去甲基化藥物治療MDS

1、 去甲基化藥物治療MDS 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科 洪 梅背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被認(rèn)為是可以改變MDS的自然病程的藥物,因?yàn)樗墒购诵彤惓；颊攉@得完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。盡管阿扎胞苷/地西他濱在臨床廣泛使用，但是仍然存在一些重要問(wèn)題:最佳的患者以及藥物的選擇/給藥劑量及方案的選擇/如何處理治療相關(guān)性血細(xì)胞減少等不良事件。ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物的選擇 去甲基化藥物的起效時(shí)間/劑量調(diào)整及延遲去甲基化藥物不良反應(yīng)處理去甲基化藥物的療效預(yù)測(cè)MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn)MDS疾病診斷及分

2、型時(shí)間一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)1907年提出最早描述MDS的術(shù)語(yǔ)：假性再生障礙性貧血（anemia pseudoaplastica）1938年100例關(guān)于難治性貧血的病例分析發(fā)表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性貧血（preleukemia anemia）1953年Block等將此概念擴(kuò)展到多系血細(xì)胞減少者，報(bào)道了12例多系血細(xì)胞減少者進(jìn)展為急性白血病。1973年Saarni和Linman綜述文獻(xiàn)認(rèn)為白血病前期性貧血（preleukemia anemia）是原發(fā)性骨髓疾病，特點(diǎn)為：外周血細(xì)胞減少，骨髓高增生，前體細(xì)胞成熟紊亂，最終向AML轉(zhuǎn)化。1976年FA

3、B協(xié)作組組提出MDS名詞和兩個(gè)類(lèi)型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）1982年FAB協(xié)作組以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)提出MDS分型1997年MDS的國(guó)際預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System, IPSS,2012年修改為IPSS-R2001年WHO以形態(tài)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)為基礎(chǔ)對(duì)MDS分型2005年WPSS（WHO-based prognostic scoring system, WPSS）預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)提出2007年MDS維也納診斷標(biāo)準(zhǔn)提出FAB分型（1982）類(lèi)型外周血骨髓RA原始細(xì)胞1%原始細(xì)胞5%RARS

4、原始細(xì)胞1%原始細(xì)胞15%RAEB原始細(xì)胞20%30%: 或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞1109/L原始細(xì)胞5%-20%Bennett JM，et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndrome. Br.J.Haematol.1982；51：189-199 類(lèi)型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中10%的細(xì)胞發(fā)育不良；原始細(xì)胞 5%RARS貧血；無(wú)原始細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞/紅系前體細(xì)胞15%僅紅系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%RCMD血細(xì)胞減少，單核細(xì)胞1x109 /L2個(gè)以上髓細(xì)胞系10

5、%的細(xì)胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%；原始細(xì)胞 5%RAEB-1血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞2-4%；單核細(xì)胞1x109 /L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%-9%；無(wú)Auer小體RAEB-2血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞5-19%；單核細(xì)胞1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞10%-19%；Auer小體（）MDS-U血細(xì)胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細(xì)胞遺傳學(xué)特征，原始細(xì)胞5%MDS伴單純del(5q)貧血；血小板正常或升高紅系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細(xì)胞1x109/L，原始細(xì)胞5%1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞1x109/L，原始細(xì)胞5-19%或有Auer小體1種造血細(xì)

6、胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體aCMLWBC 13x109/L，中性粒細(xì)胞前體10%，原始細(xì)胞20%細(xì)胞過(guò)多，原始細(xì)胞1x109/L，原始細(xì)胞1x109/L，原始細(xì)胞20%lMDS/MPNunclassifiable發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無(wú)MDS或MPN病史（no prior MDS or MPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and i

7、mportant changes Blood. 2009 ;114(5):937國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度分組評(píng)分進(jìn)展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)間,年中位生存時(shí)間，年低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4Greenberg PL， Blood.1997，89：2079-88 預(yù)后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞 （%）6m) 2. 除外所有可以造成血細(xì)胞 減少或病態(tài)造血的原因 骨髓涂片/活檢，細(xì)胞遺傳學(xué)， FCM，分子標(biāo)記，其它MDS相關(guān)指標(biāo)（任一條）

