看指南學(xué)心衰

1、 學(xué)習(xí)指南 淺談治療 中國心衰治療指南學(xué)習(xí)筆記 徐州中心醫(yī)院 張毅剛第1頁心衰概述定義：心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是因?yàn)槿魏涡呐K結(jié)構(gòu)或功效異常造成心室充盈或射血能力受損一組臨床綜合征。臨床表現(xiàn)：主要為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今主要心血管病之一第2頁心衰概述流行病學(xué)調(diào)查：據(jù)我國部分地域42家醫(yī)院，對(duì)10714例心衰住院病例回顧性調(diào)查發(fā)覺，其病因以冠心病居首，其次為高血壓，而風(fēng)濕性心瓣膜病比列則下降；各年紀(jì)段心衰病死率均高于同期其它心血管病，其主要死亡原因依次為左心功效衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13

2、%）。第3頁20世紀(jì)70年代以前解剖學(xué)階段認(rèn)為心衰是心肌收縮力減弱結(jié)果治療關(guān)鍵為洋地黃強(qiáng)心藥及利尿劑20世紀(jì)70年代到90年代血液動(dòng)力學(xué)階段顯示心衰時(shí)心臟前后負(fù)荷壓力、容量及阻力改變治療關(guān)鍵增加為血管擴(kuò)張劑及非洋地黃類正性肌力藥品20世紀(jì)90年代至今神經(jīng)體液階段認(rèn)識(shí)到心衰時(shí)交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)作用心衰本質(zhì)是心肌重構(gòu)，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌長久過分激活治療關(guān)鍵以ACEI、受體阻滯劑等神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主慢性收縮性心力衰竭治療新視野. 薛松維. 大會(huì)論文集: 154-156.對(duì)心力衰竭認(rèn)識(shí)，人類最少經(jīng)歷了三個(gè)階段慢性心衰觀念演變第4頁心衰藥品治療進(jìn)展N Engl J Med ; 348:-18 現(xiàn)有常規(guī)

3、治療以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過分激活為主,是慢性心衰治療基石洋地黃起始用于CHF治療受體阻滯劑(ACEI) 被證實(shí)可用于CHF治療口服利尿劑開始用于CHFARB醛固酮拮抗劑可用于CHF平臺(tái)期20世紀(jì)50年代20世紀(jì)70年代 20世紀(jì)90年代二十一世紀(jì)初2前第5頁近30年心衰死亡率降低50-80%受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑ACEIARB依據(jù)SOLVD-Treatment, CHARM-Alternative,COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES和EMPHASIS-HF結(jié)果10%20%30%40%0%死亡率降低 %第6頁緩解癥狀藥品第7頁利尿劑在利尿劑開始治療后數(shù)天內(nèi)

4、就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體質(zhì)量，并改進(jìn)心功效和運(yùn)動(dòng)耐量。心衰干預(yù)試驗(yàn)均同時(shí)應(yīng)用利尿劑作為基礎(chǔ)治療。試圖用血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)替換利尿劑試驗(yàn)均造成肺和外周淤血。利尿劑是唯一能充分控制和有效消除液體潴留藥品，是心衰標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少組成部分，但單用利尿劑治療并不能維持長久臨床穩(wěn)定。第8頁利尿劑如利尿劑用量不足造成液體潴留，會(huì)降低對(duì)ACEI反應(yīng)，增加使用受體阻滯劑風(fēng)險(xiǎn)。其次，不恰當(dāng)大劑量使用利尿劑則會(huì)導(dǎo)致血容量不足，增加發(fā)生低血壓、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂風(fēng)險(xiǎn)。上述均充分說明，恰當(dāng)使用利尿劑是各種有效治療心衰措施基礎(chǔ)。適應(yīng)證:有液體潴留證據(jù)全部心衰患者均應(yīng)給予利尿劑

5、(I類，C級(jí))第9頁利尿劑第10頁利尿劑制劑選擇:慣用利尿劑有襻利尿劑和噻嗪類利尿劑。新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑，含有僅排水不利鈉作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。第11頁新型利尿劑托伐普坦:推薦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功效損害傾向患者，可顯著改進(jìn)充血相關(guān)癥狀，且無顯著短期和長久不良反應(yīng)。EVEREST結(jié)果顯示，該藥可快速有效降低體質(zhì)量，并在整個(gè)研究期維持腎功效正常，對(duì)長久病死率和心衰相關(guān)患病率無不良影響。對(duì)心衰伴低鈉患者能降低心血管病所致病死率(IIb類，B級(jí))。提議劑量為7.5-15.0mg/d開始，療效欠佳者逐步加量至30mg/d

