MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤培訓(xùn)課件

1、MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤概述MEN是指同時(shí)或先后患有兩種或以上的內(nèi)分泌腺腫瘤或增生而產(chǎn)生的一種臨床綜合征MEN是由于基因缺陷所致的罕見的遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳，故具有家族聚集性可分為MEN-1型和MEN-2型，后者再分為MEN-2A和MEN-2B兩個(gè)亞型MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2概述MEN是指同時(shí)或先后患有兩種或以上的內(nèi)分泌腺腫瘤或增生而概述大多數(shù)腫瘤細(xì)胞來源于胺前體攝取和脫羧（APUD）細(xì)胞，可分泌一種或多種多肽類或氨基酸類激素腫瘤的組織學(xué)轉(zhuǎn)換常有從增生到腺瘤的過程，部分甚至發(fā)展為癌兩型均為常染色體顯性遺傳，且外顯率均高增生的細(xì)胞可以來源于多個(gè)不同的克隆，多中心起源

2、臨床表型不均一，診斷較為困難大多數(shù)需要手術(shù)治療。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤3概述大多數(shù)腫瘤細(xì)胞來源于胺前體攝取和脫羧（APUD）細(xì)胞，可病因之分子生物學(xué)差異MEN-1：腫瘤抑制基因menin (11號(hào)染色體長臂) 遺傳性突變細(xì)胞不規(guī)則的生長MEN-2；原癌基因RET突變激活了酪氨酸激酶受體引發(fā)相關(guān)細(xì)胞的不規(guī)則生長MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤4病因之分子生物學(xué)差異MEN-1：腫瘤抑制基因menin (1MEN -1Wermer綜合征3P綜合征 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤5MEN -1Wermer綜合征3P綜合征 MEN多發(fā)性內(nèi)MEN-1其患病率：約（220）/10萬多數(shù)在中年以后發(fā)病典型的MEN-1包括甲狀

3、旁腺、腸胰和垂體前葉細(xì)胞的增生或腫瘤，但臨床表現(xiàn)極不均一。有些患者不同時(shí)發(fā)生上述三種腫瘤，還有些可發(fā)生其它的內(nèi)分泌腺體或其它組織的腫瘤，包括腎上腺、支氣管和肺組織的腫瘤以及面部血管纖維瘤、膠原瘤等數(shù)十種腫瘤 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤6MEN-1其患病率：約（220）/10萬MEN多發(fā)性內(nèi)分泌MEN-1MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤7MEN-1MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤7MEN-1MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤8MEN-1MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤8MEN-1 甲狀旁腺瘤甲狀旁腺增生或腺瘤所引發(fā)的甲旁亢是MEN-1最常見的臨床表現(xiàn)，并且是大多數(shù)MEN-1的首發(fā)癥狀包含在MEN-1中的甲旁亢約占所有原發(fā)性甲旁亢的13病程早

4、期可無明顯癥狀，最終可出現(xiàn)與散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤引發(fā)的原發(fā)性甲旁亢相一致的癥狀，如骨痛、病理性骨折、纖維囊性骨炎、乏力、多飲、多尿、尿路結(jié)石、惡心、嘔吐及精神改變等實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血鈣升高，常大于2.7mmol/L伴有血甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）升高。同位素掃描可以對(duì)腫瘤進(jìn)行定位（參見第二篇第三章第一節(jié)）。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤9MEN-1 甲狀旁腺瘤甲狀旁腺增生或腺瘤所引發(fā)的甲旁亢是MEMEN-1 甲狀旁腺瘤 vs. 散發(fā)性相對(duì)早于其它類型的甲旁亢：發(fā)病年齡提前，大多數(shù)患者在20歲40歲時(shí)發(fā)生高血鈣癥，也有8歲即出現(xiàn)的報(bào)道，男女性別比例相當(dāng)，為1:1，而

5、散發(fā)者男女比例為1:3MEN-1患者常常4個(gè)甲狀旁腺均受累，患者接受腺瘤切除術(shù)后更容易復(fù)發(fā)，部分患者需要多次手術(shù)腫瘤發(fā)生癌變機(jī)率低。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤10MEN-1 甲狀旁腺瘤 vs. 散發(fā)性相對(duì)早于其它類型的甲旁MEN-1 腸胰細(xì)胞瘤胃泌素瘤來源于腸道胃泌素細(xì)胞和胰島D細(xì)胞占MEN-1患者腸胰細(xì)胞瘤約一半以上40MEN-1患者攜帶此腫瘤，卓艾綜合征患者約25屬于MEN-1腫瘤體積小、多中心性，可發(fā)生于胰腺內(nèi)、十二指腸黏膜下等多種部位常為惡性，易發(fā)生淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移，但侵犯性不如散發(fā)者嚴(yán)重，加之分泌大量胃泌素引起卓艾綜合征，因而是MEN-1患者的主要死因MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤11MEN-1

