系統(tǒng)性淀粉樣變性

1、 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性1第1頁淀粉樣變性概述原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 流行病學(xué) 發(fā)病機(jī)理 臨床表現(xiàn) 診療 治療 預(yù)后講課內(nèi)容2第2頁淀粉樣變性是指一組均勻無結(jié)構(gòu)呈特殊染色反應(yīng)淀粉樣蛋白質(zhì)(amyloid)沉積于組織或器官，造成對應(yīng)組織器官發(fā)生不一樣程度形態(tài)改變和功效障礙疾患 。在組成和生化性質(zhì)上完全不一樣一組蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。概述3第3頁淀粉樣變性臨床類型有各種，分類方法不盡一致。簡單地能夠依據(jù)其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，而各自又按發(fā)生部位和范圍差異分為限局性和系統(tǒng)性。淀粉樣變性分類4第4頁依據(jù)淀粉樣纖維蛋白質(zhì)不一樣，可分為以下幾個淀粉樣變性分類蛋白前體成份簡寫臨床疾病或綜合癥免

2、疫球蛋白輕鏈AL原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血癥血清淀粉樣A蛋白AA繼發(fā)于慢性炎癥、腎細(xì)胞癌、家族性地中海熱轉(zhuǎn)甲狀腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR與老年系統(tǒng)性淀粉樣變相關(guān)；突變型TTR與家族性淀粉樣變相關(guān)2微球蛋白A2-MG透析相關(guān)性淀粉樣變纖維蛋白原AAFib遺傳性腎淀粉樣變載脂蛋白AA Apo心肌病、神經(jīng)病變5第5頁原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性primary systemic amyloidosis，PSA6第6頁美國PSA年發(fā)病率為5.112.8/100萬；英國 PSA 每年新發(fā)病例數(shù)約600例，因PSA死亡病例占全部死亡病例1/1500。本病男女發(fā)病

3、率相同，老年患者多見： -Mayo中心報道474例患者，60患者確診時年紀(jì)5070歲，10患者小于50歲。 -英國國立淀粉樣變研究中心報道 800例PSA患者， 66患者年紀(jì) 5070歲，17患者年紀(jì)小 于50歲，僅4小于40歲。國內(nèi)尚無相關(guān)PSA 發(fā)病情況統(tǒng)計學(xué)資料。PSA流行病學(xué)7第7頁P(yáng)SA是蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。體內(nèi)產(chǎn)生過量單克隆免疫球蛋白輕鏈經(jīng)過吞噬細(xì)胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結(jié)合，以不溶性淀粉樣蛋白沉積于細(xì)胞外而引發(fā)本病。免疫球蛋白輕鏈分子量在830KD之間，起源于輕鏈N末端區(qū)域，包含部分或全部可變區(qū)。PSA病因和發(fā)病機(jī)理8第8頁P(yáng)SA可能與MM或其它B淋巴細(xì)胞腫瘤相關(guān)。

4、在PSA患者也有常見于MM和 MGUS 細(xì)傳異常，如14q異位和13q缺失。 1015MM患者在疾病進(jìn)程中發(fā)生淀粉樣輕鏈蛋白（AL）沉積。但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進(jìn)展為MM者罕見。 病因和發(fā)病機(jī)理9第9頁臨床表現(xiàn)1.腎淀粉樣變 2.心臟淀粉樣變4.胃腸道和肝脾受累3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變 5.凝血功效障礙 6.其它 如巨舌等10第10頁早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)。多數(shù)患者存在多器官受累，但通常以某一器官功效衰竭為突出表現(xiàn)。確診時最常見臨床表現(xiàn)有腎病綜合癥，伴或不伴腎功效不全;充血性心肌病;周圍神經(jīng)病變和肝腫大。臨床表現(xiàn)11第11頁約1/3患者在確診時有腎臟淀粉樣變： -多累及

