經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的抗栓治療

1、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的抗栓治療目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PerutaneusrnaryInterventin，PI)數(shù)量在許多國家逐漸增加，每年全世界有超過1百萬人進(jìn)展PI。PI圍手術(shù)期的抗栓治療對(duì)降低PI相關(guān)的心肌梗死、急性或遲發(fā)血管閉塞、需要早期行急診ABG或再次行PI以及總死亡率有重要意義?？顾ㄖ委煹哪康陌ǎ侯A(yù)防再狹窄。迄今，除了阿昔單抗用于糖尿病的EPISTENT試驗(yàn)以外，沒有證據(jù)說明抗栓治療對(duì)預(yù)防再狹窄有確切療效；預(yù)防亞急性支架內(nèi)血栓形成。主要的藥物為阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物(ISAR,STARS,FANTASTI,ATTIS)；預(yù)防急性血栓形成和心肌梗死。主要的治療措施包括阿司匹林、G

2、Pba受體抑制劑、氯吡格雷預(yù)處理、抗凝藥物如靜脈注射普通肝素、低分子量肝素或戊聚糖鈉。本文對(duì)這些抗栓治療做如下綜述。1抗血小板治療1.1阿司匹林假設(shè)干臨床試驗(yàn)和幾個(gè)薈萃分析已經(jīng)確立了環(huán)氧化酶-1抑制劑的重要作用。阿司匹林是PI患者抗栓治療的基石。PI患者停用阿司匹林是危險(xiǎn)的，可增加裸支架置入后支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)和新的冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1。最近在748例PI患者中進(jìn)展了一項(xiàng)阿司匹林研究，隨訪12年。結(jié)果說明，阿司匹林治療組(n=535例，71.5%)54例死于各種原因的死亡，20例死于心臟性猝死，與未用阿司匹林者(n=213例)比較，阿司匹林能明顯降低各種原因的死亡和心臟性猝死P=0.0062。

3、阿司匹林抗血小板治療是預(yù)防PI術(shù)后血栓性并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療，但PI術(shù)后有19.2%28%的患者出現(xiàn)了阿司匹林抵抗。目前對(duì)阿司匹林抵抗綜合征的描繪不盡一樣，或?yàn)橄鄬?duì)不能抑制血小板聚集和或不能延長出血時(shí)間，或?yàn)榘⑺酒チ种委熎陂g臨床疾病進(jìn)展。研究說明，對(duì)阿司匹林抵抗的患者冠脈事件發(fā)生率明顯增高。這些患者盡管PI術(shù)前給予充分的氯吡格雷治療，但非急診PI后肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I均顯著高于對(duì)阿司匹林敏感的患者，心肌壞死明顯增加。對(duì)這些患者應(yīng)在阿司匹林治療的根底上給予氯吡格雷，而且大量的患者需要應(yīng)用eptifibatide治療3，4。AP指南建議PI術(shù)前應(yīng)使用阿司匹林75325g1A級(jí)；術(shù)后長期治療，推薦

4、阿司匹林劑量為75162g/d1A級(jí)；PI術(shù)后長期承受氯吡格雷或華法林的患者，推薦使用小劑量阿司匹林75100g/d1級(jí)；置入支架的患者，推薦應(yīng)用阿司匹林和一種噻吩并吡啶衍生物結(jié)合治療，不推薦全身抗凝治療1A級(jí)。1.2氯吡格雷氯吡格雷能阻斷血小板外表二磷酸腺苷受體P2Y12，從而抑制血小板活化。它在PI中的應(yīng)用主要建立在URE和RED研究根底之上。前者將12562例服用阿司匹林的不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死UA/NSTEI患者隨機(jī)分為氯吡格雷組或安也有部分學(xué)者認(rèn)為，目前尚無證據(jù)說明PI后常規(guī)氯吡格雷長期治療有益。ErikssnP9對(duì)URE、PI-URE和RED進(jìn)展分析，認(rèn)為這些研究均不

5、支持氯吡格雷長期治療。他指出在URE研究中，氯吡格雷并不能降低最初3個(gè)月缺血事件的發(fā)生。而且當(dāng)每天給予101199g阿司匹林時(shí)，氯吡格雷并不能進(jìn)一步降低缺血事件。雖然氯吡格雷治療9個(gè)月，能使1000例患者心肌梗死減少15例，但出血危險(xiǎn)性增加，它使額外大出血增加10例、小出血增加27例。在RED研究中當(dāng)同時(shí)考慮出血危險(xiǎn)性增加和抗血栓形成這一新的效率和平安結(jié)合終點(diǎn)時(shí)，與撫慰劑相比，氯吡格雷并不能降低心血管死亡、心肌梗死、緊急血運(yùn)重建術(shù)和大出血這四重結(jié)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)度。此外在RED研究中，有45%的人使用了GPb/a拮抗劑，也使氯吡格雷的真實(shí)作用模糊不清。氯吡格雷長期治療的風(fēng)險(xiǎn)可能大于潛在的好處10，

