非酒精性脂肪性肝?。ɡ夏瓴】瞥Ｒ娂膊≡\療規(guī)范）

1、非酒精性脂肪性肝病老年病科常見疾病診療規(guī)范 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance， IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝?。ˋLD）相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver， NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD是21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)等級共分為3個級別5個等次文中以括號內(nèi)羅馬數(shù)字表示，見表1。 表1 推薦意見的證據(jù)分

2、級 證據(jù)等級定義 隨機對照試驗 -1非隨機對照試驗 -2分組或病例對照分析研究 -3多時間系列，明顯非對照試驗 專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗，流行病學(xué)描述 一、流行病學(xué) NAFLD是歐美等西方發(fā)達(dá)國家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見的原因，普通成人NAFLD患病率為20%33%，其中NASH和肝硬化分別占10%20%和2%3%。肥胖癥患者NAFL患病率為60%90%、NASH為20%25、肝硬化為2%8，2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%55%和27%92%。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，中國的XX、XX和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人

3、NAFLD患病率在15%左右。NAFLD的危險因素包括：高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)、多坐少動的生活方式，IR、代謝綜合征及其組分（肥胖、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿?。１M管酒精濫用和丙型肝炎病毒（HCV）感染與肝脂肪變關(guān)系密切，但是全球脂肪肝的流行主要與肥胖癥患病率迅速增長密切相關(guān)。即使應(yīng)用世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)診斷肥胖癥，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）和（或）腰圍正常的NAFLD患者在亞太地區(qū)仍不少見。近期體質(zhì)量和腰圍的增加與NAFLD發(fā)病有關(guān)，腰圍比BMI更能準(zhǔn)確預(yù)測脂肪肝。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪變主要與IR和代謝紊亂有關(guān)；N

4、AFLD是血清HBV DNA低載量的慢性HBV感染者血清轉(zhuǎn)氨酶增高的常見原因。二、自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病進(jìn)展速度主要取決于初次肝活組織檢查（簡稱肝活檢）組織學(xué)類型。NAFL進(jìn)展很慢，隨訪1020年肝硬化發(fā)生率低（0.6%3%），而NASH患者1015年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%25%1-2。年齡50歲、肥胖（特別是內(nèi)臟性肥胖）、高血壓、2型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值1以及血小板計數(shù)減少等指標(biāo)是NASH和進(jìn)展性肝纖維化的危險因素。在NAFLD漫長病程中，NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段。與慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，NASH患者肝纖維化進(jìn)展相對緩慢，失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌

5、通常發(fā)生于老年人。對于IR個體，NAFL是發(fā)生NASH和肝硬化的前提條件；脂肪變的肝臟對肝毒物質(zhì)、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作為供肝用于移植易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的NAFL及其基礎(chǔ)疾病可促進(jìn)肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干擾素抗病毒治療應(yīng)答。 為數(shù)不多的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者包括不明原因血清ALT和-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）增高者預(yù)期壽命縮短，死因主要為惡性腫瘤、動脈硬化性心血管疾病和肝硬化。NAFL患者全因死亡率并不顯著低于NASH，但后者肝病病死率較對照人群顯著增加。NAFLD（包括NAFL）與代謝綜合征互為因果，

6、NAFLD可能比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的內(nèi)臟性肥胖更能預(yù)測危險因素聚集。即使是體質(zhì)量正常的NAFLD患者，隨訪615年代謝綜合征、2型糖尿病和冠心病發(fā)病率仍顯著增高。三、診斷策略 推薦1 診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 臨床診斷：明確NAFLD的診斷需符合以下3項條件：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周（女性 70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：（1）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解

7、釋；和（或）（2）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷。 2. 病理學(xué)診斷：NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤以及竇周纖維化。與成人不同，兒童NASH匯管區(qū)病變（炎癥和纖維化）通常較小葉內(nèi)嚴(yán)重20。推薦NAFLD的病理學(xué)診斷和臨床療效評估參照美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南，常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動度積分（NAFLD activity score， NAS）和肝