5、腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表 現(xiàn)為腎病綜合癥， -可有輕度腎功效損害，但極少出現(xiàn)嚴(yán)重 腎功效衰竭。踝關(guān)節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液 、乏力、精神疲憊。1.腎淀粉樣變12第12頁冀醫(yī)二院 血液科13第13頁約20PSA患者在確診時有心臟淀粉樣變：部分患者出現(xiàn)心房顫動，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。 PSA患者對洋地黃敏感可致驟死。心電圖顯示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。因為多為限制性心肌病，所以在X線上心影多不增大。2.心臟淀粉樣變14第14頁15第15頁心肌回聲呈毛玻璃樣改變，散在顆粒樣強(qiáng)回聲16第16頁心電圖:肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓17第17頁約20PSA患者有周圍神經(jīng)病變

6、：-感覺神經(jīng)受累常見，較少累及運(yùn)動神經(jīng)。-最常見有疼痛、麻木感和肌無力等。-下肢周圍神經(jīng)受累為主，-病變多為對稱性。-腕管綜合征常見，可早于其它癥狀發(fā)生。3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變18第18頁自主神經(jīng)受累時可出現(xiàn)體位性低血壓、無汗、胃腸道功效紊亂、膀胱排空能力減弱、陽痿等。任何原因損傷自主神經(jīng)時都可出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，應(yīng)仔細(xì)尋找病因，防止漏診或誤診。3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變19第19頁消化系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、惡心、嘔吐和體重減輕；偶有消化道穿孔和直腸出血；因為淀粉樣變性或充血，肝脾常腫大。4.消化系統(tǒng)病變20第20頁約1/3PSA患者有出血傾向： -常表現(xiàn)為

7、皮膚紫癜； -眶周紫癜是特征性表現(xiàn)。 -個別患者可發(fā)生致命性大出血，尤其是肝腎穿刺活檢后。5. 凝血功效障礙21第21頁10患者有特征性巨舌，影響進(jìn)食和吞咽，甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶；累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功效減退；還未見大腦受累報道。 6.PSA其它臨床表現(xiàn)22第22頁累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、 苔蘚樣變； 累及關(guān)節(jié)可出現(xiàn)血清陰性 關(guān)節(jié)病6.其它臨床表現(xiàn)23第23頁血常規(guī) ： - 血紅蛋白多正常， - 繼發(fā)于MM或伴出血和/或慢性腎功 能不者可出現(xiàn)貧血。尿常規(guī) - 約90病人可出現(xiàn)蛋白尿， - 二十四小時尿蛋白定量多超出0.5g/l。試驗室檢驗24第24頁生化檢驗 -

8、血清尿素氮、肌酐水平升高； - 肝臟淀粉樣變嚴(yán)重時ALP升高，多超 過正常值1.5倍；凝血功效異經(jīng)常見，主要為凝血酶時間延長。試驗室檢驗25第25頁血、尿蛋白電泳 約50%患者可發(fā)覺M蛋白： 假如敏感性較低血清蛋白電泳不能檢測出M蛋白峰，對疑有PSA患者需行免疫固定電泳檢測，以免漏診，約80病人免疫固定電泳陽性。試驗室檢驗26第26頁骨髓象 正?；驖{細(xì)胞輕度增多。血清淀粉樣P成份（Serum amyloid P component，SAP）閃爍顯像： - 用放射性核素標(biāo)識SAP可檢測淀粉樣物質(zhì) 分布情況，有利于評定病情和預(yù)后； - 心肌淀粉樣變難以被SAP閃爍顯像發(fā)覺。 - SAP閃爍顯像可作