6、。第12頁急性失代償中不可或缺中度和重度心衰長久治療中不可或缺對(duì)癥療法無已證實(shí)預(yù)后獲益證據(jù)利尿劑第13頁血管擴(kuò)張藥品主要作用機(jī)制:可降低左、右心室充盈壓和全身血管阻力，也降低收縮壓，從而減輕心臟負(fù)荷，但沒有證據(jù)表明血管擴(kuò)張劑可改善預(yù)后。藥品種類和用法:主要有硝酸酯類、硝普鈉及萘西利肽(重組人BNP)等，不推薦應(yīng)用CCB。第14頁血管擴(kuò)張藥品此類藥可用于急性心衰早期階段。收縮壓水平是評(píng)定此類藥是否適宜重要指標(biāo)。收縮壓110mmHg患者通?？砂踩褂?收縮壓在90-110 mmHg，應(yīng)慎重使用;收縮壓90 mmHg，禁忌使用，因可能增加急性心衰患者病死率。另外，HF-PEF患者因?qū)θ萘扛用舾校?/p>

7、用血管擴(kuò)張劑應(yīng)小心。第15頁血管擴(kuò)張藥品 硝酸酯類藥品(IIa類，B級(jí)):在不降低每搏輸出量和不增加心肌耗氧下能減輕肺淤血，尤其適合用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征伴心衰患者。 硝普鈉(IIb類，B級(jí)):適合用于嚴(yán)重心衰、原有后負(fù)荷增加以及伴肺淤血或肺水腫患者。第16頁新藥:血管擴(kuò)張藥品重組人腦利鈉肽(IIa類，B級(jí)):其主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包含冠狀動(dòng)脈)，從而降低前、后負(fù)荷，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際上該藥并非單純血管擴(kuò)張劑，而是一個(gè)兼具多重作用藥品，有一定促進(jìn)鈉排泄和利尿作用。還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)。VMAC ,PROACTION以及國內(nèi)一項(xiàng)II期臨床研究表明，該藥應(yīng)用能夠帶降臨

8、床和血液動(dòng)力學(xué)改進(jìn)，推薦用于急性失代償性心衰108-109。ASCEND-HF研究表明110，該藥在急性心衰患者中應(yīng)用安全，但不改進(jìn)預(yù)后。第17頁正性肌力藥品（強(qiáng)心藥）應(yīng)用指征和作用機(jī)制:適合用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓(85 mmHg)或CO降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致癥狀，確保主要臟器血液供給。第18頁正性肌力藥品（強(qiáng)心藥）藥品種類和使用方法:多巴胺(IIa類，C級(jí)):小劑量( 5gkg-1min-1)應(yīng)用有正性肌力作用和血管收縮作用。第19頁正性肌力藥品（強(qiáng)心藥）洋地黃類藥品（地高辛）：經(jīng)過抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+

9、 -Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，發(fā)揮正性肌力作用。目前認(rèn)為其有益作用可能是經(jīng)過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，發(fā)揮治療心衰作用。對(duì)死亡率影響為中性。適應(yīng)證:適用于慢性HF-REF已應(yīng)用利尿劑、ACEI(或ARB ) ,受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，LVEF45 %，仍持續(xù)有癥狀患者，伴有快速心室率房顫患者尤為適合(II a類，B級(jí))。已應(yīng)用地高辛者不宜輕易停用。心功能NYHA I級(jí)患者不宜應(yīng)用地高辛。第20頁DIG試驗(yàn)：地高辛是唯一不增加心衰死亡率正性變力性藥Adams KF Jr, et al. J Am Coll Cardiol.1997; 30(1):42-8.第21頁正性肌力藥品（強(qiáng)

10、心藥）多巴酚丁胺(IIa類，C級(jí))短期應(yīng)用可增加心輸出量，改進(jìn)外周灌注，緩解癥狀。對(duì)于重癥心衰患者，連續(xù)靜脈應(yīng)用會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。使用方法:2-20 gkg-1min-1靜脈滴注。常見不良反應(yīng)有心律失常、心動(dòng)過速，偶然可因加重心肌缺血而出現(xiàn)胸痛。正在應(yīng)用受體阻滯劑患者不推薦應(yīng)用多巴酚丁胺和多巴胺。第22頁正性肌力藥品（強(qiáng)心藥）磷酸二醋酶抑制劑(IIb類，C級(jí)):米力農(nóng)：首劑25-75g/kg靜脈注射( 10 min)，繼以0. 375-0. 750g kg-1min-1靜脈滴注。常見不良反應(yīng)有低血壓和心律失常。OPTIME-CHF研究表明米力農(nóng)可能增加不良反應(yīng)事件和病死率。第23頁P(yáng)ROMISE

