2022腸道微生物與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展(全文)

1、腸道微生物與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展（全文）摘要子宮內(nèi)膜異位癥（，）是一種慢性炎癥性疾病，呈現(xiàn)雌激素依賴性。關(guān)于的起源有很多學(xué)說(shuō)，但發(fā)病機(jī)制目前仍未明晰。近年來(lái)，高通量測(cè)序的發(fā)展為腸道微生物與之間的關(guān)系提供了新思路。對(duì)患者與健康人糞便樣本進(jìn)行下一代測(cè)序分析比對(duì)，確定其特定的腸道微生物群組成，分析其對(duì)潛在的病理生理機(jī)制的影響，從而開(kāi)發(fā)出新的預(yù)防和治療策略。本篇綜述重點(diǎn)就腸道微生物參與發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。子宮內(nèi)膜異位癥（，）是一種生育期女性常見(jiàn)病，發(fā)病率為。近年來(lái)，的發(fā)病率甚有升高趨勢(shì)。生育少、生育晚、月經(jīng)異常的女性更易患病。定義為子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮體以外的部位，異位的內(nèi)膜組織可

2、以侵犯全身各個(gè)部位。隨著月經(jīng)周期的變化，異位內(nèi)膜組織隨之生長(zhǎng)脫落，造成周期性出血，進(jìn)而產(chǎn)生炎癥、瘢痕組織等，患者表現(xiàn)為盆腔痛、性交不適、月經(jīng)異常甚至不孕。是一種類似惡性腫瘤的良性疾病，有增生、轉(zhuǎn)移甚至復(fù)發(fā)等類似惡性腫瘤的表現(xiàn)。關(guān)于的起源有很多學(xué)說(shuō)，目前被普遍接受的就是由桑普森所倡導(dǎo)的經(jīng)血逆流種植學(xué)說(shuō)，但是它無(wú)法闡述為何約九成的女性存在月經(jīng)逆流的癥狀，然而只有將近一成左右的女性會(huì)患病。因此，有必要繼續(xù)探究的發(fā)病原因及機(jī)制。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明引起的重要原因之一可能是人類腸道中的微生物失調(diào)。腸道微生物作為微環(huán)境的一部分，可以通過(guò)多種途徑影響異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。一腸道微生物的基本特點(diǎn)微生物群

3、，包括細(xì)菌、病毒、真菌等約種微生物，。微生物群的集體遺傳物質(zhì)以及環(huán)境條件統(tǒng)稱為微生物組?！叭祟愇⑸锝M計(jì)劃”研究顯示，胃腸道微生物占人類微生物總?cè)郝涞?。在人體的胃腸道中，約有以上，以下數(shù)量的細(xì)菌，主要由厚壁菌門、擬桿菌和變形菌門及少量放線菌等厭氧菌組成。不同的細(xì)菌分布在胃腸道系統(tǒng)的不同區(qū)域，由于所收集的微生物組樣本大多來(lái)自糞便，通過(guò)檢測(cè)糞便樣本中微生物群落分布，結(jié)果表明結(jié)腸中有極高密度的細(xì)菌，分別屬于擬桿菌屬、布魯氏菌屬、里肯奈爾科、拉克諾科和瘤胃球菌。然而，糞便樣本不能評(píng)估腸道其他區(qū)域存在的細(xì)菌種類，例如富含乳桿菌科和腸桿菌科的小腸。近年來(lái)，研究表明存在于腸道的細(xì)菌能夠與身體其他器官組織相互

4、作用，是健康以及疾病能夠得以平衡的重要因素。腸道菌群對(duì)機(jī)體的影響主要分為以下幾點(diǎn)：增強(qiáng)腸黏膜屏障功能；參與蛋白質(zhì)和膳食纖維等物質(zhì)代謝；菌群“腦腸”軸理論，即腸道菌群可通過(guò)代謝產(chǎn)物或神經(jīng)信號(hào)通路等各種信號(hào)通路影響胃腸道或大腦功能。人類腸道中的菌群匯集成了一種極為復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，對(duì)人類身體健康有著重要意義。腸道菌群失調(diào)與多種疾病相關(guān)，包括、多囊卵巢綜合征等。此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)腸道微生物同遺傳病二者之間存在諸多關(guān)聯(lián)。腸道微生物與的相關(guān)性人體的腸道微生物群與小鼠相應(yīng)的微生物群在組成及功能上接近。其組成部分主要包含厚壁菌以及變形桿菌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，把患有的小鼠糞便通過(guò)胃管注入正常小鼠身體當(dāng)中，后

