大腸癌內(nèi)科治療新進(jìn)展-李進(jìn)

1、大腸癌內(nèi)科治療新進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 李 進(jìn)QUASAR: 總生存 (II期) 死亡 化療 224不化療 262 Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501 p=0.04生存率年0102030405060708090100012345678910死亡減少14.5%錯配修復(fù)基因缺失（ Defective mismatch repair）MMR缺失的概念： MSI高表達(dá)和MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失大約15% 散發(fā)性大腸癌屬于MMR缺失常表現(xiàn)在早期腸癌，預(yù)后較好MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-綜合數(shù)據(jù) (N=1027)研

2、究方案數(shù)量% II期% dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT 00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%合計102752%16%dMMR 患者無疾病生存HR: 2.80 (0.98-8.97)p=0.05HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86 II 期 (N=102)III 期 (N=63)無治療 87%化療 72%無治療 62%化療 67%5 年 DFS5 年 DFS0102030405060708090

3、100012345年% 無疾病率0102030405060708090100012345年% 無疾病率pMMR 患者的無疾病生存HR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38HR: 0.64 (0.48-0.84)p=0.001II期 (N=428) III 期 (N=434)無治療 72%化療 77%無治療 41%化療 58%5 年 DFS5 年 DFS0102030405060708090100012345年% 無疾病率0102030405060708090100012345年% 無疾病率 非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶類的藥物應(yīng)該檢測MMR狀態(tài)，如果屬于缺失患者，不建議使用

4、任何輔助化療。9385728364448Percentage of Patients (%)p .0010102030405060708090100Stage IStageIIAStageIIBStageIIIAStageIIIBStageIIICStage IVOConnell et al., 2004.(T3N0)(T12N0)(T4N0)(T12N1)(T34N1)(TanyN2)(M1)5-年相關(guān)生存AJCC 6th Edition Stage（多中心前瞻性III期 V308）FOLFIRIFOLFOX6 Tournigand C et al, J Clin Onc 2004隨機入組F

5、OLFOX6FOLFIRI直至進(jìn)展A組B組直至進(jìn)展直至進(jìn)展直至進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)化療的確定概 率0.00.20.40.60.81.006121824303642月Logrank p = 0.9 FOLFIRI / FOLFOXFOLFOX / FOLFIRI中位總生存期如何提高患者生活質(zhì)量和安全性 ?mFOLFOX6 mFOLFIRIXELOX 晚期大腸癌有效方案游擊戰(zhàn)術(shù)-OPTIMOX1De Gramont et al., ASCO 20046x FOLFOX7- 12x sLV5FU2 - 6x FOLFOX7FOLFOX4623 例 R總劑量 Oxa7801560奧沙利鉑的調(diào)整療效和毒性的比較 F

6、OLFOX4 FOLFOX7RR (%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神經(jīng)毒性 18.7 13.3OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 20066x FOLFOX7- 停止化療 - FOLFOX76x FOLFOX7- 12x sLV5FU2 - FOLFOX7ROPTIMOX-1 / OPTIMOX-2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P 值ORR60%59%NS2nd ORR21%25%NS奧沙利鉑再應(yīng)用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.

7、90.05 維持治療毒性的比較 FOLFOX4 FOLFOX7RR (%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神經(jīng)毒性 18.7 13.3有可能再進(jìn)一步降低毒性嗎？MACRO J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)A組: XELOX + BEVq3w 直到 PD(n=239)隨機入組既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Avastinq3w 直到 PDB組XELOX + Avastin q3w x 6 周期(n=241)主要終點: PFS非劣效性次要終點：OS, ORR 和安全性無進(jìn)展生存時間Follow

8、-up 21.1 (0-40) 20.4 (0-38)median (range), months Patients at risk總生存時間 Patients at riskFollow-up 21.1 (0-40) 20.4 (0-38) median (range), months MACRO 研究：安全性不良事件, %A組(n=239)B組(n=241)級腹瀉1113手足綜合癥126神經(jīng)毒性247J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)氟尿嘧啶仍然是大腸癌治療的基石氟尿嘧啶卡培他濱S-1SOX與CapOx的對照HR = 0.89

9、7 0.638, 1.260P-value = 0.5298Median : 20.9 vs. 19.9mHR = 0.760 0.594, 0.973P-value = 0.0286Median : 7.2 vs. 6.2 m無進(jìn)展生存（PFS）總生存（OS）韓國多中心共入組344個患者雷替曲塞研究方案亞葉酸鈣 200mg/m2 d1-5，21d重復(fù) 5-Fu375mg/m2 iv gtt., 4h， d1-5，21d重復(fù) 奧沙利鉑130mg/m2,iv gtt., d1，21d重復(fù)隨機復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移大腸癌 (n=216)雷替曲塞3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重復(fù)奧沙利鉑

