呼吸系統(tǒng)腫瘤用藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）

1、 呼吸系統(tǒng)腫瘤用藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）目 錄TOC o 1-1 h u HYPERLINK l _Toc32343 一、吉非替尼 Gefitinib PAGEREF _Toc32343 2 HYPERLINK l _Toc20583 二、厄洛替尼 Erlotinib PAGEREF _Toc20583 3 HYPERLINK l _Toc22174 三、?？颂婺酙cotinib PAGEREF _Toc22174 4 HYPERLINK l _Toc19638 四、阿法替尼Afatinib PAGEREF _Toc19638 4 HYPERLINK l _Toc5738 五、達(dá)可替

2、尼 Dacomitinib PAGEREF _Toc5738 6 HYPERLINK l _Toc8904 六、奧希替尼Osimertinib PAGEREF _Toc8904 8 HYPERLINK l _Toc14574 七、克唑替尼 Crizotinib PAGEREF _Toc14574 9 HYPERLINK l _Toc7592 八、阿來替尼 Alectinib PAGEREF _Toc7592 10 HYPERLINK l _Toc12072 九、塞瑞替尼 Ceritinib PAGEREF _Toc12072 11 HYPERLINK l _Toc23569 十、阿美替尼 Al

3、monertinib PAGEREF _Toc23569 12 HYPERLINK l _Toc4045 十一、貝伐珠單抗 Bevacizumab PAGEREF _Toc4045 13 HYPERLINK l _Toc26912 十二、重組人血管內(nèi)皮抑制素 Endostatin PAGEREF _Toc26912 14 HYPERLINK l _Toc21441 十三、安羅替尼 Anlotinib PAGEREF _Toc21441 15 HYPERLINK l _Toc29569 十四、納武利尤單抗 Nivolumab PAGEREF _Toc29569 16 HYPERLINK l _T

4、oc27402 十五、帕博利珠單抗Pembrolizumab PAGEREF _Toc27402 19 HYPERLINK l _Toc24320 十六、度伐利尤單抗 Durvalumab PAGEREF _Toc24320 22 HYPERLINK l _Toc5793 十七、卡瑞利珠單抗Camrelizumab PAGEREF _Toc5793 23 HYPERLINK l _Toc2981 十八、阿替利珠單抗 Atezolizumab PAGEREF _Toc2981 26 HYPERLINK l _Toc5522 十九、依維莫司Everolimus PAGEREF _Toc5522 2

5、7一、吉非替尼 Gefitinib制劑與規(guī)格：片劑：250mg適應(yīng)證：表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。合理用藥要點(diǎn)：1.用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。2.腫瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測，但組織檢測優(yōu)先。3.治療期間因藥物毒性不可耐受時(shí)，可在同一代藥物之間替換，如疾病進(jìn)展則不能在同一代藥物之間替換。4.治療過程中影像學(xué)顯示緩慢進(jìn)展但臨床癥狀未發(fā)生惡化的患者，可以繼續(xù)使用原藥物；發(fā)生局部進(jìn)展的患者，可以繼續(xù)使用原藥物加局部治療；對于快速進(jìn)展的患者，建議改換為其他治療方案。

6、（本條標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑、ALK酪氨酸激酶抑制劑和ROS1酪氨酸激酶抑制劑）5.用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應(yīng)和腹瀉；應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎、肝臟毒性和眼部癥狀的發(fā)生。6.避免與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑或強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或INR的改變。能顯著且持續(xù)升高胃液pH值的藥物有可能會(huì)降低吉非替尼的血藥濃度，從而降低吉非替尼療效。7.在某些腫瘤急癥的情況下如腦轉(zhuǎn)移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情況下，對不吸煙的肺腺癌患者可考慮使用。一旦病情緩解，必須補(bǔ)充進(jìn)行EGFR突變的組織或血液檢測。（本條標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑）二、厄洛替尼