8、纖維化分期。NAS積分（08分）：（1）肝細(xì)胞脂肪變：0分（66%）。（2）小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡計數(shù)壞死灶）：0分，無；1分（4個）。（3）肝細(xì)胞氣球樣變：0分，無；1分，少見；2分，多見。NAS為半定量評分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變33%者為NAFL，脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變。肝纖維化分期（04）：0：無纖維化；1a：肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b：肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c：僅有門脈周圍纖維化；2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門脈周圍纖維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化

9、，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化（因為肝脂肪變和炎癥隨著肝纖維化進(jìn)展而減輕）。不要輕易將沒有脂肪性肝炎組織學(xué)特征的隱源性肝硬化歸因于NAFLD，必須尋找有無其他可能導(dǎo)致肝硬化的原因。3. 影像學(xué)診斷：規(guī)定具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的兩項者為彌漫性脂肪肝：（1）肝臟近場回聲彌漫性增強（“明亮肝”），回聲強于腎臟；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。CT診斷脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者為輕度，0.7但大于0.5者為中度，0.5者為重度脂肪肝。 4. 代謝綜合征的診斷：推薦代謝綜合征

10、組分的診斷采用改良的2005年國際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)，符合以下5項條件中3項者診斷為代謝綜合征：（1）肥胖癥：腰圍90cm （男性），80cm （女性），和（或）BMI 25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG1.7mmol/L，或已診斷為高TG血癥。（3）XX度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C）降低：HDL-C1.03mmol/L （男性），1.29mmol/L （女性）。（4）血壓增高：動脈血壓130/85mmHg（1mmHg0.133kPa）或已診斷為高血壓病。（5）空腹血糖（fasting plasma glu

11、cose， FPG）增高：FPG5.6mmol/L或已診斷為2型糖尿病。 推薦2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1. 在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需除外酒精性肝?。ˋLD）、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病；除外藥物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等）、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合征（脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征）等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。 2. 在將血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）GGT增高歸結(jié)于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴?1抗胰蛋

12、白酶缺乏癥等其他類型的肝??；除外肝臟惡性腫瘤、感染和膽道疾病，以及正在服用或近期內(nèi)曾經(jīng)服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者。 3. 對于無過量飲酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇。對于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HBsAg陽性患者，若其血清HBV -DNA載量低于104拷貝/ml且存在代謝危險因素，則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致。 4. 每周飲用乙醇介于少量（男性140g/周，女性280g/周，女性140g/周）之間的患者，其血清酶學(xué)異常和脂肪肝的原因通常難以確定，處理這類患者時需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能。同樣，對于代謝綜合征合并嗜肝病

13、毒現(xiàn)癥感染和（或）酒精濫用者，需警惕病毒性肝炎與脂肪性肝病以及ALD與NAFLD并存的可能。 推薦3 病情評估 1. 對于存在代謝危險因素（內(nèi)臟性肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓病、代謝綜合征，以及近期體質(zhì)量增加或急劇下降）的患者，除需評估心、腦、腎等器官有無損傷外，建議常規(guī)檢測肝功能和做上腹部超聲檢查。 2. 對于無癥狀性肝腫大、血清肝臟酶譜異常和（或）影像學(xué)檢查提示彌漫性脂肪肝的患者，建議進(jìn)一步詢問病史并做相關(guān)檢查，明確有無其他損傷肝臟因素、是否存在NAFLD并尋找潛在的代謝因素。除詳細(xì)采集包括近期體質(zhì)量和腰圍變化、飲酒史、藥物與肝臟毒性物質(zhì)接觸史以及糖尿病和冠心病家族史外，常規(guī)檢查項目

14、包括：（1）人體學(xué)指標(biāo)（身高、體質(zhì)量、腰圍）和動脈血壓；（2）全血細(xì)胞計數(shù)；（3）血清酶學(xué)指標(biāo)，例如ALT、AST、GGT和堿性磷酸酶；（4）HBsAg（陽性者檢測HBV DNA）、抗-HCV（陽性者檢測HCV RNA）、抗核抗體；（5）包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇的血脂譜；（6）FPG和糖化血紅蛋白，如果FPG5.6mmol/L且無糖尿病史者則做口服75g葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test， OGTT）。 3. 對于臨床診斷的NAFLD患者，可供選擇的參考指標(biāo)包括4-10，17，22-23：（1）根據(jù)FPG和胰島素計算穩(wěn)態(tài)模型評估IR指數(shù)（h