10、130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重復(fù)腫瘤進(jìn)展和死亡的生存分析試驗組對照組P值腫瘤進(jìn)展總病例 260(108 587)216 (70407)p= 0.0427初治病例 209(108401)189 (67513) p= 0.1702復(fù)治病例 289 (108587) 241 (81407) p=0.2223死亡總病例306 (206401) 328 (183689) p= 0.6753初治病例338 (197370) 353 (203 ) p=0.3126復(fù)治病例306 (219401) 327 (167487) p=0.6950客觀有效率P=0.0400P=0.3368P=

11、0.0448 K-RAS的故事結(jié)束了嗎？Progression-free survival time (months)PFS estimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998Stratified log-rank p-value = 0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=5991-year PFS rate23% vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone59949

12、2402293178833516741Cetuximab + FOLFIRI59949939229819610358291251 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000KRAS G13D突變對接受一線化療西妥昔單抗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的影響S. Tejpar*, C. Bokemeyer, I. Celik, M. Schlichting, U. Sartorius, E. Van Cutsem*University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium研究目的研究 KRAS G13D 突變對mCRC患者一線

13、化療的影響對 CRYSTAL與 OPUS研究的匯總分析KRAS G13D 比較 KRAS野生型KRAS G13D 比較其他的 KRAS 突變型 研究 KRAS G12V 突變的影響 是否是不良的預(yù)后因素 ? (RASCAL 研究)11Andreyev H, et al. Br J Cancer 2001;85:692-6匯總分析：KRAS突變狀態(tài)與療效 (化療組)Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620Probability of PFS0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048605461224303642

14、18Probability of OSMonthswtmt G13Dmt G12Vmt Other(n=447)(n=41)(n=53)(n=148)Median OS19.514.717.817.795% CI17.8-21.112.4-19.415.5-21.715.3-20.5wtmt G13Dmt G12Vmt Other(n=447)(n=41)(n=53)(n=148)Median PFS7.66.08.88.195% CI7.4-8.45.4-7.87.2-9.57.2-9.4mt, mutant; wt, wild-typeKRAS G13D vs other mut: HR

15、1.39, p=0.0988KRAS G13D vs other mut: HR 1.54, p=0.0847PFSOSMonths0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620Probability of PFSMonths0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620Probability of PFSwtmt G13Dmt G12Vmt Other(n=350)(n=29)(n=40)(n=114)Median PFS8.47.48.27.795% CI7.4-9.25.6-6.6-11.37.2-9.4wtmt

16、 G13Dmt G12Vmt Other(n=97)(n=12)(n=13)(n=34)Median PFS7.25.69.48.695% CI5.6-7.41.8-7.26.5-9.55.8-11.0mt, mutant; wt, wild-typeCRYSTAL與OPUS 研究中的KRAS突變狀態(tài)與PFS (化療組)CRYSTAL studyOPUS studyStudyPopulationMedian (months)chemotherapy + cetuximab vs. chemotherapy HR 95% CIPooled AnalysisKRAS wt (n=845)23.5

17、vs. 19.50.81 0.69-0.94KRAS mt-G13D (n=83)15.4 vs. 14.70.80 0.49-1.30KRAS mt-G12V (n=125)15.9 vs. 17.81.10 0.75-1.62KRAS mt-other (n=325)15.4 vs. 17.71.16 0.91-1.48CRYSTALKRAS wt (n=666)23.5 vs. 20.00.80 0.67-0.94KRAS mt-G13D (n=60)16.8 vs. 15.80.84 0.48-1.49KRAS mt-G12V (n=91)17.1 vs. 18.01.03 0.66-

18、1.59KRAS mt-other (n=246)15.7 vs. 16.31.10 0.84-1.45OPUSKRAS wt (n=179)22.8 vs. 18.50.85 0.60-1.22KRAS mt-G13D (n=23)13.4 vs. 14.10.70 0.27-1.79KRAS mt-G12V (n=34)15.5 vs. 17.81.39 0.62-3.11KRAS mt-other (n=79)13.3 vs. 23.61.40 0.83-2.37KRAS 突變狀態(tài)與治療效果: OSmt, mutant; wt, wild-typeBenefit under chemot

19、herapy + cetuximabBenefit under chemotherapy alone0.51.02.0 如何為患者創(chuàng)造再次手術(shù)的機會？入組病人:晚期或復(fù)發(fā)RFOLFIRICPT-11 180 mg/m2 d1LV 100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 靜注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,2FOLFOXIRICPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48hFalcone et al., ASCO 2007結(jié) 果FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=12

20、2P-valueRR* (%)3460 5 轉(zhuǎn)移灶)治療: 8 周期 ( 4 個月)評價可切除性不可切除4 個療程化療可切除手術(shù)繼續(xù)化療6周期( 3 個月）Primary endpoint: ResponseBechstein et al. ASCO 2009CELIM 切除FOLFOX6 +FOLFIRI +Allcetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106R0 resections38%30%34%R1-resect / Resect + RFA2%8%5%RFA9%6%8%R0 / R1 resect. / RFA49%43%46%R2 resections2%6%4%Exploratory lap. 6%2%4%NCCN指南最新更新BOXER (II期)目的：評價