7、 Erlotinib制劑與規(guī)格：片劑：150mg適應(yīng)證：EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。合理用藥要點(diǎn)：1.用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。2.腫瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測，但組織檢測優(yōu)先。3.有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因突變的NSCLC患者可考慮使用厄洛替尼。4.用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應(yīng)和腹瀉。應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎、肝功能異常和眼部癥狀的發(fā)生。5.避免與CYP3A4強(qiáng)抑制劑或強(qiáng)誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。避免厄洛替尼與能顯著且持續(xù)升高胃液pH值的藥物合用。6.吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼的暴露量降低，建議患者戒煙。7.在

8、美國，厄洛替尼獲批與吉西他濱聯(lián)合用于局部晚期、無法切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療，目前國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)證，可在與患者充分溝通的情況下使用。用法為l00mg，每人一次。三、?？颂婺酙cotinib制劑與規(guī)格：片劑：125mg適應(yīng)證：EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。合理用藥要點(diǎn)：1.用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。2.腫瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測，但組織檢測優(yōu)先。3.有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因突變的NSCLC患者，可優(yōu)先選擇?？颂婺帷?.不良反應(yīng)主要為常見的I、度皮疹和腹瀉，應(yīng)特別關(guān)注間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。5.?？?/p>

9、替尼主要通過CYP450系統(tǒng)的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，與該代謝酶誘導(dǎo)劑和底物藥物合用時(shí)應(yīng)注意潛在的藥物相互作用。四、阿法替尼Afatinib制劑與規(guī)格：片劑：30mg、40mg適應(yīng)證：1.具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療。2.含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類型的NSCLC。合理用藥要點(diǎn)：1.一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR基因敏感突變。腫

10、瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測，但組織檢測優(yōu)先。2.雖然藥品說明書顯示阿法替尼不需進(jìn)行基因檢測可用于二線治療含鉑化療期間或化療后進(jìn)展的晚期肺鱗狀細(xì)胞癌患者，但仍然不推薦用于EGFR基因突變陰性的患者。3.對于非常見EGFR基因突變患者，優(yōu)先使用阿法替尼。4.推薦劑量為40mg，每日一次，可根據(jù)患者耐受性進(jìn)行劑量調(diào)整，劑量調(diào)整方案見表2。表2 阿法替尼推薦劑量調(diào)整方案CTCAEa（4.0版）藥物相關(guān)不良事件阿法替尼的建議給藥量12級(jí)不中斷b不調(diào)整劑量2級(jí)（XXc或不耐受）或3級(jí)中斷直到恢復(fù)至0/1級(jí)b以減量10mg遞減繼續(xù)da美國國立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版。b

11、發(fā)生腹瀉時(shí)，應(yīng)立即使用抗腹瀉藥物（如洛哌丁胺），并且對于持續(xù)腹瀉的情況應(yīng)繼續(xù)用藥直到腹瀉停止。c腹瀉48小時(shí)和/或皮疹7天。d如果患者不能耐受每天20mg，應(yīng)考慮永久停用本品。5.對于臨床醫(yī)生評價(jià)為耐受性差的患者，可使用30mg作為推薦劑量。6.阿法替尼不應(yīng)與食物同服，應(yīng)當(dāng)在進(jìn)食后至少3小時(shí)或進(jìn)食前至少1小時(shí)服用。7.用藥期間必須注意腹瀉、皮膚相關(guān)不良反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎等不良事件。8.如需要使用P-糖蛋白（P-gp）抑制劑，應(yīng)采用交錯(cuò)劑量給藥，盡可能XX與阿法替尼給藥的間隔時(shí)間。P-gp抑制劑應(yīng)在阿法替尼給藥后間隔6小時(shí)（P-gp抑制劑每天兩次給藥）或12小時(shí)（P-gp抑制劑每天一次給藥）給藥。

12、9.阿法替尼不通過CYP酶系代謝，體外試驗(yàn)研究顯示與CYP抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)用時(shí)，對阿法替尼的暴露量無明顯影響。10.本品含有乳糖，患有罕見遺傳性半乳糖不耐癥、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用此藥品。五、達(dá)可替尼 Dacomitinib制劑與規(guī)格：片劑：15mg適應(yīng)證：單藥用于EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。合理用藥要點(diǎn)：1.用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。2.建議患者接受本藥物治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐

