B細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療課件

1、B細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療1B細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療1B細(xì)胞與RA病理機(jī)制B細(xì)胞與CD20抗原利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan) 第一個/唯一的B細(xì)胞靶向單克隆抗體 內(nèi)容2B細(xì)胞與RA病理機(jī)制內(nèi)容2B 細(xì)胞與RA病理機(jī)制3B 細(xì)胞與RA病理機(jī)制3B 細(xì)胞 - RA病理生理學(xué)中的重要角色過去20年內(nèi)，RA一直被認(rèn)為是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病最近發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞在RA的病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用這一新發(fā)現(xiàn)引發(fā)了RA治療理念的突破(Drner & Burmester, 2003)4B 細(xì)胞 - RA病理生理學(xué)中的重要角色過去20年內(nèi)，RA一受累關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)有大量B細(xì)胞這些淋巴細(xì)胞可形成淋巴樣

2、結(jié)構(gòu) B細(xì)胞在RA發(fā)病機(jī)制中的3大關(guān)鍵作用抗原遞呈和T細(xì)胞活化產(chǎn)生自身抗體生成細(xì)胞因子(Panayi & Hainsworth, 2005; Silverman & Carson, 2003)B 細(xì)胞 - RA病理生理學(xué)中的重要角色(續(xù))5受累關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)有大量B細(xì)胞(Panayi & HainswoB細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制: (1)抗原遞呈引起T細(xì)胞活化B 細(xì)胞是高效的抗原遞呈細(xì)胞 (APCs) 抗原遞呈引起T細(xì)胞活化活化的T細(xì)胞生成細(xì)胞因子, 激活巨噬細(xì)胞生成促炎細(xì)胞因子 導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)破壞(Lanzavecchia, 1990; Lund et al, 2005; ONeill et a

3、l, 2005; Roosnek & Lanzavecchia, 1991; Silverman & Carson, 2003)6B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制: (1)抗原遞呈引起T細(xì)胞活化B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制:(2)產(chǎn)生自身抗體B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體,包括類風(fēng)濕 因子(RF)滑膜內(nèi)類風(fēng)濕因子(RF) 通過補(bǔ)體激活巨噬細(xì)胞激活 生成促炎細(xì)胞因子 導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)破壞(Abrahams et al, 2000; Silverman & Carson, 2003; Sutton et al, 2000)7B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制:(2)產(chǎn)生自身抗體B 細(xì)胞產(chǎn)生B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制:(3)生

4、成細(xì)胞因子B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,如 TNF-,白介素-6 (IL-6 ),淋巴毒素 ,導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)破壞淋巴毒素促進(jìn)滑膜內(nèi)形成新的淋巴樣結(jié)構(gòu), 使自身免疫反應(yīng)循環(huán)不止(Duddy et al, 2004; Lund et al, 2005)8B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制:(3)生成細(xì)胞因子B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)B 細(xì)胞與CD20抗原9B 細(xì)胞與CD20抗原9B細(xì)胞發(fā)育(Roitt et al, 2002; Silverman & Weisman, 2003)Stem cellBone MarrowPro-B cellPre-B cellImmatureB cellMatureB cell10B細(xì)胞發(fā)育(Ro

5、itt et al, 2002; SilveCD20抗原僅在某些階段的B細(xì)胞表達(dá)(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003)11CD20抗原僅在某些階段的B細(xì)胞表達(dá)(Roitt et alCD20抗原 - 清除B細(xì)胞的理想靶抗原(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003)僅在前B和成熟B細(xì)胞的表面表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)抗原無突變或變異CD20與抗體結(jié)合后抗原不會脫落,隱匿或修飾外周血中沒有游離的CD20抗原，不會發(fā)生”游離

6、抗原”與抗體競爭 結(jié)合的情況12CD20抗原 - 清除B細(xì)胞的理想靶抗原(Roitt et 利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan) 第一個/唯一的B細(xì)胞靶向單抗 13利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan) 人Kappa/IgG恒定區(qū),介導(dǎo)人體效應(yīng)機(jī)制鼠可變區(qū)Fab段,與CD20抗原結(jié)合利妥昔單抗 - 人鼠嵌合的“新一代”單抗(Rybak et al, 1992; Shaw et al, 2003; Silverman & Weisman, 2003)14人Kappa/IgG恒定區(qū),鼠可變區(qū)Fab段,利妥昔單抗 利妥昔單抗 - 耗竭B細(xì)胞的3種機(jī)制補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒

