腫瘤標(biāo)志物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺病中的表達(dá)及臨床意義

1、腫瘤標(biāo)志物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺病中的表達(dá)及臨床意義夏俊波，嚴(yán)秀娟，任振義，陳 灝 ，王嬌莉 （310006杭州，杭州市第一人民醫(yī)院呼吸科）【摘要】 目的 探討腫瘤標(biāo)志物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺病（RA-ILD）中的表達(dá)及其臨床意義。方法 收集杭州市第一人民醫(yī)院2008年1月至2011年1月住院的82例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。根據(jù)是否伴有間質(zhì)性肺病，將其分為RA-ILD組（38例）和RA組（44例），檢測(cè)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原15-3（CA15-3）、糖蛋白抗原19-9（CA19-9）水平，抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體水平和肺功能包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力

2、呼氣量（FEV1）、一氧化碳彌散量（DLCO）占預(yù)計(jì)值百分比，分析兩組患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)差異以及RA-ILD組腫瘤標(biāo)志物與肺功能、抗CCP抗體相關(guān)性。采用SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)分析。結(jié)果 RA-ILD組外周血CEA、CA15-3、CA19-9水平均顯著高于RA組（P0.01）；RA-ILD組FVC、FEV1和DLco占預(yù)計(jì)值百分比均顯著低于RA組（P0.01），但是RA-ILD組抗CCP抗體水平與RA組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。RA-ILD組CEA水平與FVC、FEV1和DLco呈負(fù)相關(guān)( r值分別為0.499、0.

3、576、0.512，均P 0.0l)，但CEA、CA15-3和CA19-9均與抗CCP抗體無相關(guān)性（r值分別為0.192、0.264、0.268，均P0.05）。結(jié)論 腫瘤標(biāo)志物CEA、CA15-3和CA19-9在RA-ILD中表達(dá)升高， CEA可能反應(yīng)RA-ILD肺功能受損的嚴(yán)重程度，可能與關(guān)節(jié)損害無密切相關(guān)性?！娟P(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；間質(zhì)性肺?。荒[瘤標(biāo)志物；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體【中圖法分類號(hào)】R563.1+3；R593.22 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】AExpression Clinical value and clinical value expression of tumor markers in

4、 HYPERLINK app:ds:rheumatoid%20arthritis t _self rheumatoid arthritis accompanied with interstitial lung diseases Xia Junbo, ，Yan XiuJjuan, ，Ren Zhenyi, ，Chen Hao, ，Wang Jiaoli (Department of Pulmonary MedicineRespiratory Diseases, Hangzhou First Peoples Hospital, . Hangzhou, Zhejiang Province, 3100

5、06, China)Abstract Objective To explore theclinical value expression and clinical value expression of tumor markers in HYPERLINK app:ds:rheumatoid%20arthritis t _self rheumatoid arthritis accompanied with interstitial lung diseases. Methods Eighty-two RA inpatients in our were recruited in Hangzhou

6、First Peoples Hhospital from January, 2009 to January, 2011 were recruited in this study. Among these RA patients, Thirty-eight38 were accompanied bywith interstitial lung diseases, and the left 44forty-four were not. Tumor markers (TMs), such as CEA, CA15-3, CA19-9, and pulmonary function indexes,

7、including forced expiratory volume (FVC), first second forced expiratory volume (FEV1), carbon monoxide diffusion capacity (DLco), and anti-CCP antibody were detected in all of patients. Correlation between the expression of these markers TMs and pulmonary function indexes, level of anti-CCP antibod

8、y was analyzed by Spearman Rank Correlation. Results Serum levels of CEA, CA15-3 and CA19-9 in RA-ILD group were significantly increased higher in RA-ILD group than in RA group ( P0.01). The percentage of predicted value for FVC, FEV1 and DLco was significantly decreased lower in RA-ILD group than i

9、n RA group ( P0.05). Serum CEA level was inversely correlated with FVC( r0.499, P 0.0l), FEV1( r0.576, P0.01) and DLco (r=0.512, P18歲。（2）所有患者符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)( American College of Rheumatology, ACR)關(guān)于RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)3：晨僵至少持續(xù)1 h，超過6周；3個(gè)或3個(gè)區(qū)域以上關(guān)節(jié)部位的關(guān)節(jié)炎，超過6周；手關(guān)節(jié)炎，腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)中至少有1個(gè)關(guān)節(jié)腫脹，超過6周；對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫，超過6周；類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；放射學(xué)改變