13、受的毒性。3.推薦劑量為45mg口服，每日一次，可與食物同服，也可不與食物同服。對于臨床醫(yī)生評價(jià)為耐受性差的年老體弱患者，起始劑量可從30mg口服、每日一次開始。4. 達(dá)可替尼常見不良反應(yīng)為腹瀉（87%）、皮疹（69%）、甲溝炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）、皮膚干燥（30%）等。應(yīng)特別關(guān)注間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。5.如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的耐受性，以每次減量15mg的方式逐步降低本品的劑量：（1）首次減量至30mg，每日一次；（2）第二次減量至15mg，每日一次。如果患者不耐受15mg，每日一次的給藥劑量，應(yīng)該永久停用。在呼吸系統(tǒng)癥狀惡化且可能預(yù)示間質(zhì)性肺炎（例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱）的患

14、者中暫時(shí)停用本品并立即進(jìn)行間質(zhì)性肺炎的診斷。如果確診為任何級(jí)別的間質(zhì)性肺炎，則永久停用本品。6.不建議對輕中度腎功能或肝功能損傷的患者調(diào)整劑量。尚未確定重度腎功能或肝功能損傷患者的本品推薦劑量。7.服用本品時(shí)，避免同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑?？墒褂镁植孔饔玫目顾釀┗騂2受體拮抗劑代替質(zhì)子泵抑制劑；必須臨時(shí)服用H2受體拮抗劑的情況下，至少提前6小時(shí)或滯后10小時(shí)后給予本品。8.服用本品時(shí)，避免同時(shí)使用CYP2D6底物，因?yàn)镃YP2D6底物濃度略微增加可能產(chǎn)生嚴(yán)重的或危及生命的毒性。六、奧希替尼Osimertinib制劑與規(guī)格：片劑：40mg、80mg適應(yīng)證：1.具有EGFR19外顯子缺失突變或21外顯

15、子L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。2.既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.一線用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。對于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。2.腫瘤組織和血液均可用于EGFR突變檢測，但組織檢測優(yōu)先。3.EGFR突變陽性的腦轉(zhuǎn)

16、移或腦膜轉(zhuǎn)移患者推薦優(yōu)先使用奧希替尼。4.用藥期間必須注意常見的皮膚反應(yīng)和腹瀉，需注意心電圖QTc間期XX，應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。5.避免與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑、BCRP底物以及P-gp底物聯(lián)合使用。七、克唑替尼 Crizotinib制劑與規(guī)格：膠囊：200mg、250mg適應(yīng)證：1.間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。2.ROS1陽性的晚期NSCLC患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的ROS1或ALK檢測方法檢測到的ROS1陽性或者ALK陽性。2.用藥期間必須注意常見的肝功能異常和視覺異常，在治療開始的最初兩個(gè)月應(yīng)每

17、周檢測一次，之后每月檢測一次患者的肝功能，肝損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用克唑替尼進(jìn)行治療。3.如果出現(xiàn)CTCAE（5.0版）3級(jí)或4級(jí)的不良事件，需按以下方法減少劑量：（1）第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次。（2）第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次；如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服。4.應(yīng)避免合并使用CYP3A強(qiáng)抑制劑或CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如果無法避免合并使用CYP3A強(qiáng)抑制劑，應(yīng)減少克唑替尼的劑量。應(yīng)謹(jǐn)慎與中度CYP3A抑制劑合并用藥。5.用于cMET14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者。八、阿來替尼 Alectinib制劑與規(guī)格：膠囊：150mg適應(yīng)證