7、 (CDC) 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡15利妥昔單抗 - 耗竭B細(xì)胞的3種機(jī)制補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒 (CD利妥昔單抗作用機(jī)制(1) CDC 利妥昔單抗和C1q (補(bǔ)體系統(tǒng)的一種蛋白)相互作用 (Cartron et al, 2004; Reff et al, 1994)激活補(bǔ)體系統(tǒng)釋放蛋白水解素 細(xì)胞融解16利妥昔單抗作用機(jī)制(1) CDC 利妥昔單抗和C1q (補(bǔ)利妥昔單抗作用機(jī)制 (2) ADCC(Cartron et al, 2004; Clynes et al, 2000) 利妥昔單抗介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞 如：巨噬細(xì)胞、 自然殺傷（NK）細(xì)胞 效應(yīng)細(xì)胞釋放穿孔素 細(xì)胞融解1

8、7利妥昔單抗作用機(jī)制 (2) ADCC(Cartron et利妥昔單抗作用機(jī)制(3) 凋亡(Cartron et al, 2004; Demidem et al, 1995; Shan et al, 1998) 利妥昔單抗誘導(dǎo)凋亡的 機(jī)制尚待明確18利妥昔單抗作用機(jī)制(3) 凋亡(Cartron et al美羅華治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究19美羅華治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究19美羅華與RA:概念驗(yàn)證（POC）研究15種DMARDs藥物治療失敗的RF陽性RA患者(Edwards et al, 2004)20美羅華與RA:概念驗(yàn)證（POC）研究15種DMARDs藥IIa期研究: 研究設(shè)計和治療分組 M

9、TX IRs隨機(jī)MTX (10 mg/week)Rituximab (1000 mg x 2)CTX (750 mg x 2)17天糖皮質(zhì)激素方案 所有組別第24周(初步分析)第48周(探索性分析)Rituximab (1000 mg x 2)Rituximab (1000 mg x 2)MTX (10 mg/week)(Edwards et al, 2004)單個療程2次輸注IRs = inadequate responders21IIa期研究: 研究設(shè)計和治療分組 MTX IRsMTX*p0.05, Fisher精確檢驗(yàn)比較MTX組和各個含美羅華組ACR = 美國風(fēng)濕病學(xué)會（America

10、n College of Rheumatology）(Edwards et al, 2004)2次美羅華輸注后即達(dá)到明顯而持續(xù)的ACR反應(yīng)24 weeks48 weeks*22*p0.05, Fisher精確檢驗(yàn)比較MTX組和各個含美 Dose-ranging Assessment: iNternational Clinical Evaluation of Rituximab in RA(Emery et al, 2006)DANCER研究美羅華治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的劑量探索研究23 Dose-ranging 所有患者均接受MTX 1025 mg/周 (口服或胃腸外給藥) A甲強(qiáng)龍 100 mg

11、i.v. 第1、第15天; b甲強(qiáng)龍 100 mg i.v. 第1、第15天口服強(qiáng)的松60 mg/天 第27天+口服強(qiáng)的松30 mg/天 第814天所有組別患者均為間隔2周給藥24 周基線DANCER研究: 設(shè)計(Emery et al, 2006)安慰劑(n=149)美羅華 1000 mg x 2 (n=192)美羅華 500 mg x 2 (n=124)+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb+ no glucocorticoids+ i.v. premedication on

12、lya+ i.v. premedication plus oralb+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb隨訪至2年主要終點(diǎn): 第24周時達(dá)到ACR20的患者比例 (%) 隨 機(jī)(n=465)24所有患者均接受MTX 1025 mg/周 (口服或胃腸外給DANCER研究: 入組患者主要入組條件:15種DMARDs (包括生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，除外MTX)治療失敗的RA患者篩選和基線期關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC) 和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC) 8 紅細(xì)胞沉降率(ESR）升高28 mm/h或C-反應(yīng)蛋白

13、(CRP）升高1.5 mg/dL主要終點(diǎn):第24周時達(dá)到ACR20的RF陽性患者比例 (%) (Emery et al, 2006)25DANCER研究: 入組患者主要入組條件:(Emery etDANCER研究: 患者特征(Emery et al, 2006; Roche, data on file)NSAIDs = non-steroidal anti-inflammatory drugs 非甾體類抗炎藥特 征安慰劑(n=149)美羅華500 mg x 2 (n=124)美羅華1000 mg x 2 (n=192)MTX劑量 (mg/周)15.616.014.9既往DMARDs (均數(shù),

14、n)2.22.52.5既往TNF抑制劑治療 (%)263328同時使用糖皮質(zhì)激素的患者 (%)635364使用NSAIDs或COX-2 的患者(%)82827826DANCER研究: 患者特征(Emery et al, 20DANCER研究: 患者基線特征RF陽性患者；意向治療(ITT)人群 (n=367); DAS28 = 指對個重點(diǎn)關(guān)節(jié)通過一定公式計算得出的疾病活動性評分(Emery et al, 2006; Roche, data on file)特 征安慰劑(n=149)美羅華500 mg x 2 (n=124)美羅華1000 mg x 2 (n=192)患病時間(年)9.311.11