11、研究：磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)口服制劑顯著增加心衰患者死亡率1991年發(fā)表于NEJMPROMISE研究評(píng)定了米力農(nóng)對(duì)慢性心衰患者長久預(yù)后影響，1088例NYHA心功效IIIIV級(jí)慢性心衰患者隨機(jī)接收了米力農(nóng)或撫慰劑治療，隨訪6個(gè)月。結(jié)果顯示，米力農(nóng)組患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改進(jìn)，但死亡率較撫慰劑組增高28%。PackerM, et al. N Engl J Med.1991;325(21):1468-75.第24頁新型正性肌力藥品（強(qiáng)心藥）左西孟旦 (IIa類，B級(jí)):一個(gè)鈣增敏劑，經(jīng)過結(jié)合于心肌細(xì)胞上TnC促進(jìn)心肌收縮，還經(jīng)過介導(dǎo)ATP敏感鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶效應(yīng)。其正性肌力

12、作用獨(dú)立于腎上腺素能刺激，可用于正接收受體阻滯劑治療患者。該藥在緩解臨床癥狀、改進(jìn)預(yù)后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者BNP水平顯著下降。冠心病患者應(yīng)用不增加病死率。注意血壓。第25頁正性肌力藥品（強(qiáng)心藥）注意事項(xiàng):心衰患者應(yīng)用這類藥需全方面權(quán)衡:是否用藥不能僅依賴1、2次血壓測(cè)量值，必須綜合評(píng)價(jià)臨床情況，如是否伴組織低灌注表現(xiàn);血壓降低伴低心輸出量或低灌注時(shí)應(yīng)盡早使用，而當(dāng)器官灌注恢復(fù)和(或)循環(huán)淤血減輕時(shí)則應(yīng)盡快停用;藥品劑量和靜脈滴注速度應(yīng)依據(jù)患者臨床反應(yīng)作調(diào)整，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療;這類藥可即刻改進(jìn)急性心衰患者血液動(dòng)力學(xué)和臨床狀態(tài)，但也可能促進(jìn)和誘發(fā)一些不良病理生理反應(yīng)，甚至造成心肌損傷和靶

13、器官損害，必須警覺;用藥期間應(yīng)連續(xù)心電、血壓監(jiān)測(cè)，因正性肌力藥品可能造成心律失常、心肌缺血等情況;血壓正常又無器官和組織灌注不足急性心衰患者不宜使用。第26頁改進(jìn)預(yù)后藥品黃金三角、基石用藥第27頁Ach:乙酰膽堿; CN:中樞神經(jīng)系統(tǒng); E:腎上腺素; NE:去甲腎上腺素Floras JC. J Am CollCardiol. ;54(5):375-85.交感神經(jīng)激活與心衰發(fā)生發(fā)展關(guān)系親密第28頁心功效障礙造成RAAS激活RAAS抑制是治療心衰一個(gè)有效策略連續(xù)過分激活對(duì)已變?nèi)跣呐K造成了深入壓力，形成一個(gè)惡性循環(huán)Zaman MA, et al. Nat Rev Drug Discov. ;1:6

14、2136Schrier RW. Abraham WT. N Engl J Med. 1999;341:57785Brewster UC, et al.Am J Med Sci. ;326:1524Schmeider RE. Am J Hypertens. ;18(5 Pt 1):72030McMurray JJ, et al.EurHeart J. ;33(14):1787-1847.ACE:血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶; ACEI:血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑; ARB:血管擔(dān)心素受體拮抗劑; Ang:血管擔(dān)心素; MRA:醛固酮受體拮抗劑; RAAS:腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮受體系統(tǒng)RAAS連續(xù)過分激活對(duì)心

15、衰產(chǎn)生不利影響第29頁RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過分興奮神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活長久、慢性激活 所以，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌（主要為RAAS和交感）過分激活是防治心衰關(guān)鍵促進(jìn)重構(gòu)，加重心肌損傷和心功效惡化惡性循環(huán)短期增加循環(huán)及主要器官血液灌注，對(duì)心功效起一定代償作用RAAS和交感激活在心衰發(fā)展中起主要作用初始心肌損傷心功效失代償，造成心力衰竭發(fā)生高血壓等危險(xiǎn)原因 第30頁1.McMurray JJ. N EnglJ Med. ;362:228382.Francis GS, et al.Ann Intern Med. 1984;101:37073.Krum A, Abraham WT. Lancet. ;37

