成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南

1、成人原發(fā)免疫性血小板降低癥診療與治療中國(guó)指南（）天津市中醫(yī)藥研究院從屬醫(yī)院 Dr. HAN第1頁(yè)背景第2頁(yè)成人原發(fā)免疫性血小板降低癥第3頁(yè)原發(fā)免疫性血小板降低癥（ITP）是一個(gè)取得性本身免疫性出血性疾病，以無(wú)明確誘因孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)降低為主要特點(diǎn)。當(dāng)前國(guó)內(nèi)尚無(wú)基于人口基數(shù)ITP 流行病學(xué)數(shù)據(jù)，國(guó)外報(bào)道成人ITP 年發(fā)病率為（210）/10 萬(wàn)，60 歲以上老年人是高發(fā)群體，育齡期女性略高于同年紀(jì)組男性。該病臨床表現(xiàn)改變較大，無(wú)癥狀血小板降低、皮膚黏膜出血、嚴(yán)重內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血均可發(fā)生。老年患者致命性出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于年輕患者。部分患者有乏力、焦慮表現(xiàn)。ITP 主要發(fā)病機(jī)制是血小

2、板本身抗原免疫耐受性丟失，造成體液和細(xì)胞免疫異?；罨?，共同介導(dǎo)血小板破壞加速及巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。概述第4頁(yè)ITP 診療仍基于臨床排除法，須除外其它原因所致血小板降低。除詳細(xì)問(wèn)詢病史及細(xì)致體檢外，其余診療關(guān)鍵點(diǎn)包含：1. 最少連續(xù)2 次血常規(guī)檢驗(yàn)示血小板計(jì)數(shù)降低，外周血涂片鏡檢血細(xì)胞形態(tài)無(wú)顯著異常。2. 脾臟普通不增大。3. 骨髓檢驗(yàn)：ITP 患者骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為巨核細(xì)胞增多或正常，伴成熟障礙。4. 須排除其它繼發(fā)性血小板降低癥：本身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、再生障礙性貧血（AA）、各種惡性血液病、腫瘤浸潤(rùn)、慢性肝病、脾功效亢進(jìn)、普通變異

3、型免疫缺點(diǎn)?。–VID）、感染、疫苗接種等所致繼發(fā)性血小板降低；血小板消耗性降低；藥品所致血小板降低；同種免疫性血小板降低；妊娠期血小板降低；先天性血小板降低及假性血小板降低。診療關(guān)鍵點(diǎn)第5頁(yè)ITP 診療仍基于臨床排除法，須除外其它原因所致血小板降低。除詳細(xì)問(wèn)詢病史及細(xì)致體檢外，其余診療關(guān)鍵點(diǎn)包含：5. 診療ITP 特殊試驗(yàn)室檢驗(yàn)：（1）血小板糖蛋白特異性本身抗體：反抗體介導(dǎo)免疫性血小板降低癥有較高特異性，可判別免疫性與非免疫性血小板降低，但不能區(qū)分原發(fā)與繼發(fā)免疫性血小板降低。（2）血清血小板生成素（TPO）水平測(cè)定：有利于ITP（TPO 水平正常）和骨髓衰竭性疾?。═PO水平升高）判別診療。

4、6. 出血程度分級(jí)：應(yīng)用出血評(píng)分系統(tǒng)量化ITP患者出血情況及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。該系統(tǒng)分為年紀(jì)和出血癥狀兩個(gè)部分。ITP 患者出血評(píng)分年紀(jì)評(píng)分+出血癥狀評(píng)分（全部出血癥狀中最高分值）。診療關(guān)鍵點(diǎn)第6頁(yè)成人原發(fā)免疫性血小板降低癥診療推薦試驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目及臨床意義第7頁(yè)成人原發(fā)免疫性血小板降低癥出血評(píng)分系統(tǒng)第8頁(yè)依據(jù)病程長(zhǎng)短，ITP 分為以下三期。（1）新診療ITP：確診后3 個(gè)月以內(nèi)患者；（2）連續(xù)性ITP：確診后312 個(gè)月血小板連續(xù)降低患者，包含未自發(fā)緩解和停頓治療后不能維持完全緩解患者；（3）慢性ITP：血小板連續(xù)降低超出12 個(gè)月患者。重癥ITP：血小板計(jì)數(shù)10109/L 伴活動(dòng)性出血，或出血評(píng)分5