10、；類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。（3）不伴有其他結(jié)締組織病。（4）不合并肺部感染，肺部和其他器官腫瘤。具有下列肺部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）特征的RA患者被認(rèn)為合并ILD：（1）毛玻璃影；（2）網(wǎng)格影；（3）蜂窩影。根據(jù)RA患者是否合并ILD分為RA伴ILD組（RA-ILD組）和RA不伴ILD組（RA組）。RA-ILD組38人，其中男性16人，女性22人，平均年齡(68.2010.26)歲。RA組44人，其中男性18人，女性26人，平均年齡(70.1814.26)歲。兩組患者患病時(shí)間（16.128.23年 Vs 18.686.28年 ），糖皮質(zhì)激素用量（強(qiáng)的松或等效劑量的

11、其他激素）（10.242.68 Vs 12.623.22 mg/d），年齡，性別等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P0.05）。所有患者簽署知情同意書。1.2 主要試劑與儀器CEA、CA19-9和CA15-3試劑盒購(gòu)自雅培（上海）貿(mào)易有限公司，抗CCP抗體ELISA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海川翔生物科技有限公司。化學(xué)發(fā)光儀（Architect I2000 SR，雅培公司），肺功能儀（Jaeger公司 德國(guó))，酶標(biāo)儀（(Model 550，Bio-Rad公司）。1.3 檢測(cè)方法取患者入院次日清晨空腹靜脈血5 ml，37 水浴30 min，1000 rpm r/min 離心分離血清，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光免疫

12、法進(jìn)行測(cè)定。判定方法: 根據(jù)試劑盒說明書，CEA5. 0 ng/ml; CA19-9 37.0 U/ml ; CA15-330 U/ml均代表陰性。按照ELISA試劑盒說明書，采用雙抗夾心法測(cè)定抗CCP抗體?；颊呷朐捍稳詹裳蟛捎玫聡?guó)耶格肺功能儀檢測(cè)受試者用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣量（FEV1）和一氧化碳彌散量（DLCO），實(shí)驗(yàn)方法參照肺功能儀操作說明進(jìn)行，質(zhì)量控制參照文獻(xiàn)41.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 12.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。所有數(shù)據(jù)以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，兩組腫瘤標(biāo)志物水平、肺功能指標(biāo)和抗CCP水平比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)

13、計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物及抗CCP抗體水平比較RA-ILD組CEA、CA15-3和CA19-9表達(dá)水平顯著高于RA組（P0.01），但RA-ILD組抗CCP抗體水平與RA組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。見表1。表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物及抗CCP抗體水平比較(s)組別nCEA（g/ml）CA15-3（U/ml）CA19-9（U/ml）抗CCP抗體（kU）RA-ILD組386.242.196.121272.2612.3680.28122.32RA組442.240.9810.524.388.763.62720.28148.22a: P0.01，與RA組比較2.2 兩

14、組患者肺功能指標(biāo)比較RA-ILD組患者FVC占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比和DLco占預(yù)計(jì)值百分比分別為（52.2812.34）、（46.2814.32）和（32.5816.62），而RA組分別為（84.2812.34）、（88.2813.36）和（84.5815.38），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）。2.3 腫瘤標(biāo)志物與肺功能及抗CCP抗體相關(guān)性分析RA-ILD組CEA水平與FVC、FEV1和DLco呈負(fù)相關(guān)( r0.499、0.576、0.512，P 0.0l)，而CA15-3( r0.108、0.206、0.124，P0.05)和CA19-9( r0.243、0.189、

15、0.119，P0.05)水平與FVC、FEV1和DLco無相關(guān)性。RA-ILD組CEA、CA15-3和CA19-9均與抗CCP抗體無相關(guān)性( r0.192、0.264、0.268，P0.03 討論RA是一種累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)炎癥性的自身免疫病，肺臟是最常見的受累部位。宋淑菊5等研究報(bào)道，20RA患者有肺部X線異常，38.8%有肺功能異常，32.9有高分辨CT異常。間質(zhì)性肺?。↖LD）是類風(fēng)濕肺最為常見肺部損害6,13。ILD是一組異質(zhì)性疾病，病理學(xué)上以肺泡、間質(zhì)的炎癥和纖維化為功能特征。雖然有創(chuàng)的病理檢查對(duì)確定診斷、疾病活動(dòng)性和評(píng)估預(yù)后必不可少，但是因?yàn)槿〔挠袆?chuàng)傷性，很難為患者接受。因此