6、11。PI-LARITY研究入選1863例ST段抬高的心肌梗死患者，PI術(shù)前被隨機(jī)分為氯吡格雷300g負(fù)荷量和75g維持量治療組和撫慰劑組。主要終點(diǎn)是30天的心血管死亡、再發(fā)心肌梗死和中風(fēng)的結(jié)合終點(diǎn)。結(jié)果，氯吡格雷預(yù)處理能明顯降低PI術(shù)后主要終點(diǎn)的發(fā)生率(P=0.008)。預(yù)處理也能降低PI術(shù)后心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生率P=0.03，同時(shí)大出血和小出血發(fā)生率并不明顯增加(P0.99)12。ARYDA-2研究入選255例PI患者，術(shù)前48小時(shí)隨機(jī)給予高負(fù)荷量氯吡格雷600g，n=126和常規(guī)負(fù)荷量氯吡格雷300g，n=129。結(jié)果顯示，高負(fù)荷量組初級(jí)終點(diǎn)30天死亡、心肌梗死和目的血管再成形術(shù)發(fā)生率為

7、4%，常規(guī)負(fù)荷量組為12%P=0.041。此外，高負(fù)荷量組肌酸激酶B、肌鈣蛋白和肌紅蛋白峰值明顯降低，I風(fēng)險(xiǎn)降低50%P=0.04413。因此PI術(shù)前氯吡格雷預(yù)處理對(duì)PI患者有益，而且高劑量預(yù)處理優(yōu)于常規(guī)劑量。值得注意的是，盡管氯吡格雷能降低PI后心血管事件的發(fā)生，但仍有一定數(shù)量的患者出現(xiàn)了氯吡格雷抵抗。在atetzkyS等人14的研究中，有25%首次進(jìn)展PI支架術(shù)的ST段抬高型心肌梗死患者對(duì)氯吡格雷有抵抗，心血管事件的復(fù)發(fā)率增加。在另一項(xiàng)研究中，PI術(shù)前在阿司匹林治療根底上給予患者負(fù)荷劑量的氯吡格雷，2h后有40%的患者不能進(jìn)步對(duì)血小板的抑制程度。說明在急診PI中，有相當(dāng)多的患者不能對(duì)氯吡格

8、雷有良好的反響4。1.3Prasugrel噻吩并吡啶類新藥ES2022年會(huì)公布了JUB-TII26研究，該研究入選了904例擇期或緊急PI患者。所有患者都服用阿司匹林，隨機(jī)分為氯吡格雷治療組或不同劑量的Prasugrel治療組。結(jié)果，Prasugrel治療組和氯吡格雷治療組嚴(yán)重出血和主要心血管事件的發(fā)生率無顯著差異，但在減少靶血管重建術(shù)或血管閉塞發(fā)生率上Prasugrel似乎更具優(yōu)勢。說明Prasugrel平安性與氯吡格雷一樣，但療效可能更好。1.4血小板GPb/a拮抗劑5個(gè)口服GPb/a拮抗劑的臨床試驗(yàn)EXITE、PUS、SYPHNY1和2、BRAV和4項(xiàng)薈萃分析已經(jīng)公布。試驗(yàn)涉及40000

9、例患者，結(jié)果一致顯示口服GPb/a拮抗劑(xeilfi-ban、rbfiban、sibrafiban和ltrafiban)不比阿司匹林更有效，或者與阿司匹林一起應(yīng)用不增加獲益，還可能增加死亡。原因有人解釋為口服制劑生物利用度差，抑制血小板缺乏，但實(shí)際上口服制劑出血風(fēng)險(xiǎn)是增加的。另一種解釋是口服制劑能激活血小板。目前認(rèn)為口服GPb/a拮抗劑沒有臨床應(yīng)用價(jià)值15。已有三種靜脈制劑阿昔單抗abixiab、替羅非班tirfiban和安普利肽eptifibatide獲得了臨床上市批準(zhǔn)，適用于PI患者的輔助抗栓治療。目前的大規(guī)模臨床試驗(yàn)均未能說明在未實(shí)行PI的患者中GPb/a拮抗劑是否有益。GUSTAS試

10、驗(yàn)共入選7825例有缺血證據(jù)的患者。所有患者承受保守治療而不行早期PI，隨機(jī)承受撫慰劑和阿昔單抗治療。結(jié)果說明，30天各組間一級(jí)療效復(fù)合終點(diǎn)沒有顯著差異，但阿昔單抗組嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加5倍高。PURSUIT試驗(yàn)入選10948例非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者。這些患者在應(yīng)用阿司匹林和普通肝素的根底上隨機(jī)應(yīng)用eptifibatide和撫慰劑。結(jié)果大劑量的eptifibatide可使30天復(fù)合終點(diǎn)由15.7%下降至14.2%P=0.042。這種好處可持續(xù)至6個(gè)月，但所有治療組出血發(fā)生率都增加16。雖然尚不明確未實(shí)行PI的患者使用GPb/a拮抗劑是否有益，但眾多研究說明，GPb/a拮抗劑對(duì)PI有重要價(jià)