5、，發(fā)現(xiàn)正常小鼠的身體呈現(xiàn)出的癥狀，結(jié)果證明該疾病可以顯著誘導(dǎo)小鼠腸道中的菌群發(fā)生變化，同時(shí)患病小鼠的糞便也可以明顯促進(jìn)的發(fā)生和發(fā)展。最近一項(xiàng)研究顯示，甲硝唑可以減少異位內(nèi)膜病灶的體積并降低小鼠模型的炎癥反應(yīng)程度。對(duì)建模后的小鼠糞便進(jìn)行檢測(cè)，顯示小鼠的厚壁菌擬桿菌比率較對(duì)照組升高。有研究表明，把患有的恒河猴的腸道菌群與對(duì)照組對(duì)比，結(jié)果顯示患病恒河猴體內(nèi)的乳酸桿菌含量相對(duì)較低，但革蘭氏陰性菌的含量相對(duì)較高。此外，值得關(guān)注的是，患的恒河猴病腸道炎癥患病率比對(duì)照組高。既往研究表明，相較于健康人，患者體內(nèi)腸道微生物的組成結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生顯著改變。與腸道中變形桿菌、腸桿菌科、鏈球菌和大腸桿菌的增加有關(guān)。婦女月經(jīng)

6、血中的大腸桿菌濃度較高，通過(guò)分析卵巢患者的囊性液樣本，顯示其鏈球菌以及葡萄球菌的含量比正常人明顯更多。一項(xiàng)涉及盆腔炎患者與健康對(duì)照組的回顧性研究表明，微生物與炎癥之間存在相關(guān)性，盆腔炎癥性疾病的患者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了倍（，）。等通過(guò)對(duì)患有和不患的婦女腸道、陰道和宮頸的微生物分布情況進(jìn)行研究，排除乳桿菌屬后陰道微生物群的敏感性分析表明，組中加德納氏菌占其余微生物群的比例明顯高于對(duì)照組（比，）。有研究通過(guò)比較期婦女和健康對(duì)照組之間的腸道微生物區(qū)系的組成差異，顯示與對(duì)照組相比，患者的腸道微生物區(qū)系中大腸桿菌和志賀氏菌更占優(yōu)勢(shì)。三腸道微生物參與的可能致病機(jī)制由多類腸道微生物共同營(yíng)造的人類腸道系統(tǒng)，對(duì)維持

7、人體健康有著重要意義。腸道菌群的組成或者結(jié)構(gòu)的變化在很大程度上可能會(huì)影響身體的炎癥反應(yīng)以及免疫相關(guān)機(jī)制，并且通過(guò)釋放諸如炎性細(xì)胞因子以及脂多糖（，）等物質(zhì)，使腸壁發(fā)生滲漏，加速腸道炎癥的出現(xiàn)。腸道微生物作為微環(huán)境的組成部分，可能通過(guò)多種途徑影響異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)擴(kuò)散，腸道微生物紊亂與子宮內(nèi)膜異位病變之間存在著強(qiáng)烈的相互作用。腸道微生物的雌激素效應(yīng)：是一種雌激素依賴性疾病。雌激素可以有效保持女性生殖發(fā)育過(guò)程中的各項(xiàng)身體機(jī)能，例如雌激素可以刺激陰道上皮細(xì)胞增殖、增加糖原水平，并通過(guò)升高乳酸菌豐度和促進(jìn)乳酸產(chǎn)生使陰道維持酸性環(huán)境。但是雌激素也可能成為許多疾病的發(fā)病原因，例如子宮內(nèi)膜癌、乳腺腫瘤等。腸道微