16、3:94155死亡和并發(fā)癥: 心律失常、泵衰竭心衰癥狀: 呼吸困難、水腫、乏力心室重塑左室功效進(jìn)行性降低血流動(dòng)力學(xué)改變液體潴留RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過分激活心肌細(xì)胞損傷引發(fā)心臟大小、形狀和功效改變血管收縮、纖維化、細(xì)胞凋亡、心肌肥大增生RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過分激活是心衰病理生理中關(guān)鍵一環(huán)第31頁 ACEIACEI是被證實(shí)能降低心衰患者病死率第一類藥品，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多藥品，是公認(rèn)治療心衰基石和首選藥品。第32頁ACEI適應(yīng)證:全部LVEF下降心衰患者必須且終生使用，除非有禁忌證或不能耐受(I類，A級(jí))。階段A為心衰高發(fā)危險(xiǎn)人群，應(yīng)考慮用ACEI預(yù)防心衰(IIa類，A級(jí))。 禁忌證:曾

17、發(fā)生致命性不良反應(yīng)如喉頭水腫，嚴(yán)重腎功效衰竭和妊娠婦女。以下情況慎用:雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，血肌酐265.2mol/L(3mg/dl)，血鉀5.5 mmol/L，伴癥狀性低血壓(收縮壓30%，應(yīng)減量，如仍繼續(xù)升高，應(yīng)停用。不良反應(yīng):常見有兩類:(l)與血管擔(dān)心素II（AngII）抑制相關(guān)，如低血壓、腎功效惡化、高血鉀;(2)與緩激肽積聚相關(guān)，如咳嗽和血管性水腫。第35頁臨床研究一致證實(shí)ACEI可降低心衰死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)研究年份患者例數(shù)研究周期主要結(jié)果CONSENSUS1987253188 天依那普利組6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%SOLVD治療研究1991256941.4 月依那普利

18、組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，住院風(fēng)險(xiǎn)降低26%SOLVD預(yù)防研究1992422837.4 月依那普利組降低死亡或因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)20%Overview 19957105最少8周ACEI組心衰患者總體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%，因心力衰竭住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%ATLAS1999316445.7個(gè)月高劑量賴諾普利組 (32.5-35mg/d)較低劑量賴諾普利組 (2.5-5mg/d)顯著降低心衰總死亡和住院聯(lián)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)12%The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316 (23):14291435.The SOLVD investigators. N

19、 Engl J Med. 1991; 325(5): 293-302The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992; 327(10):685-91.Garg R, et al. JAMA. 1995, 273(18):1450-1456.Packer M, et al. Circulation.1999;100(23):2312-2318第36頁ARBARB可阻斷Ang II與Ang II1型受體(AT1R)結(jié)合，從而阻斷或改進(jìn)因AT1R過分興奮造成不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、促進(jìn)細(xì)胞壞死和凋亡等，這些都在心衰發(fā)生發(fā)展中起作用。A

20、RB還可能經(jīng)過加強(qiáng)AngII與AngII2型受體結(jié)合發(fā)揮有益效應(yīng)。第37頁ARB既往應(yīng)用ARB治療慢性心衰臨床試驗(yàn)，如ELITE II，OPTIMAL, CHARM-替換試驗(yàn)、Val-HeFT及CHARM-Added試驗(yàn)等，證實(shí)這類藥品有效。晚近HEAAL研究顯示氯沙坦大劑量(150 mg)降低住院危險(xiǎn)性作用優(yōu)于小劑量(50 mg)。臨床試驗(yàn)表明，ACEI加醛固酮受體拮抗劑能顯著降低心衰患者總病死率，而ACEI加ARB則不能。第38頁ARB適應(yīng)證:基本與ACEI相同，推薦用于不能耐受ACEI患者(I類，A級(jí))。也可用于經(jīng)利尿劑、ACEI和受體阻滯劑治療后臨床情況改進(jìn)仍不滿意，又不能耐受醛固酮受

21、體拮抗劑有癥狀心衰患者(II b類，A級(jí))。應(yīng)用方法:小劑量起用，逐步將劑量增至目標(biāo)推薦劑量或可耐受最大劑量。注意事項(xiàng):與ACEI相同，如可能引發(fā)低血壓、腎功效不全和高血鉀等;開始應(yīng)用及改變劑量1 -2周內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓(包含不一樣體位血壓)、腎功效和血鉀。這類藥品與ACEI相比，不良反應(yīng)(如干咳)少，極少數(shù)患者也會(huì)發(fā)生血管性水腫。第39頁ARB第40頁受體阻滯劑因?yàn)殚L久連續(xù)性交感神經(jīng)系統(tǒng)過分激活和刺激，慢性心衰患者心肌1受體下調(diào)和功效受損，受體阻滯劑治療可恢復(fù)1受體正常功效，使之上調(diào)。研究表明，長久應(yīng)用(3個(gè)月時(shí))可改進(jìn)心功效，提升LVEF;治療4-12個(gè)月，還能降低心室肌重量和容量、改進(jìn)心室