8、1.至少1系病態(tài)造血血片，骨髓涂片，或切片 2.原始細(xì)胞5%骨髓涂片或切片 3.環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%鐵染色 4.典型核型異常常規(guī)染色體或FISH輔助標(biāo)準(zhǔn) 1.骨髓干細(xì)胞功能循環(huán)CFC，網(wǎng)織細(xì)胞 2.骨髓異常免疫表型FCM，免疫組化 3.髓細(xì)胞單克隆性分子標(biāo)記，突變 4.異?；虮磉_(dá)譜mRNA微陣分析Minimal MDS diagnostic criteria4IWG 2000IWG 2006CR 骨髓原始細(xì)胞5且所有細(xì)胞系成熟正常原始細(xì)胞5且所有細(xì)胞系成熟正常外周血療效必須維持 2 月血紅蛋白110g/L(無(wú)輸血, 無(wú)EPO)中性粒細(xì)胞 1,500/mcL (無(wú) CSF)血小板 100,00

9、0/mcL (無(wú) TPO)療效必須維持 4 周血紅蛋白 110g/L(無(wú)輸血, 無(wú)EPO)中性粒細(xì)胞 1,000/mcL (無(wú) CSF)血小板 100,000/mcL (無(wú) TPOPR 骨髓骨髓原始細(xì)胞較治療前下降50，改善至FAB分型中較輕的分型不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)骨髓原始細(xì)胞較治療前下降50，但仍5不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)外周血與CR要求相同與CR要求相同AML轉(zhuǎn)化原始細(xì)胞增加至 30%原始細(xì)胞增加至 20%細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(20 中期分裂相)主要：染色體異常消失微?。喝旧w異常減少50完全緩解:染色體異常消失且無(wú)新發(fā)異常部分緩解：染色體異常減少50Marrow CR骨髓：原始細(xì)胞

10、5且較治療前減少50外周血：如達(dá)到血液學(xué)改善（HI），應(yīng)注明 Cheson BD et al. Blood 2000; 96:3671 Cheson BD et al. Blood 2006; 108:419IWG療效標(biāo)準(zhǔn):2000年 vs 2006年去甲基化藥物治療MDS的適宜人群【適應(yīng)癥】 Dacogen適用于IPSS評(píng)分系統(tǒng)中中危-1、中危-2和高危的初治，復(fù)治骨髓增生異常綜合征（MDS）患 者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形 鐵粒幼細(xì)胞增多，難治性貧血伴原始細(xì)胞過(guò)多，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型，慢 性粒-單核細(xì)胞白血病。 未包括

11、IPSS低危 sFDA, 2014年4月FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sid

12、eroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups.未包括IPSS低危 FDA, May 2006 地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？（EORTC-060

13、11）ASH55- 1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSC AMLmedian (months)6.22.87.44.09.85.9HR (99% CI)0.42 (0.18-0.97)0.72 (0.32-1.61)0.86 (0.38-1.87)P-value*0.0080.300.58 MDSmedian (months)6.63.28.87.89.68.9HR (99% CI)0.74 (0.49-1.14)0.91 (0.59-1.41)0.93 (0.60-1.45)P-value*0.070.570.68地西他濱

14、治療CMML？ n ORR CRSouth Korea 11 6(55)ADOPT 11 8(73)MD.Anderson 18 12(67) 9(50)All 40 26(65)Leukemia Research 32 (2008) 587591 大3天方案標(biāo)準(zhǔn)5天方案 n ORR CR法國(guó)16中心 41 15（38%） 4（10%）標(biāo)準(zhǔn)5天方案 Blood 2011;3824地西他濱治療IPSS 低危/中危1？decitabine 20 mg/m2 SC per day for 3 consecutive days on days 1, 2, and 3 every 28 days (sc

