾淋巴細(xì)胞嘌呤代謝，抑制RNA合成的一種免疫抑制劑，多用于器官移植或骨髓移植后抗排斥反應(yīng)。

9、Company Logo適用于：CsA治療無效者或一度有效在病情未進(jìn)展情況下失效者。驍悉0.5-1g bid不良反應(yīng)：腹瀉、嘔吐、WBC減少，機(jī)會菌感染、敗血癥、肝腎功損害等，用時應(yīng)嚴(yán)密觀察。Company Logo免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）沙利度胺來那度胺Company Logo作用機(jī)制1234T細(xì)胞的綜合刺激作用刺激紅細(xì)胞增生抑制新生血管生成促MDS克隆凋亡作用Company LogoT細(xì)胞的綜合刺激作用通過T細(xì)胞受體激活T8細(xì)胞毒細(xì)胞活化，進(jìn)而刺激T4細(xì)胞活化?？梢种茊魏思?xì)胞分泌對造血有抑制作用的TNF-。促進(jìn)單核細(xì)胞分泌IFN和IL-2，提高NK的活性。MDS患者NK細(xì)胞功

10、能受損，而這種功能受損與IPSS高危、核型畸變、原粒細(xì)胞增多，骨髓增生程度下降相關(guān)。Company Logo刺激紅細(xì)胞增生可刺激胎兒血紅蛋白合成和血漿EPO升高通過抑制造血抑制因子而延長造血前體細(xì)胞生存期。來那度胺還可能抑制紅系造血細(xì)胞中抑制EPO受體活化的JAK-STAT5信號傳導(dǎo)，因而對紅系造血有促進(jìn)作用。Leuk Res. 2004 Apr;28(4):325-32 Blood 2006;108:397a Company Logo抑制新生血管生成MDS髓系造血前體細(xì)胞可生成VEGF，刺激骨髓新生血管生成，促進(jìn)MDS克隆增值，使原粒細(xì)胞比例增多。加入VEGF抗體，可明顯抑制白血病克隆形成，

11、同時抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌負(fù)性造血調(diào)控因子，如TNF-、IL-1。也抑制單核巨噬細(xì)胞分泌GM-CSF。IMiDs下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞整合素和其他粘附分子來抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和粘附，阻滯新生血管生成。 Br J Cancer. 2002 Nov 4;87(10):1166-72Company Logo促MDS克隆凋亡作用來那度胺有直接抗MDS克隆增殖作用。特別對5q-克隆細(xì)胞，使其凋亡明顯增加，對于非5q-患者治療有效者，來那度胺有阻滯細(xì)胞增殖，恢復(fù)有效紅細(xì)胞造血作用。 Company Logo臨床試驗研究-沙利度胺低危MDS應(yīng)用沙利度胺報告顯示有效率為20%59%，基本為血液學(xué)改善，而沒有CR者。多中心

12、期臨床研究報告：73例患者僅6例有效，1例部分緩解和5例血液學(xué)改善。有效率僅8.2%。Blood. 2001, 98, 958 65. Br J Haematol. 2005, 131, 60918Company Logo近年我院嘗試用沙利度胺治療10例MDS患者，3例有效，其中1例為PR，維持療效1年。Company Logo不良反應(yīng)：嗜睡，納差、便秘、末梢神經(jīng)癥狀和水鈉潴留；輕度的白細(xì)胞和血小板抑制。部分患者不易耐受。用逐漸增加劑量方法可部分減輕。Company Logo臨床試驗研究-來那度胺List A報告應(yīng)用來那度胺治療43例EPO治療無效、嚴(yán)重依賴輸血的低危MDS患者。來那度胺10m

13、g/d，連用3周休1周，為一療程。4療程后，紅細(xì)胞有效率56%。24例有效者20例脫離輸血。中數(shù)有效期隨訪81周仍未達(dá)到。Company Logo對于5q31.1缺失患者有效率為83%。正常核型及其他核型畸變者有效率分別為57%和12%。在20例核型異?；颊咧?0例（50%）有細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解（恢復(fù)正常核型，病態(tài)造血消失）。9例為5q-患者，出現(xiàn)療效時間5q-患者較其他患者快，分別為8周和11.2周。Company Logo不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少（65%），血小板減少（74%）。其中58%患者需暫停治療或減劑量治療。N Engl J Med 2005; 352:1119.Company L

14、ogo來那度胺治療低危和中危-1型患者12MDS-003（對于5q-患者）MDS-002（對于非5q-患者）多中心期臨床實驗Company LogoMDS-003148例臨床需依賴輸血5q-患者，每日服10mg，連服3周休1周或每日10mg連服24周。76%患者輸血減少或停止，67%（99例）完全不需輸血。血紅蛋白升高1g或以上。而脫離輸血有效率與復(fù)雜核型無關(guān)。有效者平均血紅蛋白升高至13.4g/dl。Company Logo出現(xiàn)療效時間平均為4.6周，隨訪104周仍未達(dá)到中數(shù)維持有效時間。85例可評估有效患者：-62例（73%）有細(xì)胞遺傳學(xué)改善-38例（45%）為細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解Compa

15、ny Logo在獲得細(xì)胞遺傳學(xué)改善并脫離輸血患者，其細(xì)胞遺傳學(xué)改善與脫離輸血直接相關(guān)。骨髓形態(tài)學(xué)完全緩解（無病態(tài)造血）者為36%，均獲得明顯遺傳學(xué)改善。Company Logo不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少（55%）、血小板減少（44%），多在初起治療8周內(nèi)發(fā)生。84%患者需減少劑量。24周療程過后，32%患者繼續(xù)用來那度胺10mg/d，44%減為5mg/d，24%減為5mg QOD。5q-的復(fù)雜核型患者預(yù)后較單獨5q-者差，生存期短。Company Logo本研究結(jié)果表明：合并有5q-復(fù)雜核型改變患者應(yīng)用來那度胺與單純5q-患者有效率和總生存期無明顯差異，提示來那度胺可改變高危5q-患者的自然病程。N Engl J Med 2006; 355:3847Company LogoMDS-002入組患者為無合并5q-的低危，依賴輸血患者。劑量療程與MDS-003試驗相同。215例患者有效率43%，20%患者脫離輸血依賴，亦取得較好療效Haematologica 2005; 90 (Suppl 2):307a. Company Logo結(jié)論IMiDs對MDS的病理生理和細(xì)胞遺傳學(xué)的干預(yù)可改變一部分合并5q-的高危MDS的自然病程。這是至今為止的一個重要發(fā)現(xiàn)。Co