22、形狀，提醒心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這是因?yàn)槭荏w阻滯劑發(fā)揮了改進(jìn)內(nèi)源性心肌功效“生物學(xué)效應(yīng)”。這種有益生物學(xué)效應(yīng)與這類藥急性藥理作用截然不一樣。受體阻滯劑治療心衰獨(dú)特之處就是能顯著降低猝死率41%-44%。第41頁受體阻滯劑適應(yīng)證:結(jié)構(gòu)性心臟病，伴LVEF下降無癥狀心衰患者，不論有沒有MI，均可應(yīng)用。有癥狀或曾經(jīng)有癥狀NYHA II-III級(jí)、LVEF下降、病情穩(wěn)定慢性心衰患者必須終生應(yīng)用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA IVa級(jí)心衰患者在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和?？漆t(yī)師指導(dǎo)下也可應(yīng)用。伴二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、活動(dòng)性哮喘和反應(yīng)性呼吸道疾病患者禁用。 第42頁受體阻滯劑受體阻滯劑治療心衰要到達(dá)目標(biāo)劑量或最大可耐

23、受劑量。目標(biāo)劑量是在既往臨床試驗(yàn)中采取，并證實(shí)有效劑量。起始劑量宜小，普通為目標(biāo)劑量1/8(表5)，每隔2-4周劑量遞增1次，滴定劑量及過程需個(gè)體化。這么用藥方法是由受體阻滯劑治療心衰發(fā)揮獨(dú)特生物學(xué)效應(yīng)所決定。這種生物學(xué)效應(yīng)往往需連續(xù)用藥2-3個(gè)月才逐步產(chǎn)生，而初始用藥主要產(chǎn)生藥理作用是抑制心肌收縮力，可能誘發(fā)和加重心衰，為防止這種不良影響，起始劑量須小，遞加劑量須慢。靜息心率是評(píng)定心臟受體有效阻滯指標(biāo)之一，通常心率降至55-60次/min劑量為受體阻滯劑應(yīng)用目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量。第43頁受體阻滯劑第44頁受體阻滯劑不良反應(yīng):應(yīng)用早期如出現(xiàn)一些不嚴(yán)重不良反應(yīng)普通不需停藥，可延遲加量直至不良

24、反應(yīng)消失。起始治療時(shí)如引發(fā)液體潴留，應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體質(zhì)量，再繼續(xù)加量。第45頁受體阻滯劑低血壓:普通出現(xiàn)于首劑或加量24-48 h內(nèi)，通常無癥狀，可自動(dòng)消失。首先考慮停用可影響血壓藥品如血管擴(kuò)張劑，降低利尿劑劑量，也可考慮暫時(shí)將ACEI減量。如低血壓伴有低灌注癥狀，則應(yīng)將受體阻滯劑減量或停用，并重新評(píng)定患者臨床情況。液體潴留和心衰惡化:用藥期間如心衰有輕或中度加重，應(yīng)加大利尿劑用量。如病情惡化，且與受體阻滯劑應(yīng)用或加量相關(guān)，宜暫時(shí)減量或退回至前一個(gè)劑量。如病情惡化與受體阻滯劑應(yīng)用無關(guān)，則無需停用，應(yīng)主動(dòng)控制使心衰加重誘因，并加強(qiáng)各種治療辦法。心動(dòng)過緩解房室傳導(dǎo)阻滯:如心率低于

25、55次/min，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減量甚至停藥。第46頁研究年份患者例數(shù)研究周期主要結(jié)果CIBIS-II199926471.3年比索洛爾組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，猝死風(fēng)險(xiǎn)降低44%MERIT-HF199939911年琥珀酸美托洛爾組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，猝死風(fēng)險(xiǎn)降低41%COPERNICUS228910.4個(gè)月卡維地洛組死亡或因心血管原因住院風(fēng)險(xiǎn)降低27%；死亡或因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低31%SENIORS212821個(gè)月奈比洛爾組全因死亡或因心血管原因住院風(fēng)險(xiǎn)14%Lancet.1999; 353(9146):9-13.Lancet.1999; 353(9169):-