11、值，能顯著減少冠脈成形術(shù)后死亡或缺血事件的發(fā)生。6個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)隨機(jī)后PI亞組分析顯示，GPb/a拮抗劑對(duì)承受PI的患者比那些沒有承受PI的患者更有益。因此，對(duì)所有PI的患者都應(yīng)考慮應(yīng)用GPb/a拮抗劑，尤其是那些有頑固不穩(wěn)定型心絞痛或其他高危因素者。A/AHA指南2002建議：對(duì)可能進(jìn)展PI的高?；颊?，尤其是肌鈣蛋白陽性者，應(yīng)給予GPb/a拮抗劑治療，應(yīng)在PI術(shù)前1或2天和術(shù)中給予替羅非班和安普利肽。不建議在不進(jìn)展早期PI的低危、肌鈣蛋白陰性患者中使用GPb/a拮抗劑17。A/AHA指南2022建議無論是否植入支架，STEI患者直接PI應(yīng)盡早使用阿昔單抗。1.5其他抗血小板藥物沒有證據(jù)支持

12、AS患者急性期可應(yīng)用雙密達(dá)莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或二者可以結(jié)合治療。選擇性磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑、雙嘧達(dá)莫等在預(yù)防PI術(shù)后的急性并發(fā)癥和再狹窄方面沒有作用或作用很校2抗凝治療2.1普通肝素PI患者氯吡格雷和GPb/a拮抗劑治療好處均是在應(yīng)用阿司匹林和普通肝素unfra-tinatedheparin，UFH根底上得出的。盡管普通肝素的劑量和治療反響不確定，但肝素仍是PI患者治療的重要組成部分。在冠脈成形術(shù)中，肝素劑量和抗凝效果大致相關(guān)，雖然高劑量肝素的出血并發(fā)癥增多，但手術(shù)并發(fā)癥降低。臨床上根據(jù)體重調(diào)整劑量的抗凝策略顯著優(yōu)于固定劑量的肝素治療。在不使用GPb/a拮抗劑的冠脈成形術(shù)

13、中應(yīng)給予充分的普通肝素使活化的凝血時(shí)間AT到達(dá)250300秒HeTedevie或300350秒Hehrndevie。與GPb/a拮抗劑合用時(shí)普通肝素劑量應(yīng)降低到5070IU/kg，使活化的凝血時(shí)間到達(dá)200秒。當(dāng)活化的凝血時(shí)間低于150180秒時(shí)應(yīng)盡早拔除股動(dòng)脈鞘管A/AHA建議grade1A；A/AHA不建議對(duì)單純病變的患者術(shù)后常規(guī)應(yīng)用靜脈肝素grade1；對(duì)簡單病變的患者不推薦術(shù)后延長使用低劑量的普通肝素或低分子量肝素預(yù)防再狹窄grade1A。普通肝素有許多副作用，而且能被血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血纖蛋白原、血小板第4因子和各種血漿蛋白滅活?？垢嗡乜贵w的產(chǎn)生也導(dǎo)致抗凝效果的不確定性，需監(jiān)測活

14、化的部分凝血激酶時(shí)間18。2.2低分子肝素低分子肝素LH對(duì)循環(huán)的凝血酶和Xa因子均有效，且給藥方便，不需要常規(guī)監(jiān)測。在包括7081例患者的ESSENE和TII11B研究中，皮下注射依諾肝素明顯優(yōu)于普通肝素，對(duì)非Q波冠脈事件平安有效16。另一項(xiàng)研究顯示，低分子肝素可能替代普通肝素成為PI患者平安有效的抗血栓制劑19。但是最近serLR等人20對(duì)19662022年所有非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者進(jìn)展的回憶分析說明，在PI中低分子肝素合用或不合用GPb/a拮抗劑和普通肝素效果相似，但與普通肝素相比，尤其是在與GPb/a拮抗劑合用時(shí)出血危險(xiǎn)性明顯增加。SYNERGY研究顯示，早期介入治療中依諾肝素至少和普通肝素一樣有效。依諾肝素治療組出血增加，但是依諾肝素并未增加輸血的需要，也未增加血液動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定和顱內(nèi)出血。LARITYTII28研究說明，在STEI的患者中給予溶栓和抗凝治療，結(jié)果與UFH相比LH使動(dòng)脈閉塞或死亡/心肌梗死降低24%；使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32%；在隨后的PI中有效，而且并不增加TII大出血、小出血或顱內(nèi)出血。A/AHA指南2022建議：低分子肝素可作為普通肝素的替代藥物應(yīng)用于不穩(wěn)定型心