18、：ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.患者用藥前必須獲得經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法證實(shí)的ALK陽性結(jié)果。2.建議患者接受本藥物治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。3.推薦劑量為600mg，每日兩次，隨餐口服。如出現(xiàn)不良事件，應(yīng)根據(jù)患者耐受性，以每次減量150mg的方式逐步降低本品的劑量：（1）首次減量：450mg，每日兩次。（2）第二次減量：300mg，每日兩次；如果患者不能耐受300mg每日兩次的給藥劑量，應(yīng)該永久停用。4.基線時(shí)應(yīng)監(jiān)測肝功能，包括ALT、AST和總膽紅素，在最初治療的3個(gè)月內(nèi)每兩周監(jiān)測一次，之后定期進(jìn)行監(jiān)測。5.建議患者報(bào)告任何原因

19、不明的肌痛、觸痛或虛弱，評估肌酸磷酸激酶（CPK）水平，在第一個(gè)月治療期間每兩周評估一次，隨后在臨床上根據(jù)患者報(bào)告的癥狀按需進(jìn)行評估。6.確診患有間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎的患者應(yīng)立即中斷本品治療，如果沒有發(fā)現(xiàn)其他間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎的潛在病因，則應(yīng)永久停藥。7.在服用阿來替尼時(shí)及治療停止后至少7天內(nèi)，應(yīng)建議患者避免長時(shí)間陽光暴曬。此外，應(yīng)建議患者使用防紫外線A（UVA）/紫外線B（UVB）的廣譜防曬霜和潤唇膏（SPF50），防止可能的曬傷。8.應(yīng)根據(jù)臨床指征監(jiān)測心率和血壓。如果發(fā)生無癥狀心動(dòng)過緩，則無需調(diào)整劑量；如果患者發(fā)生癥狀性心動(dòng)過緩或危及生命的事件，應(yīng)對合并用藥中已知引發(fā)心動(dòng)過緩的藥

20、物（如降壓藥）進(jìn)行評估，并依據(jù)說明書調(diào)整劑量。九、塞瑞替尼 Ceritinib制劑與規(guī)格：膠囊：150mg 適應(yīng)證： ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的間變性淋巴瘤激酶檢測方法檢測到的ALK陽性。2.本品的推薦劑量為每日一次，每次450mg，每天在同一時(shí)間口服給藥，藥物應(yīng)與食物同時(shí)服用。根據(jù)患者個(gè)體的安全性或耐受性，在治療過程中可能需要暫時(shí)中斷使用本品或下調(diào)劑量，應(yīng)以150mg的下調(diào)幅度逐漸減少本品的日劑量。應(yīng)注意早期識(shí)別藥物不良反應(yīng)并及早給予標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療措施。對于無法耐受每日隨餐服用150mg劑量的患者，應(yīng)停用本

21、品。3.用藥期間須注意胃腸道不良反應(yīng)、肝毒性、間質(zhì)性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反應(yīng)。4.本品治療期間應(yīng)避免聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑。如果必須同時(shí)使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，則應(yīng)將塞瑞替尼的劑量減少約三分之一，取整至最接近的150mg整數(shù)倍劑量。5.如果本品與P-gp抑制劑聯(lián)合使用，可能導(dǎo)致本品濃度升高，注意監(jiān)測不良反應(yīng)。6.基于一項(xiàng)發(fā)表于JCO的期臨床研究，在經(jīng)化療治療后的ROS1重排的NSCLC患者可選擇塞瑞替尼進(jìn)行治療。十、阿美替尼 Almonertinib制劑與規(guī)格：片劑：55mg適應(yīng)證：既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR-T7

22、90M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.阿美替尼推薦劑量為110mg，每天一次口服，空腹或餐后服用均可，整片吞服，不要咀嚼或壓碎。對于無法整片吞咽藥物和需經(jīng)鼻胃管喂飼的患者，可將藥片直接溶于不含碳酸鹽的飲用水中完全分散后服用。2.用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。腫瘤組織和血液均可用于EGFR突變檢測，組織檢測優(yōu)先。3.阿美替尼常見不良反應(yīng)為皮疹（18%）、血肌酸磷酸激酶升高（17%）和瘙癢（12.7%）等，腹瀉的發(fā)生率相對較低（6.7%）。推薦劑量下迄今無間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，但仍需在服藥期間注意。4.避免與CY