5、 分。難治性ITP：指對(duì)一線治療藥品、二線治療中促血小板生成藥品及利妥昔單抗治療均無(wú)效，或脾切除無(wú)效/術(shù)后復(fù)發(fā)，進(jìn)行診療再評(píng)定仍確診為ITP患者。疾病分期、分級(jí)第9頁(yè)ITP 治療遵照個(gè)體化標(biāo)準(zhǔn)，勉勵(lì)患者參加治療決議，兼顧患者意愿，在治療不良反應(yīng)最小化基礎(chǔ)上提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平，降低出血事件，關(guān)注患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。1. 對(duì)于血小板計(jì)數(shù) 30109/L、無(wú)出血表現(xiàn)且不從事增加出血風(fēng)險(xiǎn)工作、無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)原因ITP患者，可給予觀察隨訪。若患者有活動(dòng)性出血癥狀（出血癥狀評(píng)分2 分），不論血小板降低程度怎樣，都應(yīng)給予治療。2. 增加出血風(fēng)險(xiǎn)原因：高齡和長(zhǎng)ITP 病史；血小板功效缺點(diǎn)；凝

6、血障礙；高血壓；外傷或手術(shù)；感染；抗血小板、抗凝或非甾體類(lèi)藥品治療。3. ITP 患者部分臨床常規(guī)操作或手術(shù)以及接收藥品治療時(shí)血小板計(jì)數(shù)參考值：齦上潔治術(shù)及深度清潔：PLT（2030）109/L；拔牙或補(bǔ)牙：PLT（3050）109/L；小手術(shù)：PLT50109/L；大手術(shù)：PLT80109/L；神經(jīng)外科大手術(shù)：PLT100109/L；單一抗血小板或抗凝治療：PLT（3050）109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療：PLT（5070）109/L。治療標(biāo)準(zhǔn)第10頁(yè)ITP 患者發(fā)生危及生命出血（如顱內(nèi)出血）或需要急癥手術(shù)時(shí)，應(yīng)快速提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平。可給予靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）1 gkg-

7、1d-112 d（C 級(jí)推薦）、靜脈甲潑尼龍1 000 mg/d3 d 和重組人血小板生成素（rhTPO）300 Ukg-1d-1皮下注射治療。上述辦法可單用或聯(lián)合應(yīng)用，并及時(shí)給予血小板輸注（/級(jí)證據(jù)）。其它緊急治療辦法包含長(zhǎng)春堿類(lèi)藥品、急癥脾切除、抗纖溶藥品、控制高血壓、口服避孕藥控制月經(jīng)過(guò)多、停用抗血小板藥品等（C級(jí)推薦）。緊急治療第11頁(yè)1. 糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松（HD-DXM）40 mg/d 4 d，口服或靜脈給藥，無(wú)效或復(fù)發(fā)患者可重復(fù)1 個(gè)周期。治療過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)血壓、血糖水平，注意預(yù)防感染及消化道潰瘍。潑尼松1 mgkg-1d-1（最大劑量80 mg/d，分次或頓服），起效后

8、應(yīng)盡快減量，68 周內(nèi)停用，減停后不能維持療效患者考慮二線治療。如需維持治療，潑尼松安全劑量不宜超出5 mg/d。2 周內(nèi)潑尼松治療無(wú)效患者應(yīng)盡快減停。糖皮質(zhì)激素依賴：指需要5 mg/d 以上潑尼松或頻繁間斷應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持PLT30109/L 或防止出血。一線治療第12頁(yè)糖皮質(zhì)激素：HD-DXM治療7 d 內(nèi)反應(yīng)率顯著高于潑尼松，但連續(xù)反應(yīng)率、嚴(yán)重出血改進(jìn)無(wú)顯著差異（b 級(jí)證據(jù)）。高齡、糖尿病、高血壓、青光眼等患者應(yīng)慎用。應(yīng)用HD-DXM同時(shí)提議給予抗病毒藥品，預(yù)防皰疹病毒、乙型肝炎病毒（HBV）等再激活（C級(jí)推薦，級(jí)證據(jù)）。長(zhǎng)久應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可發(fā)生高血壓、高血糖、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)