6、 腸胰細(xì)胞瘤胃泌素瘤MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤11MEN-1 腸胰細(xì)胞瘤胃泌素瘤表現(xiàn)為多發(fā)性消化性潰瘍、腹瀉、食管炎并發(fā)的甲旁亢更易促進(jìn)胃泌素的分泌空腹血胃泌素異常升高（常大于500ng/L），基礎(chǔ)胃酸分泌增多定位較困難，可選用CT、MRI、超聲內(nèi)鏡、同位素掃描等方法。MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤12MEN-1 腸胰細(xì)胞瘤胃泌素瘤MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤12MEN-1 腸胰細(xì)胞瘤胰島細(xì)胞瘤來源于胰島B細(xì)胞，發(fā)生率次于胃泌素瘤，占MEN-1患者腸胰細(xì)胞瘤的1035，在約10MEN-1患者中發(fā)現(xiàn)此瘤癥狀與散發(fā)的胰島素瘤基本相同：表現(xiàn)為空腹或運(yùn)動(dòng)后低血糖伴血胰島素、C肽不適當(dāng)分泌增高，胰島素釋放指數(shù)大于0.3瘤

7、體常為多中心起源，體積小，即使多層增強(qiáng)CT有時(shí)也不易掃描到，選擇性動(dòng)脈造影及動(dòng)靜脈置管分段取血測(cè)定胰島素可提高診斷率相對(duì)胃泌素瘤而言，惡性者少，約25左右。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤13MEN-1 腸胰細(xì)胞瘤胰島細(xì)胞瘤MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤13MEN-1 腸胰細(xì)胞瘤其它腫瘤胰島A細(xì)胞、D1細(xì)胞和PP細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤分別分泌胰高糖素、血管活性腸肽（VIP）和胰多肽，引發(fā)不同的臨床癥狀。MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤14MEN-1 腸胰細(xì)胞瘤其它腫瘤MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤14MEN-1 垂體腫瘤腫瘤自身占位引起的非內(nèi)分泌癥狀腫瘤占位引起的內(nèi)分泌異常：較大的垂體瘤壓迫正常的垂體組織可引起垂體功能減退腫瘤細(xì)胞直接

8、分泌激素引發(fā)的癥狀：除無功能瘤以外，多數(shù)腫瘤分泌一種或多種激素，產(chǎn)生相應(yīng)的激素過多癥候群。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤15MEN-1 垂體腫瘤腫瘤自身占位引起的非內(nèi)分泌癥狀MEN多發(fā)MEN-1 垂體腫瘤PRL瘤產(chǎn)生GH或GHRH的腫瘤ACTH瘤或CRH瘤和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生：MEN-1患者可因?yàn)榇贵wACTH瘤分泌ACTH，罕見的類癌異位分泌ACTH或CRH而出現(xiàn)庫欣綜合征。40MEN-1綜合征患者的一側(cè)或雙側(cè)腎上腺可有增生、腺瘤或腺癌形成，但常常無明顯癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)。極少數(shù)可表現(xiàn)為原發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥或腎上腺皮質(zhì)癌。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤16MEN-1 垂體腫瘤PRL瘤ME

9、N多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤16MEN-1 類癌瘤約515MEN-1患者有類癌瘤與散發(fā)的類癌瘤多發(fā)生在中腸和后腸起源的組織不同，這類腫瘤多生長在前腸來源的組織，如胸腺、肺和支氣管、胃和十二指腸等常有性別差異，如胸腺癌多見于男性且惡性者多，而支氣管肺癌女性患者更多且多數(shù)為良性。大多數(shù)情況下，MEN-1患者的類癌瘤無明顯癥狀，因而多在影像學(xué)、內(nèi)鏡等檢查時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)。少數(shù)可因分泌5-羥色胺、降鈣素、ACTH等出現(xiàn)面部潮紅、腹瀉、腹痛和氣管痙攣等表現(xiàn)。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤17MEN-1 類癌瘤約515MEN-1患者有類癌瘤MENMEN-1 面部多發(fā)血管纖維瘤MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤18MEN-1 面部多發(fā)血管