23、P3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用，應(yīng)慎用為BCRP和P-gp敏感底物的窄治療窗藥物。避免與升高血肌酸磷酸激酶的藥物（如他汀類藥物）聯(lián)合使用。十一、貝伐珠單抗 Bevacizumab制劑與規(guī)格：注射液：100mg（4ml）/瓶適應(yīng)證：貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的一線治療。合理用藥要點(diǎn)：1.貝伐珠單抗不適用于晚期肺鱗狀細(xì)胞癌的治療。2.有嚴(yán)重出血或者近期曾有咯血、腫瘤侵犯大血管的患者不應(yīng)接受貝伐珠單抗治療。3.貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療最多6個(gè)周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥維持治療或與可用于維持治療的化療藥物如培美曲塞聯(lián)合維持治

24、療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。4.貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg，每3周給藥一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周給藥一次。5.出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：（1）嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)（胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），內(nèi)臟瘺形成。（2）需要干預(yù)治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥。（3）重度出血（例如需要干預(yù)治療）。（4）重度動(dòng)脈血栓事件。（5）危及生命（4級(jí)）的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血壓危象或高血壓腦病。（7）可逆性后部腦病綜合征。（8）腎病綜合征。6.如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：（1）擇期手術(shù)前46周，手術(shù)后至少28天及傷口完全恢復(fù)之前。（2）

25、藥物控制不良的重度高血壓。（3）中度到重度的蛋白尿需要進(jìn)一步評估。（4）重度輸液反應(yīng)。7.在歐盟，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼獲批用于EGFR基因具有敏感突變的、不可手術(shù)切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC患者的一線治療，目前國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)證，可在與患者充分溝通的情況下使用。十二、重組人血管內(nèi)皮抑制素 Endostatin制劑與規(guī)格：針劑：15mg（3ml）/瓶適應(yīng)證：本品聯(lián)合XX瑞濱/順鉑（NP）化療方案用于治療初治或復(fù)治的/期NSCLC患者。合理用藥要點(diǎn)：1.重組人血管內(nèi)皮抑制素與NP方案聯(lián)合至4個(gè)周期，然后采用本品進(jìn)行維持治療。本品適用于初治或復(fù)治的/期NSCLC患者。2.如果出現(xiàn)以

26、下狀況，需暫停使用重組人血管內(nèi)皮抑制素：（1）出現(xiàn)相關(guān)心臟毒性反應(yīng)時(shí)，如3度或2度且毒性反應(yīng)持續(xù)存在。（2）3度皮膚過敏反應(yīng)。3.重組人血管內(nèi)皮抑制素主要相關(guān)不良事件發(fā)生率：基于IV期研究結(jié)果，發(fā)生率分別為：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、過敏反應(yīng)（0.2%）。4.過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。5.有嚴(yán)重心臟病或病史者慎用，本品臨床使用過程中應(yīng)定期檢測心電圖。十三、安羅替尼 Anlotinib制劑與規(guī)格：膠囊：8mg、10mg、12mg 適應(yīng)證：1.本品單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。對于存

27、在EGFR基因突變或ALK陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。2.本品單藥適用于既往至少接受過2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.使用安羅替尼前無需進(jìn)行基因檢測，但對于存在EGFR基因突變或ALK融XX性的患者，在開始安羅替尼治療前應(yīng)接受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。2.中央型肺鱗狀細(xì)胞癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者、重度肝腎功能損傷的患者禁用。3.安羅替尼有增加發(fā)生出血事件和發(fā)生血栓/栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此，具有出血風(fēng)險(xiǎn)、凝血功能異常的患者、具有血栓/卒中病史