9、，部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死。注意糖皮質(zhì)激素對(duì)精神健康影響，定時(shí)評(píng)定患者治療期間HRQoL（抑郁、疲勞、精神狀態(tài)等）。HBV-DNA復(fù)制水平較高患者慎用糖皮質(zhì)激素，治療方案制訂可參考 版中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南。一線治療第13頁(yè)2. IVIg：IVIg 主要用于：緊急治療；糖皮質(zhì)激素不耐受或有禁忌證患者；妊娠或分娩前。推薦400 mgkg-1d-15 d 或1 gkg-1d-112 d。有條件者可行血小板糖蛋白特異性本身抗體檢測(cè)，有利于IVIg 療效預(yù)判。IgA 缺乏和腎功效不全患者應(yīng)慎用。一線治療第14頁(yè)1. 促血小板生成藥品：包含rhTPO、艾曲泊帕等。這類(lèi)藥品于12 周起效，有效

10、率可達(dá)60以上，停藥后多不能維持療效，需進(jìn)行個(gè)體化維持治療。rhTPO：300 Ukg-1d-114 d，皮下注射給藥，有效患者行個(gè)體化維持。治療14 d 仍未起效患者應(yīng)停藥（A級(jí)推薦，b 級(jí)證據(jù)）。艾曲泊帕：25 mg/d 空腹頓服，治療2 周無(wú)效者加量至50 mg/d（最大劑量75 mg/d），進(jìn)行個(gè)體化藥品調(diào)整，維持血小板計(jì)數(shù)50109/L。最大劑量應(yīng)用24 周無(wú)效者停藥（A級(jí)推薦，a 級(jí)證據(jù)）。對(duì)于1 種促血小板生成藥品無(wú)效或不耐受患者，更換其它促血小板生成藥品或采取序貫療法可能使患者獲益（級(jí)證據(jù)）。二線治療第15頁(yè)2. 利妥昔單抗：有效率50左右，長(zhǎng)久反應(yīng)率為2025（a 類(lèi)證據(jù)，B

11、級(jí)推薦）。有2 種慣用給藥方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：375 mg/m2靜脈滴注，每七天1 次，共4 次，通常在首次用藥后48 周內(nèi)起效。小劑量方案：100 mg靜脈滴注，每七天1 次，共4 次，或375 mg/m2靜脈滴注1 次，起效時(shí)間略長(zhǎng)。利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)上禁用于活動(dòng)性乙型肝炎患者。3. rhTPO 聯(lián)合利妥昔單抗：推薦rhTPO300 Ukg-1 d-114 d；利妥昔單抗100 mg 靜脈滴注，每七天1 次，共4 次。對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)患者總有效率為79.2，中位起效時(shí)間為7 d，6 個(gè)月連續(xù)反應(yīng)率為67.2（A級(jí)推薦，b 級(jí)證據(jù)）。二線治療第16頁(yè)4. 注冊(cè)臨床試驗(yàn)（期）5. 脾切除術(shù)：

12、適合用于糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無(wú)效、潑尼松安全劑量不能維持療效及存在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證患者。脾切除應(yīng)在ITP 確診1224 個(gè)月后進(jìn)行（C級(jí)推薦），術(shù)中留心有沒(méi)有副脾，如發(fā)覺(jué)則應(yīng)一并切除（C級(jí)推薦）。術(shù)前須對(duì)ITP 診療進(jìn)行重新評(píng)定，提議行單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù)（MAIPA）和TPO 水平檢測(cè)。推薦對(duì)術(shù)后血小板計(jì)數(shù)上升過(guò)高、過(guò)快者進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，對(duì)中高危患者給予血栓預(yù)防治療（C級(jí)推薦）。有條件患者脾切除2 周前可行疫苗接種（肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌）。二線治療第17頁(yè)當(dāng)前，有設(shè)計(jì)良好前瞻性多中心臨床試驗(yàn)支持三線治療方案包含： 全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合達(dá)那唑：ATRA 2

13、0 mg/d（分2 次口服），達(dá)那唑400 mg/d（分2 次口服），二者聯(lián)合應(yīng)用16 周。糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)患者1 年連續(xù)有效率約為62，中位起效時(shí)間為5 周，患者耐受性良好（B 級(jí)推薦，b 級(jí)證據(jù)）。地西他濱：3.5 mgm-2d-13 d 靜脈滴注，間隔3 周后再次給藥，共36 個(gè)周期，治療3 個(gè)周期無(wú)效患者應(yīng)停用。總有效率約為50，6 個(gè)月連續(xù)反應(yīng)率約為40，不良反應(yīng)輕微（B級(jí)推薦，級(jí)證據(jù)）。三線治療第18頁(yè)硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長(zhǎng)春堿類(lèi)等藥品缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可依據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及患者情況進(jìn)行個(gè)體化選擇。其它藥品第19頁(yè)1. 完全反應(yīng)（CR）：治療后血小板計(jì)數(shù)100109/L