15、0.8SJC (均數(shù))212222TJC (均數(shù))353332RF (均數(shù), IU/L)437421437CRP (均數(shù), mg/dL)3.33.23.0ESR (均數(shù), mm/h)404541DAS286.86.86.727DANCER研究: 患者基線特征RF陽性患者；意向治療(IDANCER研究: 劑量效應(yīng)關(guān)系 24周時的優(yōu)效性指標(biāo)(Emery et al, 2006; Roche, data on file)ACR70ACRnGood EULAR responseDAS remissionDAS low diseasePatients/change (%)28DANCER研究: 劑量效應(yīng)

16、關(guān)系 24周時的優(yōu)效性指標(biāo)(DANCER研究: 糖皮質(zhì)激素對長期療效無明顯作用獲得ACR20的可能性依賴于美羅華治療(p0.001)而非糖皮質(zhì)激素(Emery et al, 2006; Roche, data on file)參數(shù)DFWald 2p-value美羅華223.940.0001糖皮質(zhì)激素23.590.166DF= degree of freedom 自由度29DANCER研究: 糖皮質(zhì)激素對長期療效無明顯作用獲DANCER研究: 24周內(nèi)生理功能的持續(xù)改善Weeks(Emery et al, 2006; Roche, data on file)04812162024-0.5-0.3

17、-0.1Mean change in HAQ-DIMinimum clinically important difference (MCID)Placebo (n=122)Rituximab 500 mg x 2 (n=123)Rituximab 1000 mg x 2(n=122)RF陽性患者, ITT人群 (n=367)030DANCER研究: 24周內(nèi)生理功能的持續(xù)改善WeeDANCER研究：安全性獲得性免疫得以保持Mumps Varicella Tetanus Influenza A Pneumococcus(Roche, data on file; van Vollenhoven e

18、t al, 2005)Mean change in titre31DANCER研究：安全性獲得性免疫得以保持Mumps DANCER研究: 總結(jié)治療后24周，美羅華（僅2次輸注；間隔2周）聯(lián)合MTX比單用MTX明顯改善RA的癥狀和體征，改善患者生理功能和疲勞。在優(yōu)效性指標(biāo)上，存在劑量效應(yīng)關(guān)系。接受1000mg/次治療患者各項(xiàng)指標(biāo)最佳。使用美羅華治療后，加用糖皮質(zhì)激素對改善療效無益。使用美羅華治療安全性良好，不會影響患者的獲得性免疫(Emery et al, 2006; Fleischmann et al, 2005)32DANCER研究: 總結(jié)治療后24周，美羅華（僅2次輸注；間 A Rand

19、omised Evaluation oF Long-term Efficacy of rituXimab in RA(Cohen et al, in press)REFLEX研究美羅華治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎長期療效研究33 A Randomised t 美羅華: 1000 mg或安慰劑靜脈輸注 甲強(qiáng)龍: 100 mg i.v. 美羅華輸注前 強(qiáng)的松: 60 mg p.o. 第27天, 30 mg p.o. 第814天 訪視 主要療效指標(biāo)評價Screen/TNFand/or DMARDRandomizationt隨機(jī)治療期B組: 美羅華 + MTXA組: 常規(guī)治療Wk 24篩選安慰劑 + MTX(B組

20、) n = 209挽救治療 (16周) 篩選/TNF和/或 DMARD停藥階段MTX 3月Wks 4, 8,12, 16, 20Wk2Day1美羅華 + MTX(A組) n = 308REFLEX研究: 設(shè)計長期隨訪24周后，SJC和TJC下降 20%的患者可以繼續(xù)接受下個療程美羅華治療Wk 56(Cohen et al, in press)34t 美羅華: 1000 mg或安慰劑靜脈輸注 甲強(qiáng)龍:REFLEX研究: 主要入組標(biāo)準(zhǔn)TNF抑制劑治療反應(yīng)不佳（IR）的RA患者SJC和TJC均 8 (基于6668個關(guān)節(jié)數(shù))急性期反應(yīng)物升高C-反應(yīng)蛋白（CRP） 1.5 mg/dL, 或紅細(xì)胞沉降率（

21、ESR） 28 mm/h由于RA而導(dǎo)致至少1個關(guān)節(jié)明顯破壞的放射影像學(xué)證據(jù)(Cohen et al, in press)35REFLEX研究: 主要入組標(biāo)準(zhǔn)TNF抑制劑治療反應(yīng)不佳（IREFLEX研究:患者基線疾病特征除RF陽性比例外，其余參數(shù)均為均數(shù)特征Placebo(n=209)Rituximab(n=308)年齡 (歲)52.852.2患病時間 (年)11.712.1SJC22.923.4TJC33.033.9RF陽性比例 (%)7979CRP (mg/dL)3.8 3.7ESR (mm/h)48.448.0DAS286.86.9HAQ1.91.9改良Genant/Sharp評分47.9