8、生物參與血液中雌激素的代謝，腸道微生物組成紊亂引起血液中雌二醇水平異?？赡苁堑陌l(fā)病原因之一。對(duì)微生物基因組進(jìn)行分析顯示，腸道微生物組中有“雌激素組”的存在，其代謝產(chǎn)物或成分與雌激素的代謝有關(guān)，其中包括擬桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌和乳桿菌，這些細(xì)菌可以編碼葡萄糖醛酸苷酶的產(chǎn)生，這是一種調(diào)節(jié)雌激素的酶，可以使雌激素從結(jié)合狀態(tài)有效轉(zhuǎn)化為一種游離的狀態(tài)，游離的雌激素通過(guò)腸肝循環(huán)吸收入血，使血液中雌激素水平升高，刺激異位子宮內(nèi)膜周期性生長(zhǎng)脫落。各項(xiàng)研究結(jié)果逐漸表明，腸道菌群紊亂與發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。但是由葡萄糖醛酸苷酶活性確定的“雌激素”對(duì)的影響及作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。腸道微生物中的細(xì)菌內(nèi)毒素作用：是

9、一種細(xì)菌內(nèi)毒素和炎癥標(biāo)志物，是革蘭氏陰性菌外膜中的大分子物質(zhì)。研究報(bào)道患者的腹腔液和月經(jīng)血中大腸桿菌和的濃度顯著增加，在位及異位內(nèi)膜細(xì)胞表面樣受體（，）的表達(dá)水平顯著升高。逆流經(jīng)血中的等內(nèi)毒素與結(jié)合后觸發(fā)信號(hào)通路并通過(guò)髓樣分化蛋白依賴的信號(hào)通路激活絲裂原活化蛋白激酶（，）和核轉(zhuǎn)錄因子（，）刺激促炎因子分泌。存在于盆腔之中的促炎因子水平升高后，會(huì)迅速累積活化的腹膜巨噬細(xì)胞，造成盆腔炎癥環(huán)境，進(jìn)而對(duì)分泌黏附分子的相關(guān)過(guò)程造成極大的刺激，并加快子宮內(nèi)膜碎片植入以及黏附的過(guò)程。一些研究還表明，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是導(dǎo)致相關(guān)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（，）的一個(gè)重要因素。是在特定條件下上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，其特征表

10、現(xiàn)為上皮分子標(biāo)志物的變化和細(xì)胞遷移率的增加。相關(guān)研究證明，子宮內(nèi)膜能夠成功侵襲身體其他器官組織，可能與減弱機(jī)體免疫清除能力相關(guān)。當(dāng)人體出現(xiàn)腸道微生物紊亂，腸道免疫完整性遭受破壞，腸壁的通透性增加，細(xì)菌易出現(xiàn)移位，造成腹腔及血液中內(nèi)毒素水平升高，可能與高復(fù)發(fā)率相關(guān)。此外，腸道微生物紊亂患者體內(nèi)細(xì)菌內(nèi)毒素等相關(guān)的致炎因子水平升高可能導(dǎo)致體內(nèi)前列腺素（，）含量逐漸增加。是一種疼痛相關(guān)因子，所以進(jìn)一步推測(cè)，腸道微生物紊亂可能是出現(xiàn)慢性盆腔痛的原因之一。微生物誘導(dǎo)免疫耐受：是一種免疫反應(yīng)受損相關(guān)的慢性炎癥性疾病。研究表明與機(jī)體免疫疾病相關(guān)，機(jī)體免疫相關(guān)疾病包括卵巢癌、哮喘、心血管疾病等。正常情況下，免疫

11、細(xì)胞表面程序性死亡相關(guān)因子低表達(dá)，其對(duì)機(jī)體正常免疫反應(yīng)起重要作用。然而腸道菌群失調(diào)時(shí)，革蘭氏陰性菌大量繁殖，致病菌釋放入血導(dǎo)致免疫細(xì)胞表面程序性死亡相關(guān)因子的信號(hào)通路被激活，異位內(nèi)膜組織中的免疫細(xì)胞表面的程序性死亡相關(guān)因子有過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象，抑制炎癥局部微環(huán)境中的免疫細(xì)胞活化增殖同時(shí)對(duì)異常細(xì)胞的殺傷作用下降，即出現(xiàn)免疫耐受，從而促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附和增殖以及病灶的血管生成?；颊呖赡艽嬖诿庖吖δ苷系K，對(duì)異位內(nèi)膜清除能力降低。主要表現(xiàn)為子宮自然殺傷細(xì)胞亞群顯著減少，巨噬細(xì)胞活化異常，輔助性細(xì)胞（，）型細(xì)胞失衡，調(diào)節(jié)性細(xì)胞（，）數(shù)量增加和功能缺陷，白細(xì)胞介素（，）、干擾素和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子異