28、的患者以及服用抗凝藥物及相關(guān)疾病的患者應(yīng)慎用。4.老年患者（65歲）使用安羅替尼時(shí)，無需調(diào)整用藥劑量。5.用藥期間應(yīng)密切關(guān)注高血壓的發(fā)生，常規(guī)降壓藥物可有效控制患者血壓。6.避免與CYP1A2和CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑聯(lián)用。十四、納武利尤單抗 Nivolumab制劑與規(guī)格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶適應(yīng)證：本品單藥適用于既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的二線治療，需排除EGFR基因突變和ALK融合的患者。合理用藥要點(diǎn)：1.局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受。2.患者

29、必須為EGFR陰性和ALK陰性。3.只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)納武利尤單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。4.納武利尤單抗在中國基于CheckMate 078研究，獲批的劑量是3mg/kg，每2周一次，60分鐘輸注。在歐美，基于PPK研究，納武利尤單抗已經(jīng)獲批固定劑量，480mg、每4周一次或者240mg、每2周一次，30分鐘輸注。5.根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可暫停給藥或停藥。不建議增加或

30、減少劑量。6.發(fā)生4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)不良反應(yīng)，雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)永久性停用納武利尤單抗。7.老年患者（65歲）無需調(diào)整劑量。8.輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。9.輕中度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，沒有對重度肝功能損傷患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究，重度（總膽紅素、ALT或AST3倍正常值上限）肝功能損傷患者必須慎用本品。10.納武利尤單抗可引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5個(gè)月）。11.對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確

31、認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療并給予糖皮質(zhì)激素。若使用糖皮質(zhì)激素免疫抑制療法治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需至少1個(gè)月的時(shí)間逐漸減量至停藥?？焖贉p量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果雖使用了糖皮質(zhì)激素但仍惡化或無改善，則應(yīng)增加非糖皮質(zhì)激素性免疫抑制治療。12.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。13.如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止納武利尤單抗治療。14.納武利尤單抗注射液每毫升含0.1mmol（或2.5mg）鈉，在對控制鈉攝入的患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)考慮這

32、一因素。15.納武利尤單抗是一種人單克隆抗體，因單克隆抗體不經(jīng)CYP450或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響納武利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。16.在美國，納武利尤單抗獲批用于接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法的小細(xì)胞肺癌，目前國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)證，可在與患者充分溝通的情況下使用。用法為240mg固定劑量，每2周一次，30分鐘輸注。十五、帕博利珠單抗Pembrolizumab制劑與規(guī)格：注射液：100mg（4ml）/瓶 適應(yīng)證：1.帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。2.帕博利

33、珠單抗適用于由國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分?jǐn)?shù)（TPS）1%的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線單藥治療。3.帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。合理用藥要點(diǎn)：1.只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)使用帕博利珠單抗治療至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性，有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。2.帕博利珠單抗經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局獲批的首個(gè)一線肺癌適應(yīng)

34、證是基于全球期臨床研究KEYNOTE-189研究結(jié)果，在中國獲批的肺癌適應(yīng)證劑量是200mg固定劑量，通過靜脈注射給藥，每3周一次，每次持續(xù)至少30分鐘。3.在使用本品之前應(yīng)避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。4.根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。5.發(fā)生4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)不良反應(yīng)，雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)永久性停用帕博利珠單抗。6.老年患者（65歲）無需調(diào)整劑量。7.輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整

35、劑量，重度腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。8.輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，尚未在中重度肝功能損傷患者中進(jìn)行本品的相關(guān)研究。9.帕博利珠單抗可引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5個(gè)月）。10.對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時(shí)停用帕博利珠單抗，并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)改善至1級(jí)時(shí)，需至少一個(gè)月的時(shí)間逐步減少糖皮質(zhì)激素的用量直至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)時(shí)可以考慮使用其

36、他全身性免疫抑制劑。如果不良反應(yīng)保持在1級(jí)，且糖皮質(zhì)激素劑量已降至每天10mg潑尼松或等效劑量，則可在最后一次帕博利珠單抗給藥后12周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。11.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用帕博利珠單抗治療。12.如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止帕博利珠單抗治療。13.帕博利珠單抗是一種人單克隆抗體，因單克隆抗體不經(jīng)CYP450或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響帕博利珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。14.美國FDA、歐盟EMA和日本PMDA批準(zhǔn)帕博利