26、7.Packer M, et al. Circulation. ;106(17):2194-9.Flather MD, et al. Eur Heart J. Feb;26(3):215-25. 眾多研究一致證實(shí)受體阻滯劑可降低心衰死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)第47頁醛固酮受體拮抗劑醛固酮對(duì)心肌重構(gòu)，尤其是對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)纖維增生不良影響?yīng)毩⒑童B加于Ang II作用。衰竭心臟心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴(yán)重程度成正比。長久應(yīng)用ACEI或ARB時(shí)，起初醛固酮降低，隨即即出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”。所以，加用醛固酮受體拮抗劑，可抑制醛固酮有害作用，對(duì)心衰患者有益。第48頁醛固酮受體拮抗劑PALES和EPHESU

27、S研究初步證實(shí)，螺內(nèi)酯和依普利酮可使NYHA III-IV級(jí)心衰患者和梗死后心衰患者顯著獲益。晚近公布EMPHASIS-HF試驗(yàn)結(jié)果不但深入證實(shí)依普利酮改進(jìn)心衰預(yù)后良好效果，而且還清楚表明NYHA II級(jí)患者也一樣獲益。這類藥還可能與受體阻滯劑一樣，可降低心衰患者心臟性猝死率。第49頁醛固酮受體拮抗劑適應(yīng)證:LVEF 35 % , NYHAII-IV級(jí)患者；已使用ACEI(或ARB)和受體阻滯劑治療，仍連續(xù)有癥狀患者(I類，A級(jí))AMI后、LVEF40%，有心衰癥狀或既往有糖尿病史者(I類，B級(jí))。應(yīng)用方法:從小劑量起始，逐步加量，尤其螺內(nèi)酯不推薦用大劑量:依普利酮，初始劑量12.5 mg，l

28、次/d，目標(biāo)劑量25-50 mg、1次/d；螺內(nèi)酯，初始劑量10-20 mg，1次/d，目標(biāo)劑量20 mg，1次/d。注意事項(xiàng):血鉀5.0 mmol/L、腎功效受損者不宜應(yīng)用。防止使用非甾體類抗炎藥品和環(huán)氧化酶-2抑制劑，尤其是老年人。螺內(nèi)酯可引發(fā)男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。依普利酮不良反應(yīng)少見。第50頁醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯，降低心衰患者全因死亡率30%一項(xiàng)納入1663例患者、15個(gè)國家、195個(gè)研究中心研究，入選標(biāo)準(zhǔn)為NYHAIII或IV級(jí)CHF病史，EF35%患者，隨機(jī)雙盲分成撫慰劑組(841例)和螺內(nèi)酯組(822例)，主要終點(diǎn)是全因死亡率，中位隨訪時(shí)間1年小劑量螺內(nèi)酯降低心衰患者

29、全因死亡率30%(P0.001)螺內(nèi)酯組患者因CHF住院患者人數(shù)降低30%(P0.001)因CHF死亡和住院聯(lián)合終點(diǎn)降低32%(P0.001)第51頁新藥品出現(xiàn)與獲益第52頁TxVADCRTICD受體阻滯劑MRAACEi/ARB地高辛伊伐布雷定H-ISDNCABGMcMurray et al. Eur Heart J ;33:17871847ACEi, 血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; ARB,血管擔(dān)心素受體拮抗劑; CABG,冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù); CRT,心臟再同時(shí)化治療; H-ISDN,肼苯噠嗪/硝酸異山梨酯; ICD,置入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器; MRA, 醛固酮受體拮抗劑; VAD,心室輔助裝置當(dāng)前，

30、HFrEF治療方案以“金三角”為基礎(chǔ)，輔以其它治療藥品和器械裝置第53頁ACEI*受體阻滯劑*MRA*ARB*(4.5%ARR平均隨訪41.4 個(gè)月) SOLVD研究1,2(5.5%ARR平均隨訪1.3 年) CIBIS-II研究3(11.0%ARR平均隨訪24 個(gè)月)RALES研究4(3.0%ARR中位隨訪33.7個(gè)月)CHARM-Alternative研究516%34%30%17%相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低值(vs撫慰劑)在引入新治療后，慢性HF生存率有所提升1但死亡率仍處于高水平約50%患者在診療后5年內(nèi)死亡68*基于研究當(dāng)初標(biāo)準(zhǔn)治療(但在CHARM-Alternative中排除了背景ACEI治療

31、)。各項(xiàng)試驗(yàn)之間患者人群是不一樣，故而不能將相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低進(jìn)行直接比較。SOLVD(左心室功效不全研究)、CIBIS-II(心功效不全Bisoprolol研究II)和RALES(隨機(jī)螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究)納入了LVEF35%慢性心衰患者。CHARM-Alternative(坎地沙坦治療心力衰竭：降低病死率和發(fā)病率評(píng)價(jià))納入了LVEF40%慢性心衰患者ARR:絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低值；ACEI:血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB:血管擔(dān)心素受體拮抗劑；MRA:醛固酮受體拮抗劑1. McMurray JJ, et al. Eur Heart J. ;33(14):1787-1847; 2. SOLVD Investig