16、，目前臨床上對(duì)ILD的診斷主要倚重病史、體征、肺功能和影像學(xué)改變，但是這樣的診斷評(píng)估模式并不符合循征醫(yī)學(xué)的要求。近年來陸續(xù)有研究證實(shí)某些與ILD相關(guān)的血清學(xué)非損傷性標(biāo)志可能有一定幫助，其中血清腫瘤標(biāo)志物是研究的焦點(diǎn)12。腫瘤標(biāo)志物主要指癌細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。這些物質(zhì)在炎癥損傷過程也能產(chǎn)生，但是它們產(chǎn)生的機(jī)制目前還不十分清楚，可能由增生的肺泡上皮細(xì)胞分泌入血。本研究中RA-ILD患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA15-3和CA19-9表達(dá)水平也普遍升高，而RA患者腫瘤指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，但也有研究發(fā)現(xiàn)RA患者外周血腫瘤指標(biāo)升高

17、1。這兩個(gè)研究結(jié)果的不一致還有待進(jìn)一步更深入的研究。近年來的臨床觀察也發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織病伴間質(zhì)性肺?。–onnective tissue diseases with interstitial lung diseases，CTD-ILD）患者外周血腫瘤標(biāo)志物升高。Yamamoto等3研究了包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多肌炎/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥伴發(fā)的間質(zhì)性肺病，發(fā)現(xiàn)在不伴間質(zhì)性肺炎病人中CA19-9 的陽(yáng)性率為2.3 %，而在伴有間質(zhì)性肺炎病人中的陽(yáng)性率為28.6 % ，并與DLco呈負(fù)相關(guān)，在經(jīng)過免疫抑制劑治療后CA19-9下降。Amoura等7檢測(cè)了102例多肌炎/皮肌炎患者的血清CEA和CA15-3水平

18、，發(fā)現(xiàn)在伴發(fā)間質(zhì)性肺炎的患者中血清CEA和CA15-3的水平明顯升高，而在排除那些最終檢出腫瘤的病人之后這兩個(gè)指標(biāo)在伴有或不伴有間質(zhì)性肺病組的差異仍具顯著意義，提示CA15-3可以作為多肌炎/皮肌炎伴發(fā)間質(zhì)性肺病的觀察指標(biāo)之一。與上述兩個(gè)研究不同的是我們的研究發(fā)現(xiàn)CEA，CA15-3和CA19-9均明顯升高，這可能與不同的結(jié)締組織病累及肺間質(zhì)的病理機(jī)制不同有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)RA-ILD患者肺功能降低，尤其是DLco明顯降低，提示彌散功能減退是彌漫性肺間質(zhì)纖維化最早期也是最常見的病理生理變化，主要是由于通氣血流比例失調(diào)、彌散距離增加以及肺毛細(xì)血管床和血流量的減少所致，反應(yīng)RA-ILD肺部損害的嚴(yán)重

19、程度。RA-ILD患者FVC、FEV1和DLco的降低與CEA水平密切相關(guān)，提示CEA水平在一定程度上可以反應(yīng)RA-ILD肺臟損害嚴(yán)重程度。但本研究顯示RA-ILD患者FVC、FEV1和DLco與CA15-3及CA19-9水平無相關(guān)性，與以往的報(bào)道不一致6，尚有待于我們收集更多的臨床樣本量進(jìn)一步研究。抗CCP抗體用于診斷RA具有高度敏感性和特異性8,9。而且，由于抗CCP抗體能夠預(yù)測(cè)伴有關(guān)節(jié)破壞的RA患者預(yù)后和正常人群發(fā)生RA的可能性，因此抗CCP抗體在RA診斷和病情評(píng)估中起到重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)RA-ILD和RA患者抗CCP抗體水平無顯著差異，而且與腫瘤標(biāo)志物無相關(guān)性，這說明腫瘤標(biāo)志物的升高

20、與RA本身炎癥活動(dòng)無關(guān)，與RA所致的間質(zhì)性肺病有關(guān)。近來的研究也發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體與RA伴ILD和支氣管病變并無相關(guān)性10,11，說明抗CCP抗體可能并不參與RA的關(guān)節(jié)外損害。因此，CEA可能反應(yīng)RA-ILD肺功能受損的嚴(yán)重程度，而與RA的關(guān)節(jié)損害程度可能無關(guān)。本研究中38例RA-ILD患者均進(jìn)行腫瘤排查，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤跡象。但是RA- ILD患者未來發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是否高于RA患者還需要進(jìn)一步隨訪觀察?？傊?，本研究的結(jié)果提示，腫瘤標(biāo)志物CEA、CA15-3和CA19-9在RA-ILD中表達(dá)升高， CEA可能反應(yīng)RA-ILD肺功能受損的嚴(yán)重程度，可能與關(guān)節(jié)損害無密切相關(guān)性。參考文獻(xiàn)：1 Bergam

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