37、珠單抗的適應(yīng)證還包括：在排除EGFR或ALK陽性基礎(chǔ)上，用于PD-L1表達(dá)1%的晚期NSCLC二線單藥治療。美國FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥適用于經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)的化療方案以及至少一種其他療法治療失敗的晚期小細(xì)胞肺癌患者（即三線及三線以上的治療）。美國FDA還批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于治療成人和兒童不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤以及腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H）的無法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括小細(xì)胞肺癌）。美國FDA批準(zhǔn)的用法除每次200mg、每3周一次之外，還包括每次400mg，每6周一次。目前國內(nèi)尚未獲批這些適應(yīng)證，可在與患者充分溝通的情況下、按照FDA批準(zhǔn)的用法正確使用。十六、度伐

38、利尤單抗 Durvalumab制劑與規(guī)格：注射液：120mg（2.4ml）/瓶、500mg（10ml）/瓶適應(yīng)證：度伐利尤單抗適用于在接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、期NSCLC患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.度伐利尤單抗的使用方法是10mg/kg，靜脈注射給藥，每2周一次，每次輸注需超過60分鐘，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。最長使用不超過12個(gè)月。2.對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度，暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。3.尚未確立度伐利尤單抗在18歲以下兒童及青少年中的安全性和

39、有效性。老年患者（65歲）、輕度肝功能損傷患者、輕度和中度腎功能損傷患者，均無需進(jìn)行劑量調(diào)整。在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如經(jīng)醫(yī)師評估使用本品預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。4.美國FDA還批準(zhǔn)了度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷/卡鉑或順鉑用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療，目前國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)證，可在與患者充分溝通的情況下使用。用法為1500mg固定劑量，與依托泊苷/卡鉑或順鉑聯(lián)用時(shí)，應(yīng)首先給予度伐利尤單抗，每3周一次；與化療聯(lián)用結(jié)束后每4周一次，單藥維持至疾病進(jìn)展。十七、卡瑞利珠單抗Camrelizumab制劑與規(guī)格：粉針劑：200mg/瓶適應(yīng)

40、證：卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的一線治療。合理用藥要點(diǎn)：1.用藥前必須明確診斷為EGFR突變陰性和ALK陰性的非鱗NSCLC。2.應(yīng)該按照相關(guān)疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監(jiān)測治療反應(yīng)及毒性。3.本品采用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量為200mg，每次持續(xù)3060分鐘，每3周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時(shí)，應(yīng)首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。4.有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步

41、證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。5.如出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，詳見附表1所述。6.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。7.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。8.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。9.

42、本品在65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)師的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。10.不建議在妊娠期間使用本品治療。11.因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。12.反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的處理：在接受本品治療的患者中，共731例（74.1%）發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，大多發(fā)生在體表皮膚，少數(shù)可見于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結(jié)膜。發(fā)生于皮膚的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生，初始多表現(xiàn)為體表鮮紅色點(diǎn)狀物，直徑2mm，隨著用藥次數(shù)增加，病變范圍可逐漸增大，多為結(jié)節(jié)狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅，需觀察臨床癥狀和體征，可按照附表2分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和治療建議進(jìn)行處理。當(dāng)患者出現(xiàn)該不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)避免抓撓或摩擦，易摩擦部位可用紗布保護(hù)以避免出血，同時(shí)應(yīng)聯(lián)系主管醫(yī)師，獲得恰當(dāng)?shù)奶幚斫ㄗh。破潰出血者可采用局部壓迫止血，或采取如激光或手術(shù)切除等局部治療；并發(fā)感染者應(yīng)給予抗感染治療。反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥可能在皮膚以外的其他組織發(fā)生（包括內(nèi)臟器官），必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的醫(yī)學(xué)檢查，如大便潛