15、hedule A) decitabine 20 mg/m2 SC per day once every 7 days on days 1, 8, and 15 (schedule B) every 28 days. 共65例；中危1=46例/低危=19例；中位療程A組=7/B組=5.5MD.Anderson JCO 2013;31(20):2548小結(jié)：地西他濱治療范疇初治/復(fù)治MDS/包括原發(fā)性和繼發(fā)性/FAB分型所有的亞型/IPSS所有危險(xiǎn)度新診斷其它藥物治療失敗的MDS患者；達(dá)到CR的MDS患者（鞏固及維持治療）；地西他濱治療后CR，停藥后復(fù)發(fā)的患者；等待骨髓移植的MDS患者（橋接治療）

16、；骨髓移植后復(fù)發(fā)的MDS患者；去甲基化藥物的選擇TrialCALGB （美）9221AZA-001（15國(guó)79中心）US OncologyD-0007 MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD EORTC06011第1作者/發(fā)表時(shí)間Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans 2008病例數(shù)150179151899599119研究類(lèi)型Phase用藥方案75mg/M2/d525mg/ M2/療75mg/M2/d

17、525mg/ M2/療程375-525mg/ M2/療程135mg/ M2/療程100mg/ M2/療程100mg/M2/療程135mg/ M2/療程中危2以上%4687NA70664693原發(fā)MDS%8010010087708988中位療程數(shù)4963754CR %917NR9371513 mean 13 18.5ORR48494830734334 mean 48.3 45.0 去甲基化治療大樣本資料分析Azacitidine and Decitabine 療效比較Je-Hwan lee 韓國(guó)CRORRGrade3 or higher neutropenia 2年生存中位療程AZA 7d(n=

18、75)5(6.7%)52%72.2%42.1%5(1-48)DECi 5d(n=74)7(9.5%)63.5%79.6%42.2%4(1-26)Yun-Gyoo Lee韓國(guó)其他單位CRORRGrade or higher neutropenia 中位OSEFS中位療程AZA 7d(n=97)12(12%)44%70%26.0m7.7m5(4-8)DECi 5d(n=97)9(9%)52%87%22.9m7.0m5(4-8)Br J Haematol. 2013 May;161(3):339-47.Ann Hematol. 2013 Jul;92(7):889-97.AZA-7d 對(duì)病程超過(guò)1年

19、/體能狀況較差者能獲得更好的存活A(yù)za7對(duì)65歲以上病例能取得更好的存活到底選用哪類(lèi)去甲基化藥物治療2009年開(kāi)始- NCCN推薦阿扎胞苷作為治療Higher risk MDS的首選藥物，地西他濱作為備選藥物。地西他濱在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有產(chǎn)生生存優(yōu)勢(shì)的原因： D0007/ EORTC均為每療程135mg/M2的大3天方案；分別僅接受了3，4個(gè)中位療程治療；而AZA-001患者平均接受了9個(gè)治療療程. 試驗(yàn)入組人群的差異,D0007中以前接受過(guò)治療MDS患者占22%.去甲基化藥物 起效時(shí)間/劑量延遲和調(diào)整Azacitidine起效的時(shí)間Silverman2006年重新分析了CALGB9221,發(fā)現(xiàn)到

20、達(dá)初次起效的中位時(shí)間(包括任意的CR,PR,or HI)是3個(gè)cycle.在6個(gè)cycle后90%的患者可以看到效果.Silverman2011年重新分析了AZA-001, 6個(gè)cycle后91%的患者出現(xiàn)first response,12個(gè)cycle后92%的患者達(dá)到最佳反應(yīng).J Clin Oncol.2006 Aug 20;24(24):3895-903. Cancer.2011 Jun 15;117(12):2697-70230 82%的患者在2個(gè)療程后出現(xiàn)首次反應(yīng)； 90%患者在3個(gè)療程出現(xiàn)(CR/mCR/PR/HI). 出現(xiàn)最初改善的中位時(shí)間 (CR+mCR+PR+HI) 為1.7個(gè)