10、纖維瘤MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤18MEN-1 診斷注意收集組成MEN-1的內(nèi)分泌腫瘤的有關(guān)癥狀和體征及實(shí)驗(yàn)室檢查資料詢問家族中有無同樣疾病患者或患有MEN-1中三種主要的內(nèi)分泌腫瘤之一的成員。一般患者家族中至少有一個(gè)成員患有與患者相同的疾病，即MEN-1主要相關(guān)腫瘤中的兩種，或家族中一級(jí)親屬中有三人患有MEN-1主要相關(guān)腫瘤中的一種，可以診斷MEN-1如果家族中無任何人患有MEN-1中任何腫瘤，遺傳連鎖分析及該患者家系的追蹤隨訪則非常必要。如果患者有MEN-1主要腫瘤中的兩種，對(duì)另一種未發(fā)生的腫瘤需要進(jìn)行仔細(xì)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)篩查。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤19MEN-1 診斷注意收集組成MEN-1

11、的內(nèi)分泌腫瘤的有關(guān)癥狀MEN-1 遺傳學(xué)篩查MEN-1基因的遺傳學(xué)篩查，以發(fā)現(xiàn)突變基因的攜帶者，更可進(jìn)行產(chǎn)前診斷和篩查發(fā)現(xiàn)突變基因攜帶者后更重要的工作是對(duì)其進(jìn)行長期的MEN-1所包含的各種腫瘤的監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，早期治療MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤20MEN-1 遺傳學(xué)篩查MEN-1基因的遺傳學(xué)篩查，以發(fā)現(xiàn)突變MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤21MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤21MEN -2MEN-2A, MEN-2B MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤22MEN -2MEN-2A, MEN-2B MEN多發(fā)性內(nèi)分MEN-2常染色體顯性遺傳疾病患病率約為（110）/10萬，男女發(fā)病率相似MEN-2A (Sipple綜合征)

12、，最常見的亞型，其臨床表現(xiàn)包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤及甲旁亢MEN-2B(黏膜神經(jīng)瘤綜合征)，包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤及其特有的多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤、類馬方體型，但甲旁亢少見。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤23MEN-2常染色體顯性遺傳疾病MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤23MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤培訓(xùn)課件MEN-2BMEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤25MEN-2BMEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤25MEN-2 甲狀腺髓樣癌是兩型MEN-2患者最常見的腫瘤，也是多數(shù)患者的首發(fā)腫瘤，對(duì)病程進(jìn)展起決定性作用全部甲狀腺髓樣癌中約1/4為遺傳性，其中45為MEN-2A，50為其變異型之一的家族性甲狀腺髓樣癌，5為MEN-2BMEN-2B

13、中的甲狀腺髓樣癌侵襲性更強(qiáng)，發(fā)生最早，進(jìn)展更快，患者生存期更短MEN-2中的甲狀腺髓樣癌為雙側(cè)的甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞多灶性的腫瘤，而散發(fā)的甲狀腺髓樣癌早期多發(fā)生在一側(cè) MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤26MEN-2 甲狀腺髓樣癌是兩型MEN-2患者最常見的腫瘤，也MEN-2 甲狀腺髓樣癌腫瘤局部占位和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的癥狀可分泌多種蛋白質(zhì)，其中有些是這些癌細(xì)胞特異性分泌的，如促甲狀腺激素釋放激素、P物質(zhì)、VIP、組胺酶等，臨床可出現(xiàn)腹瀉、面色潮紅等癥狀 血清降鈣素顯著升高是診斷甲狀腺髓樣癌最有力的指標(biāo) B超和同位素掃描可進(jìn)行腫瘤定位 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤27MEN-2 甲狀腺髓樣癌腫瘤局部占位和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的癥狀M

14、EN多MEN-2 嗜鉻細(xì)胞瘤雙側(cè)多灶者更常見此瘤大多位于腎上腺內(nèi)，可突破腎上腺包膜，極少數(shù)為異位瘤此瘤大多為良性，很少轉(zhuǎn)移手術(shù)切除嗜鉻細(xì)胞瘤數(shù)年后可再發(fā)，這可能和腫瘤起源的多中心性有關(guān)MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤28MEN-2 嗜鉻細(xì)胞瘤雙側(cè)多灶者更常見MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤MEN-2 嗜鉻細(xì)胞瘤典型的癥狀為發(fā)作性高血壓，可伴有頭痛、大汗、心悸、緊張、面色蒼白，隨后轉(zhuǎn)為潮紅、胸悶、腹痛等，發(fā)作期間血壓可正常或持續(xù)性升高尿腎上腺素濃度顯著升高是診斷和篩查嗜鉻細(xì)胞瘤的最敏感的指標(biāo)CT和MRI是定位腫瘤和觀察其與周圍組織位置關(guān)系的重要影像學(xué)方法間碘芐胍可特異性的掃描出腎上腺內(nèi)、外的嗜鉻組織，但無法區(qū)分增生