9、為組織活檢互補(bǔ)檢測手 段，對難以進(jìn)行組織活檢部位，若SAP閃 爍顯像陽性，也有利于診療。試驗室檢驗27第27頁P(yáng)SA診療步驟1.首先確診是否存在淀粉樣變 2. 確定淀粉樣變?yōu)锳L型3.確定器官受累范圍 12328第28頁主要依賴組織病理學(xué)檢驗：淀粉樣蛋白質(zhì)剛果紅染色陽性； - 普通光學(xué)顯微鏡下呈無定形均勻嗜 伊紅著色 - 偏振顯微鏡下呈特異蘋果綠色熒光雙折射；1.確定是否存在淀粉樣變性29第29頁組織活檢腹部皮下脂肪: 陽性率90%直腸粘膜:應(yīng)包含粘膜固有層: 陽性率84%牙齦,舌,口腔粘膜,皮膚活檢: 90%腎臟因病變廣泛陽性率高: 85.7%肝活檢陽性率低,僅為50%, 易出血。30第30

10、頁電鏡下：特征性淀粉樣纖維，直徑約812nm，雜亂無序排列。 31第31頁應(yīng)用抗、抗輕鏈抗體檢測輕鏈沉積。 血或尿中發(fā)覺單克隆輕鏈有利于診療PSA，但不能作為充分證據(jù)。2. 確定淀粉樣變是否為AL型32第32頁若某一臟器發(fā)現(xiàn)淀粉樣變，應(yīng)尋找其它器官受累的證據(jù)。局限性原發(fā)性淀粉樣變性由原位的輕鏈生成增多導(dǎo)致，通常膀胱、輸尿管、尿道的淀粉樣變是局限性的，結(jié)膜、支氣管、喉、心房、胸膜、關(guān)節(jié)軟骨的淀粉樣變也可能是局限性的。診斷系統(tǒng)性淀粉樣變應(yīng)有2個或以上臟器受累的證據(jù)，但多器官的活檢由于具有創(chuàng)傷性，不被推薦。3.確定器官受累范圍33第33頁（一）繼發(fā)性淀粉樣變性 MM，慢性感染、結(jié)核、RA或惡性腫瘤。

11、判別診療34第34頁35（二）臟器受累 1心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病心電圖：肢體導(dǎo)聯(lián)電壓均較低后二者伴隨室壁厚度增加，心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)電壓亦對應(yīng)增加 2蛋白尿、腎損害、周圍神經(jīng)病變 糖尿病腎病、本身免疫性疾病等第35頁適當(dāng)支持治療，盡可能保護(hù)器官功效；采取對MM有效方案進(jìn)行個體化化療，以抑制漿細(xì)胞增殖、降低淀粉樣物質(zhì)沉積： - 開始化療數(shù)月后起效； - 強(qiáng)化療可能帶來嚴(yán)重治療相關(guān)副作用。1.PSA治療標(biāo)準(zhǔn)PSA治療 36第36頁2.不一樣化療方案對初治PSA療效方案研究者例數(shù)（n）反應(yīng)率（%）TRM（%）OS（中位）說明MPKyle(1997)7728-18個月存在繼發(fā)MDS風(fēng)險Gertz(1

12、999)5227-29個月VADLachmann()9854750個月病人經(jīng)過篩選IDMLachmann()334618-高?；颊逪DD聯(lián)合數(shù)據(jù)3834-包含3個小臨床研究PBSCTComenzo和Gertz（）1486221391年生存率6070%病人經(jīng)過篩選37第37頁MP方案：與秋水仙堿治療PSA療效,MP方案耐受療效性好，可用于心肌淀粉樣變病人；但長久使用馬法蘭還有誘發(fā)第二腫瘤危險。VAD:當(dāng)前對PSA治療已不推薦選取聯(lián)合化療方案。BCSH指南推薦VAD方案作為70歲以下、無心力衰竭、無自主神經(jīng)病變或外周神經(jīng)病變PSA一線治療方案。HDD:當(dāng)前認(rèn)為HDD療效不優(yōu)于VAD。可用于那些對長春新堿、阿霉素有禁忌癥病人。治療方案38第38頁IMD:對VAD有禁忌癥病人能夠選取IDM方案。沙利