32、ators. N Engl J Med. 1991;325:293302; 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:913; 4. Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-17; 5. Granger CB, et al. Lancet. ;362:7726; 6. Go AS, et al. Circulation. ;129:e28-e2927; 7. Yancy et al. Circulation. ;128:e240327; 8. Levy D, et al. N Engl J Med.;34

33、7:1397402.然而，即使引入有利于提升生存率新治療，HFrEF患者死亡率仍很高第54頁心衰患者經(jīng)RASI+BB治療后，1年死亡風(fēng)險(xiǎn)仍超出20%英國國家心血管預(yù)后研究所 (NICOR)心衰審計(jì)匯報(bào)www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-113月至年4月間入選36,504例心衰患者隨訪調(diào)查06012018024030036010090807060RASI+受體阻滯劑RAS抑制劑（RASI）未經(jīng)藥品治療英國心血管預(yù)后研究所心衰審計(jì)匯報(bào)第55頁藥品治療近期癥狀遠(yuǎn)期預(yù)后受體阻滯劑心率 心肌收縮力心衰患者近期癥狀與遠(yuǎn)期預(yù)后是否能夠兼顧？地高辛 心肌收縮力

34、 /?第56頁伊伐布雷定第57頁器質(zhì)性改變連續(xù)心率增快造成心衰癥狀加重及遠(yuǎn)期預(yù)后不良心率增快功效性改變心肌收縮力下降左室后負(fù)荷增加肺淤血加重心肌耗氧增加心肌供血降低能量代謝異常心肌細(xì)胞肥大凋亡心肌重構(gòu)心衰惡化Reil JC, Bhm M.Curr Opin Cardiol. May;28(3):326-31. 心衰癥狀加重呼吸困難乏力/水腫BNP升高LVEF下降運(yùn)動(dòng)耐量下降心衰預(yù)后不良心臟擴(kuò)大心律失常再入院死亡心悸病理生理機(jī)制臨床表現(xiàn)第58頁伊伐布雷定該藥是心臟竇房結(jié)起搏電流(If)一個(gè)選擇性特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)頻率，從而減慢心率。因?yàn)樾穆蕼p緩，舒張期

35、延長，冠狀動(dòng)脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改進(jìn)心肌缺血作用。第59頁伊伐布雷定選擇性特異性阻滯f通道減慢竇性心率細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)關(guān)閉抑制f通道伊伐布雷定單純減慢心率Na+K+竇房結(jié)細(xì)胞伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期動(dòng)作電位自發(fā)除極曲線斜率開放Bucchi A, et al. J Gen Physiol. Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42IfIca,LIKIca,T第60頁伊伐布雷定晚近SHIFT研究納入6 588例NYHAII-IV級(jí)、竇性心律)70次/min ,LVEF35%心衰患者，基礎(chǔ)治療

36、為利尿劑、地高辛、ACEI或ARB ,受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。伊伐布雷定組(逐步加量至最大劑量7. 5 mg、2次/d)較撫慰劑組，主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡或心衰住院)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降18%。另外，患者左心室功效和生活質(zhì)量均顯著改進(jìn)。第61頁伊伐布雷定適應(yīng)證:適合用于竇性心律HF-REF患者。使用ACEI或ARB ,受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已到達(dá)推薦劑量或最大耐受劑量，心率依然70次/min，并連續(xù)有癥狀(NYHA II-IV級(jí))，可加用伊伐布雷定(II a類，B級(jí))。不能耐受受體阻滯劑、心率70次/min有癥狀患者，也可使用伊伐布雷定(II b類，C級(jí))。應(yīng)用方法:起始劑量2.5 m

37、g、2次/d,依據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量7.5 mg、2次/d，患者靜息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。不良反應(yīng):心動(dòng)過緩、光幻癥、視力含糊、心悸、胃腸道反應(yīng)等，均少見。第62頁Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Cardiology, ;217:7-11.n=71，前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，急性心衰患者入院24-48小時(shí)病情穩(wěn)定后，HR70bpm，竇性心律，EF40%，隨機(jī)分為BB常規(guī)使用組和BB+伊伐布雷定聯(lián)合治療組。顯著提升左室射血分?jǐn)?shù)顯著降低血BNP水平出院前聯(lián)合伊伐布雷定顯著改進(jìn)易損期心衰患者心