21、月； 24%的受試者需要超過(guò)5個(gè)療程才能獲得最佳療效； J Clin Oncol. 2009;27(23):3842-8 Daco-020 ADOPT地西他濱治療出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間Decitabine達(dá)首次緩解及最佳緩解時(shí)間比率達(dá)首次緩解療程數(shù)達(dá)最佳緩解療程數(shù)比率韓/阿 Leukemia & Lymphoma, 2010; Early Online, 18去甲基化藥物最低治療療程臨床試驗(yàn): Decitabine 2療程/Azacitidine4-6個(gè)療程處方信息:建議Dac至少4個(gè)cycle,Aza 4-6個(gè)cycle；NCCN專(zhuān)家組建議至少接受4-6個(gè)療程的治療；M.D.Anderson建議:

22、治療3-4個(gè)療程后重新評(píng)估. 出現(xiàn)任何緩解= 繼續(xù)治療. 疾病進(jìn)展= 更換治療方法. 疾病穩(wěn)定: 根據(jù)副反應(yīng)決定是否繼續(xù)用藥 誘導(dǎo)治療期間劑量調(diào)整處方信息建議：如果經(jīng)前一周期的Decitabine治療，BPC恢復(fù)到50109/L，ANC恢復(fù)到1109/L需要6周，則推遲給藥并在下1個(gè)療程減量。藥物的毒性還是疾病本身的問(wèn)題國(guó)外專(zhuān)家意見(jiàn):如果出現(xiàn)以下情況，可以降低劑量25%-30% 3或4級(jí)非骨髓抑制相關(guān)毒性反應(yīng) 嚴(yán)重的骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥（感染，出血） 持續(xù)性骨髓抑制,定義為骨髓細(xì)胞減少（細(xì)胞構(gòu)成不超過(guò)5%）Hematol Oncol Clin North Am.2010；Leukemia & L

23、ymphoma, 2010; 誘導(dǎo)治療期間用藥延遲當(dāng)下一療程應(yīng)該開(kāi)始時(shí) 如果患者的基線(xiàn)ANC沒(méi)有恢復(fù) 血小板計(jì)數(shù)沒(méi)有從最低恢復(fù)可以考慮骨髓穿刺來(lái)明確如果存在以下情況:骨髓發(fā)育不良 ( 5% cellularity),明顯的原始細(xì)胞增加,中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱,或感染需要延遲用藥如存在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或者系統(tǒng)性感染需要延遲直到感染解決總的來(lái)說(shuō)對(duì)于單純中性粒細(xì)胞減少或血小板減少劑量延遲是不需要的.劑量延遲不應(yīng)該超過(guò)8周,否則會(huì)導(dǎo)致惡性克隆的重新出現(xiàn).去甲基化藥物維持治療的時(shí)間研究發(fā)現(xiàn)，即使去甲基化藥物治療時(shí)沒(méi)有觀(guān)察到緩解，但只要患者能夠耐受，就應(yīng)該給予無(wú)限期的維持治療；依據(jù)是試驗(yàn)事后分析結(jié)果表明

24、，CR并不是延長(zhǎng)生存的必需條件。即使患者的治療反應(yīng)僅僅是PR、HI，甚至SD，其死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于支持治療者。去甲基化藥物最優(yōu)的治療持續(xù)時(shí)間沒(méi)有確定也沒(méi)有達(dá)成專(zhuān)家共識(shí),NCCN組委會(huì)認(rèn)為如果存在持續(xù)的反應(yīng)及沒(méi)有毒性治療應(yīng)該持續(xù),針對(duì)于個(gè)體病人給藥頻率可以相應(yīng)調(diào)整。 List AF, 2008 ASCO Annual Meeting Abs 7006 Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32.2014 NCCN guideline version2達(dá)到最佳緩解后減量或延遲給藥?取得最佳緩解（尤其CR)后再減量/延遲給藥不會(huì)影響療效和生存.在達(dá)到最佳反應(yīng)療效時(shí)減量/延遲比