22、48.3(Cohen et al, in press)36REFLEX研究:患者基線疾病特征除RF陽性比例外，其余REFLEX研究:患者以往治療特征a除 MTX 和 TNF抑制劑治療安慰劑(n=209)利妥昔(n=308)既往DMARDsa (均數(shù), n)2.52.6基線MTX劑量 (均數(shù), n)16.716.4基線糖皮質(zhì)激素使用 (%)6165TNF抑制劑反應(yīng)不佳(%)9092既往TNF抑制劑 (均數(shù), n)1.51.5 既往使用過1種TNF抑制劑 (%)6060 既往使用過2種TNF抑制劑 (%)3131 既往使用過3種TNF抑制劑 (%)99(Cohen et al, in press;

23、 Roche, data on file)37REFLEX研究:患者以往治療特征a除 MTX 和 TNREFLEX研究:第1個療程治療24周后的ACR反應(yīng)p0.0001p0.0001p0.0001(Cohen et al, in press)Patients (%)38REFLEX研究:第1個療程治療24周后的ACR反應(yīng)pREFLEX研究:24周內(nèi)持續(xù)維持的ACR20反應(yīng)600102030405004812162024Weeks Patients (%)Placebo (n=201)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)*p0.0001從第8周開始，即出現(xiàn)具統(tǒng)計學(xué)差異的AC

24、R20反應(yīng)(Cohen et al, in press)39REFLEX研究:24周內(nèi)持續(xù)維持的ACR20反應(yīng)6001REFLEX研究:24周內(nèi)DAS28 的持續(xù)改善WeeksMean change in DAS28*(Cohen et al, in press)*p=0.000140REFLEX研究:24周內(nèi)DAS28 的持續(xù)改善WeeksREFLEX研究:24周時的EULAR反應(yīng)Patients (%)p0.0001(Cohen et al, in press; Roche, data on file)41REFLEX研究:24周時的EULAR反應(yīng)PatientsREFLEX研究: 24周

25、時療效結(jié)果的亞組分析RF（）或（-）的患者既往使用過的一種或多種TNF抑制劑IR的患者對TNF抑制劑療效不佳或不能耐受的患者42REFLEX研究: 24周時療效結(jié)果的亞組分析RF（）或（REFLEX研究: 24周時的ACR反應(yīng) RF陽性患者 vs RF陰性患者 (ITT人群)(Cohen et al, in press; Roche, data on file)RF-陽性 (ITT) RF-陰性 (ITT)p0.0001p0.00011962p0.000154291312541p2 previous TNF inhibitors*p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p=0.

26、0001p=0.040844REFLEX研究: 美羅華越早使用，療效改善越明顯可評估患REFLEX研究: 24周時的ACR20反應(yīng)對于TNF抑制劑療效不佳或不能耐受患者同樣有效(Roche, data on file)IR = inadequate responsePatients (%)n=180n=273n=42n=5645REFLEX研究: 24周時的ACR20反應(yīng)對于TNREFLEX研究: 第1個療程治療后療效持續(xù)48周(Cohen et al, 2006)Patients (%)Completing Week 48 安慰劑 + MTX (n=24) (11%)美羅華 + MTX (n

27、=114) (37%)Observed data46REFLEX研究: 第1個療程治療后療效持續(xù)48周(Coh56周時的放射影像學(xué)評估4756周時的放射影像學(xué)評估47REFLEX研究: 放射影像學(xué)評估方法由兩位獨(dú)立評估者使用改良Sharp/Genant方法進(jìn)行盲法讀片，讀片者不知道治療分組、順序和評估時間。該方法對關(guān)節(jié)破壞的2個不同方面進(jìn)行定量分析。關(guān)節(jié)侵蝕 (反映滑膜血管翳增生直接侵蝕軟骨和骨)關(guān)節(jié)間隙狹窄 (反映軟骨表面破壞)48REFLEX研究: 放射影像學(xué)評估方法由兩位獨(dú)立評估者使用Mean change from baselinep=0.0046p=0.0006p=0.0114(Keystone et al, 2006)REFLEX研究: 56周時顯著抑制放射影像學(xué)進(jìn)展*患者至少接受過初始治療和1次隨訪，以進(jìn)行數(shù)據(jù)線性外推49Mean change from baselinep=0.0REFLEX研究:安全性急性輸注反應(yīng)的最常見癥狀*安慰劑 + MTX (n=209); n (%)美羅華 + MTX (n=308); n (%)任何反應(yīng)38 (18)72 (23)頭痛10 (5)15 (5)高血壓4 (2)9 (3)惡心2 (1)8 (3)心動過速7 (3)3 (1)搔癢2 (1)7 (2)蕁麻疹1 (1)7 (2)腹瀉1 (1