12、常升高，導(dǎo)致免疫抑制和免疫不平衡狀態(tài)。子宮內(nèi)膜組織成功植入與免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈激活有關(guān)，月經(jīng)血和子宮內(nèi)膜組織碎片通過(guò)逆行到達(dá)腹膜腔后釋放損傷相關(guān)分子，如熱休克蛋白、鈣調(diào)節(jié)蛋白家族的成員、含鐵血黃素和大量的活性氧物質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的激活。一些研究還表明，巨噬細(xì)胞可以增強(qiáng)信號(hào)來(lái)激活炎癥小體，促進(jìn)了子宮內(nèi)膜異位血管生成。除此之外，還需要重視的就是，一旦循環(huán)干細(xì)胞以及內(nèi)皮祖細(xì)胞被集中在新產(chǎn)生異位內(nèi)膜中，血管形成及組織生長(zhǎng)的速度就會(huì)被加快。四腸道微生物對(duì)的意義患者有慢性盆腔疼痛，但其疼痛程度與病變的數(shù)量、部位和亞型并無(wú)關(guān)聯(lián)。的臨床表現(xiàn)和病變部位多種多樣，但仍有的患者沒(méi)有任何癥狀。

13、雖然超聲和診斷卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫和直腸陰道隔有效率在左右，但對(duì)于腹膜淺層、深層浸潤(rùn)性仍然缺乏高準(zhǔn)確率的非侵入性診斷方法，目前尚未發(fā)現(xiàn)或排除的生物標(biāo)志物，其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是通過(guò)病變的直接目視和組織學(xué)檢查來(lái)進(jìn)行的。我們可以通過(guò)高通量測(cè)序核糖體基因，分析患者和正常人群糞便中的微生物差異，進(jìn)而篩選出具備較強(qiáng)的敏感度和特異度的相關(guān)指標(biāo)，用作的一種早期無(wú)創(chuàng)診斷手段。目前關(guān)于的治療方案仍然有限。藥物治療的重點(diǎn)是降低血液中雌激素水平，但是此種治療方法不可避免地帶來(lái)了一系列并發(fā)癥包括骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松及更年期綜合征。手術(shù)治療的目的是切除或消融所有可見(jiàn)的病變，但術(shù)后具有高復(fù)發(fā)率。腸道作為一種十分復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，我們

14、可以通過(guò)應(yīng)用抗生素、益生菌及微生物移植等來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，并通過(guò)將特定的腸道細(xì)菌模式與女性生殖疾病聯(lián)系起來(lái)，開(kāi)發(fā)出新的預(yù)防和治療策略。研究表明，多不飽和脂肪酸可改變腸道菌群構(gòu)成，在飲食中添加多不飽和脂肪酸及益生菌對(duì)糖尿病、炎癥性腸病及冠心病有積極效果。在小鼠模型中，添加多不飽和脂肪酸的飲食具有抑制炎性反應(yīng)的作用，且攝入大量多不飽和脂肪酸的女性罹患的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此推測(cè)通過(guò)飲食來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物群可能有助于的預(yù)防。微生物移植指的是把正常健康人排泄的糞便懸液引到患者的腸道之中，進(jìn)而令菌群失調(diào)得以改善，并維持腸道微生物的穩(wěn)態(tài)現(xiàn)象。它可以通過(guò)增加腸道菌群的多樣性、減少炎癥和改變代謝物的組成來(lái)重建內(nèi)部平衡，并且已經(jīng)被證明可以減輕失調(diào)的影響。采用高通量測(cè)序方法檢測(cè)患者與健康人糞便樣本，以簡(jiǎn)便快捷的方式顯示兩者糞便微生物組成差異和宿主反應(yīng)的變化，而差異微生物的分子