25、在達(dá)到最佳反應(yīng)前 或不做任何調(diào)整OS有獲益.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Aug 19參數(shù)最佳緩解后DD/DR最佳緩解前DD/DRP值例數(shù)（%）54%46%中位2年OS30%22%0.15中位TFS27月18月0.12復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差 Decitabine中位生存期4.3個(gè)月,1年生存率28%Azacitidine中位生存期5.8個(gè)月,1年生存17%復(fù)發(fā)后治療：停藥后一定時(shí)間復(fù)發(fā)，可使用原方案再誘導(dǎo)有部分反應(yīng)率；換用另一種去甲基化藥物，強(qiáng)化療(31%)和干細(xì)胞移植新藥臨床試驗(yàn) 氯法拉濱、沙帕他濱、 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑以及稱(chēng)為ON1910的藥物。MDS平均

26、應(yīng)答率約為30%.去甲基化藥物治療后復(fù)發(fā)或耐藥怎么辦？14個(gè)Azacitidine治療失敗患者decitabineCR3例HI1例ORR28%CANCER 2006.106(8)：1744Leuk Lymphoma. 2008:49(4):690去甲基化藥物的不良反應(yīng)管理去甲基化藥物不良反應(yīng) 去甲基化藥物的毒副反應(yīng)總體上是可耐受和可控的；主要AE是骨髓抑制:包括中性粒細(xì)胞缺乏和血小班減少;非血液毒性反應(yīng)為胃腸道反應(yīng):多發(fā)生在治療的第一周； 3-4級(jí)ANC減少3-4血小板減少3-4級(jí)貧血AZA001(Azacitidine)91%85%54%D0007(decitabine)87%85%12%A

27、DOPT（decitabine）45%18%12%韓國(guó)/阿根廷(decitabine)59%18%？地西他濱3-4級(jí)骨髓抑制建議的處理 針對(duì)重度ANC減少 預(yù)防性抗生素治療： （ANC）1000時(shí)應(yīng)預(yù)防性給與抗生素；奎若酮類(lèi)/伊曲康唑/阿昔洛韋G-CSF的使用： 用法：25g/kg，皮下給藥，每日1次； WBC2.0X109/L開(kāi)始使用，恢復(fù)至WBC3.0X109/L時(shí)停藥； 每次療效評(píng)估前應(yīng)停用G-CSF至少1周； 當(dāng)ANC500時(shí)如條件允許應(yīng)住隔離病房； 一旦出現(xiàn)感染應(yīng)進(jìn)行積極處理針對(duì)重度BPC減少 血小板輸注 如患者有發(fā)熱，則血小板低于2萬(wàn)就應(yīng)給與預(yù)防性血小板輸注，如無(wú)發(fā)熱 且無(wú)明顯出血

28、趨勢(shì)，則應(yīng)在血小板低于1萬(wàn)時(shí)給予預(yù)防性血小板輸注； 只有在2次及2次以上輸血小板效果都不好，才能判斷為血小板輸注無(wú)效。 對(duì)血小板輸注無(wú)效的病人，應(yīng)盡量提供HLA匹配的血小板可能會(huì)改善效果; TPO 及IL11應(yīng)用預(yù)防藥物療程 感染前兆 (%) 死亡 (%)無(wú)預(yù)防20245 (22%)*12 (5.9%)#細(xì)菌和真菌預(yù)防17138 (18%)*1 (0.6%)#細(xì)菌預(yù)防20631 (15%)6 (2.9%)真菌預(yù)防40(0%)0 (0%)Jain et al. ASH 2007 (Abstract 2858)支持治療: 生長(zhǎng)因子: 常規(guī)使用而并非必須； 抗生素預(yù)防: 建議在前2-3個(gè)療程使用；包括抗革蘭陰性菌 (如頭孢類(lèi)), 抗真 菌 (伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑) 和抗病毒 (如阿昔洛韋）預(yù)防感染治療：甲基化藥物治療225例高危MDS或AMLMDACC回顧性研究 地西他濱不良反應(yīng)管理 MDACC經(jīng)驗(yàn)地西他濱不良反應(yīng)管理韓國(guó)經(jīng)驗(yàn)患者：28例，Asan 醫(yī)學(xué)中心、Busan Paik醫(yī)院診斷 MDS, CMML治療與緩解：DAC5天靜脈方案(共131 療程)；CR 5 (17.9%), ORR 19