38、功效第63頁長久應(yīng)用伊伐布雷定顯著降低我國心衰患者死亡及再住院風(fēng)險(xiǎn)n=225，慢性心力衰竭，HR75 bpm，竇性心律，EF35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為撫慰劑及伊伐布雷定兩組，平均隨訪15.9個(gè)月Chinese Journal of Cardiology. 45(3), 190-197.44%第64頁伊伐布雷定聯(lián)合受體阻滯劑優(yōu)化心衰治療受體阻滯劑伊伐布雷定舒張期延長時(shí)間增加每搏輸出量心肌收縮力血壓影響心臟傳導(dǎo)能力第65頁ESC及ACC指南對(duì)If通道抑制劑推薦If通道抑制劑經(jīng)過目標(biāo)劑量或最大耐受量 受體阻滯劑、ACEI（或ARB）和MRA(或ARB）治療后，患者仍有癥狀，LVEF35%，竇

39、性心率70次/分，應(yīng)考慮使用伊伐布雷定降低心衰住院與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。aB對(duì)于不能耐受 受體阻滯劑或存在該藥禁忌證癥狀性心衰患者，LVEF35%、竇性心率70次/分，應(yīng)考慮使用伊伐布雷定治療。這類患者應(yīng)繼續(xù)接收ACEI(或ARB）和MRA(或ARB）治療。aC第66頁LCZ696-沙庫巴曲/纈沙坦(諾欣妥）第67頁利鈉肽系統(tǒng)(NPS)ANPBNPCNP擴(kuò)張血管、尿鈉排泄和利尿5抑制腎素分泌6和醛固酮產(chǎn)生7降低心血管重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、心室肥厚和纖維化7-10增強(qiáng)心肌舒張擴(kuò)張血管刺激長骨生長8,11,121988年在豬腦中被發(fā)覺3，后續(xù)被證實(shí)也存在于心房和心室H2NHOOC-1990年發(fā)覺于中樞神經(jīng)系

40、統(tǒng)4，亦被證實(shí)存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞H2NHOOC-1956年發(fā)覺于心房1，隨即de Bold 等人2 將其命名H2NHOOC-KISCH B.Exp Med Surg. 1956;14(2-3):99-112.De Bold AJ, et al.J Histochem Cytochem 1978;26(12)1094-102Sudoh T,et al.Nature.1988 ;332(6159)78-81Sudoh T, Minamino N.Biochem Biophys Res Commun. 1990 ;168(2)863-70Levin ER,et al. N Eng J Med 199

41、8;339(5)321-8Burnett JC Jr,et al.Am J Physiol. 1984;247(5 Pt 2)F863-6Atarashi K,J Clin Invest. 1985 ;76(5)1807-11Mangiafico S,et al.Eur Heart J.;34:886-93cMcKie PM,et al.Hypertension. ;56(6)1152-9Nakagawa H,et al.Circ Heart Fail. ;7(5)814-21Kuhn M.Basic Res Cardiol. ;99(2)76-82Stingo AJ,et al.Am J P

42、hysiol. 1992;262(1 Pt 2)H308-12利鈉肽系統(tǒng)發(fā)覺第68頁ANP =心房利鈉肽；BNP = B型利鈉肽；CNP=C型利鈉肽交感神經(jīng)活性2血管加壓素2鹽攝入和飲水2Na+/H2O流失2醛固酮分泌2腎素2血管舒張2,3,4體循環(huán)血管阻力4肺動(dòng)脈壓4肺毛細(xì)血管楔壓4右房壓41. Mangiafico S,et al.EurHeartJ.;34:886893;2. Levin ER, et al. N Engl J Med. 1998;339:3218; 3. Lumsden NG, et al. Curr Pharm Des. ;16:40808; 4. Langenick

43、el H. Dole WP. Drug Discovery Today:TherStrateg.;9:e131e135. 5. Gardner DG, et al. Hypertension. ;49:41926; 6. Tokudome T, et al. Circulation. ;117;232939; 7. Horio T, et al. Hypertension ;35:1924; 8. DSouza SP, et al. Pharmacol Ther. ;101:11329; 9. Cao L. Gardner DG. Hypertension.1995;25:22734心臟是一個(gè)內(nèi)分泌器官，它分泌A和B型利鈉肽進(jìn)入血液循環(huán)，作用于血腎臟、腎上腺、大腦等，這些肽保護(hù)心臟免于容量和壓力負(fù)荷心肌肥大2,57心肌纖維細(xì)胞增殖4,8,9利鈉肽對(duì)心臟、血管和腎臟有潛在保護(hù)第69頁腦啡肽酶抑制劑(NEPi)單藥對(duì)心衰治療無效1.Cleland JG, Swedberg K.Lancet.1998 Ma