15、omeostatic model assessment， HOMA-IR），根據(jù)OGTT判斷餐后血糖調(diào)節(jié)能力和胰島素敏感性；（2）全血粘度、超敏C-反應(yīng)蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等檢測代謝綜合征有關(guān)組分；（3）血清總膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時間反映肝臟功能貯備，疑似肝硬化的患者行胃鏡篩查食管-胃靜脈曲張并檢測甲胎蛋白篩查肝癌；（4）頸部血管彩色多譜勒超聲檢測動脈硬化；（5）肝臟超聲檢查結(jié)論不清，特別是不能除外惡性腫瘤時，做CT和磁共振檢查；（6）相關(guān)檢查明確有無鐵負(fù)荷過重、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥、垂體前葉功能減退癥等情況；（7）盡管肝活檢至今仍是區(qū)分NAFL與N

16、ASH以及判斷NAFLD分級和分期的惟一方法，但是NAFLD的臨床診斷通常無需肝活檢證實。 4. 建議肝活檢組織學(xué)評估主要用于：（1）經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者；（2）有進(jìn)展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學(xué)肝硬化證據(jù)者；（3）入選藥物臨床試驗和診斷試驗的患者；（4）由于其他目的而行腹腔鏡檢查（如膽囊切除術(shù)、胃捆扎術(shù)）的患者；（5）患者強烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后。肝活檢的費用和風(fēng)險應(yīng)與估計預(yù)后和指導(dǎo)治療的價值相權(quán)衡，肝組織學(xué)評估要考慮標(biāo)本和讀片者誤差等因素。 5. 建議只用于科學(xué)研究的檢測項目：葡萄糖鉗夾技術(shù)測定IR或通過空腹時肝臟葡萄糖輸出量與胰島素的乘積計算肝臟IR

17、指數(shù)；磁共振波譜分析檢測肝臟TG含量；雙能X線掃描或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型；雙源CT檢查心臟和冠狀動脈；以及用于鑒別NAFL與NASH以及評估肝纖維化的無創(chuàng)傷檢查措施，例如血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時彈性超聲檢查等。 四、治療對策 鑒于NAFLD為代謝綜合征的重要組分并且大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于NAFL階段，治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和XX存活時間；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償，NASH患者則需阻止肝病進(jìn)展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。推薦4 治

18、療措施 1. 健康宣傳教育，改變生活方式：通過健康宣教糾正不良生活方式和行為，參照代謝綜合征的治療意見（），推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少20924184kJ（5001000千卡）；改變飲食組分，建議低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量；中等量有氧運動，每周4次以上，累計鍛煉時間至少150min。通常需要有一定程度的體質(zhì)量下降才能有益于包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分的康復(fù) （-1，-2）。 2. 控制體質(zhì)量，減少腰圍：合并肥胖的NAFLD患者如果改變生活方式612個月體質(zhì)量未能降低5%以上，建議謹(jǐn)慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利

19、司他等藥物進(jìn)行二級干預(yù) （-1，-2）。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無效時可考慮上消化道減肥手術(shù)（-1）。NAFLD患者的血清酶譜異常和肝組織學(xué)損傷通常伴隨體質(zhì)量下降而顯著改善（-1），但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體質(zhì)量反彈都有待進(jìn)一步探討。 3. 改善IR，糾正代謝紊亂：根據(jù)臨床需要，可采用相關(guān)藥物治療代謝危險因素及其合并癥（）。除非存在明顯的肝損害（例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑（二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮）以及他汀類等藥物，

20、以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化 （）。但這些藥物對NAFLD患者血清酶譜異常和肝組織學(xué)病變的改善作用，尚有待進(jìn)一步臨床試驗證實（，-1，-2，-3）。 4. 減少附加打擊以免加重肝臟損害（）：NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體質(zhì)量急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空-回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過度生長，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中西藥物和保健品，嚴(yán)禁過量飲酒。 5. 保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化：保肝抗炎藥物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有爭論，目前并無足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用這類藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療主要用于10，16，23以下情況（）：（1）肝組織學(xué)確診的NASH患者；（2）臨床特征、實驗室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進(jìn)展性肝纖維化者，例如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合