15、組織和嗜鉻細(xì)胞瘤。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤29MEN-2 嗜鉻細(xì)胞瘤典型的癥狀為發(fā)作性高血壓，可伴有頭痛、MEN-2 甲狀旁腺病變甲狀旁腺增生或多發(fā)性甲狀旁腺腺瘤引發(fā)的甲旁亢可發(fā)生于約1035的MEN-2A患者，而很少見于MEN-2B患者其臨床表現(xiàn)和MEN-1中的甲旁亢相同，但對(duì)手術(shù)的療效常好于MEN-1中的甲旁亢MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤30MEN-2 甲狀旁腺病變甲狀旁腺增生或多發(fā)性甲狀旁腺腺瘤引發(fā)MEN-2 多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤盡管這是MEN-2B特征性的表現(xiàn)，但不是全部患者都發(fā)生，發(fā)生率在98左右此瘤好發(fā)于口腔黏膜、唇、舌、眼瞼、角膜、皮膚及胃腸道黏膜，呈半圓形結(jié)節(jié)樣。發(fā)生于胃腸道者可引發(fā)便秘

16、或腹瀉MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤31MEN-2 多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤盡管這是MEN-2B特征性的表現(xiàn)MEN-2 類馬方體型超過95的MEN-2B瘦長體型，四肢和手指細(xì)長、足趾外翻，關(guān)節(jié)伸展過度，肌肉及皮下脂肪減少，脊柱后凸、雞胸或漏斗胸，髖關(guān)節(jié)外翻患者可沒有馬方綜合征所包含的心臟和眼部的異常。 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤32MEN-2 類馬方體型超過95的MEN-2BMEN多發(fā)性內(nèi)MEN-2 其他家族性甲狀腺髓樣癌：是MEN-2A變異型之一，呈家族性發(fā)病，只有甲狀腺髓樣癌而沒有其它內(nèi)分泌腫瘤苔蘚樣皮膚淀粉樣沉著癥：MEN-2A的變異型。常見于背部皮膚。初為皮膚瘙癢，后漸出現(xiàn)苔蘚樣變。皮膚活檢切片免疫組化染

17、色可見來自真皮的角質(zhì)蛋白Hirschsprung?。ㄏ忍煨跃藿Y(jié)腸癥）：新生兒發(fā)病，出現(xiàn)便秘、腹脹、腹瀉、嘔吐等；鋇灌腸造影見乙狀結(jié)腸遠(yuǎn)端細(xì)狹僵直，其近端及降結(jié)腸明顯擴(kuò)張，24h后結(jié)腸內(nèi)仍有鋇劑殘留 MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤33MEN-2 其他家族性甲狀腺髓樣癌：是MEN-2A變異型之一MEN-2 診斷病理學(xué)檢查對(duì)于確診甲狀腺髓樣癌或增生有重要意義，免疫組化染色顯示降鈣素陽性MEN-2患者及家屬的遺傳學(xué)檢查十分重要，RET原癌基因檢測(cè)最有價(jià)值，是早期診斷MEN-2的“金標(biāo)準(zhǔn)”，突變基因攜帶者即使尚未出現(xiàn)腫瘤也同樣可以診斷根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同還可進(jìn)一步區(qū)分A、B亞型MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤34

18、MEN-2 診斷病理學(xué)檢查對(duì)于確診甲狀腺髓樣癌或增生有重要意MEN 治療對(duì)于MEN-1和MEN-2所包含的各種內(nèi)分泌腺體的增生和腫瘤，大都予以手術(shù)切除，有些則需要藥物治療或者配合放療術(shù)前全面的篩查以發(fā)現(xiàn)所有可能存在的病變十分重要 各種腫瘤治療方法基本和散發(fā)腫瘤相似，有幾點(diǎn)需要注意MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤35MEN 治療對(duì)于MEN-1和MEN-2所包含的各種內(nèi)分泌腺體MEN 治療胃泌素瘤MEN-1患者的胃泌素瘤常多發(fā)、體積小而易轉(zhuǎn)移，其手術(shù)治療效果甚微，仍需通過終身藥物治療可聯(lián)合運(yùn)用H2組胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑和長抑素類似物MEN多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤36MEN 治療胃泌素瘤MEN-1患者的胃泌素瘤常多發(fā)、體積小MEN 治療甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌盡早手術(shù)，應(yīng)切除甲狀腺后包膜