14、且無(wú)出血表現(xiàn)。2. 有效（R）：治療后血小板計(jì)數(shù)30109/L，比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加最少2 倍，且無(wú)出血表現(xiàn)。3. 無(wú)效（NR）：治療后血小板計(jì)數(shù)30109/L，或血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值2 倍，或有出血。4. 復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30109/L以下，或降至不到基礎(chǔ)值2 倍，或出現(xiàn)出血癥狀。5. 連續(xù)有效：患者療效維持至開(kāi)始治療后6 個(gè)月及以上。6. 早期反應(yīng)：治療開(kāi)始1 周到達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。7. 初步反應(yīng)：治療開(kāi)始1 個(gè)月達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。8. 緩解：治療開(kāi)始后12 個(gè)月時(shí)血小板計(jì)數(shù)100109/L。在定義CR 或R 時(shí)，應(yīng)最少檢測(cè)2 次血小板計(jì)數(shù)，間隔最少7 d。定義復(fù)發(fā)時(shí)最少檢測(cè)2 次

15、，其間最少間隔1 d。療效判斷第20頁(yè)妊娠合并原發(fā)免疫性血小板降低癥第21頁(yè)妊娠合并ITP 年發(fā)病率約為8/10 萬(wàn)，病情復(fù)雜多變，疾病通常隨妊娠進(jìn)展而加重?；仡櫺匝芯匡@示多數(shù)妊娠合并ITP 患者沒(méi)有出血癥狀，而有出血癥狀孕婦中，90表現(xiàn)為輕中度皮膚或黏膜出血。妊娠合并ITP 診療步驟與非妊娠患者類(lèi)似，同時(shí)須判別妊娠相關(guān)血小板降低癥（妊娠期血小板降低癥、子癇前期等）。當(dāng)血小板降低孕婦有可疑ITP 病史或血小板計(jì)數(shù)80109/L 時(shí)，應(yīng)深入排查妊娠合并ITP 可能（C級(jí)推薦）。概述第22頁(yè)妊娠合并ITP 一樣是排除性診療。除詳細(xì)病史采集和體格檢驗(yàn)外，應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)室檢驗(yàn)包含：外周血全血細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)

16、胞計(jì)數(shù)、凝血檢驗(yàn)、肝腎功效、甲狀腺功效、抗核抗體譜、抗磷脂抗體、HBV/HCV/HIV 抗體IgA/IgG/IgM 水平和外周血涂片鏡檢（C級(jí)推薦）。如不伴有血細(xì)胞形態(tài)異常，標(biāo)準(zhǔn)上不推薦骨髓檢驗(yàn)（C級(jí)推薦）。診療妊娠合并ITP 時(shí)，需要判別疾病包含：妊娠期血小板降低癥、子癇前期、HELLP綜合征、繼發(fā)免疫性血小板降低癥、感染相關(guān)血小板降低癥（HCV、HIV、巨細(xì)胞病毒）、藥品相關(guān)血小板降低癥、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、血栓性血小板降低性紫癜/溶血性尿毒綜合征（TTP/HUS）、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、營(yíng)養(yǎng)缺乏癥等。診療及判別診療第23頁(yè)妊娠合并ITP 治療目標(biāo)是降低妊娠期出血及與血小板降低相關(guān)區(qū)域麻醉和分娩出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。除分娩期外，妊娠合并ITP 治療指證與非妊娠患者一致。當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)30109/L 且伴活動(dòng)性出血或準(zhǔn)備分娩時(shí)，應(yīng)提升血小板計(jì)數(shù)至相對(duì)安全水平。自然分娩和剖宮產(chǎn)血小板安全水平：自然分娩 50109/L，剖宮產(chǎn) 80109/L。治療標(biāo)準(zhǔn)及方案第24頁(yè)1. 口服糖皮質(zhì)激素：潑尼松20 mg/d，起效3 周后逐步減量，以510 mg/d 劑量維持，有效率不足40。用藥過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)患者血壓、血糖、血脂、精神狀態(tài)等。分娩后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦血小板水平，并遲緩降低糖皮質(zhì)激素用量，以免對(duì)產(chǎn)婦精神狀態(tài)造成不利影響（級(jí)推薦）。2. IVIg：適合用于糖皮質(zhì)激素效果不