系統性硬化的診治課件

1、系統性硬化的診治系統性硬化的診治系統性硬化的診治系統性硬化的診治系統性硬化的診治系統性硬化的診治系統性硬化（Systemic Sclerosis，SSc）是一種以皮膚和內臟器官廣泛纖維化為特征的自身免疫性疾病定 義系統性硬化（Systemic Sclerosis，SSc）分類和命名硬皮病是否存在內臟受累是區(qū)分LS、SSc的關鍵分類和命名硬皮病是否存在內臟受累是區(qū)分LS、SSc的關鍵分類和命名局灶性硬皮病分類和命名局灶性硬皮病LS的臨床特點LS的臨床特點病變僅限于皮膚，或皮下組織、關節(jié)及周圍神經受累皮膚損害往往有比較明顯的界限并不是所有患者皮膚均硬化LS的臨床特點病變僅限于皮膚，或皮下組織、關節(jié)

2、及周圍神經受累LS的臨床特點分類和命名系統性硬化分類和命名系統性硬化分類和命名教科書的分類分類和命名教科書的分類CREST綜合征CREST綜合征CREST綜合征CRESTCREST綜合征CRESTCREST的鈣鹽沉著CREST的鈣鹽沉著及抗著絲點抗體（ACA）密切相關發(fā)展緩慢，病史長，預后較好但應注意合并膽汁淤積性肝硬化（PBC）臨床存在5個癥狀的3個以上加上ACA陽性即可確診該亞型往往由LSSc轉化而來CREST的臨床特征和診斷及抗著絲點抗體（ACA）密切相關CREST的臨床特征和診斷自身免疫反應 免疫球蛋白,自身抗體血管病變雷諾癥，小血管內膜增生高凝狀態(tài)膠原纖維增生SSc發(fā)病機制自身免疫反

3、應 免疫球蛋白,自身抗體SSc發(fā)病機制特征癥狀：雷諾現象、指腫脹硬化、指腹變薄、指端凹陷性疤痕、指端壞疽、表情局限、耳廓變薄、鼻翼變尖、毛細血管擴張、口周放射狀萎縮性皺紋系統累及：消化道（食管）、肺、心臟、腎臟甲皺微循環(huán)：視野模糊，毛細血管顯著減少，異常管袢數增多，血管支擴張、彎曲和袢頂增厚，血流緩慢、淤滯及血細胞聚集自身抗體：抗Scl-70抗體、ACASSc的臨床特點特征癥狀：雷諾現象、指腫脹硬化、指腹變薄、指端凹陷性疤痕、指LSSc及DSSc鑒別 LSSc DSSc雷諾現象常為首發(fā)癥狀，幾乎均有可發(fā)生在其他癥狀之前、同時或之后，不一定都有皮膚累及局限，肢端，不累及軀干彌漫廣泛，均累及軀干系

4、統受累晚、少、輕早、多、重抗Scl-70抗體陽性率低陽性率高預后相對較好相對差軀干皮膚是否受累是鑒別根本點LSSc及DSSc鑒別 LSSc DSSc雷諾現象常為首LSSc及DSScLSSc及DSSc有助于SSc的診斷有助于LSSc及DSSc的鑒別有助于內臟累及的預測和評估有助于疾病活動度的判斷有助于疾病發(fā)生機制的探討自身抗體檢測的意義有助于SSc的診斷自身抗體檢測的意義抗核抗體(ANA）抗著絲點型IIF（ACA）抗拓撲異構酶（Scl-70）抗體抗RNP I/III抗DNA抗體抗內皮細胞抗體(AECA)抗、型膠原抗體等SSc及自身抗體抗核抗體(ANA）SSc及自身抗體歐蒙SSc自身抗體檢測歐蒙S

5、Sc自身抗體檢測Scl-70Function: uncoils DNA during replicationand transcription (DNA topoisomerase I)prevalence anti-Scl-70: 50-75% in SScScl-70Function: uncoils DNA duANA陽性率40%-90%不等核型為斑點型、核仁型和抗著絲點型抗核仁型抗體對SSc的診斷相對特異抗著絲點型對CREST診斷有特異性少數LS（局灶性硬皮?。┛申栃許Sc及自身抗體ANASSc及自身抗體Speckled30% DSSc 患者 陽性對應 Anti-Topo IIIF A

6、NASpeckledIIF ANAHomogeneous nucleolar staining pattern25%-50% 多肌炎-硬皮病重疊患者IIF ANAHomogeneous nucleolar stainingAnticentromere在SSc中15%-20%陽性70%-80% LSSc (CREST) 預示肺動脈高壓PAHIIF ANAAnticentromereIIF ANA抗拓撲異構酶（Scl-70）抗體SSc的特異性抗體該抗體及彌漫性皮膚硬化，肺纖維化，指（趾）關節(jié)畸形，遠端骨質溶解相關有助于鑒別LSSc及DSSc局灶性硬皮?。↙S）陰性抗拓撲異構酶（Scl-70）抗體其

7、他自身抗體部分患者血清中抗單鏈DNA抗體（ss-DNA）類風濕因子(RF)抗U1-nRNP抗體少部分患者有抗PMScl抗體其他自身抗體混合性結締組織?。∕CTD）幾乎所有患者均有雷諾現象和指腫脹硬化系統受累：肺纖維化、食道蠕動功能減低、肌炎和滑膜炎，臨床有SSC、PM、SLE和RA四種彌漫性結締組織病的癥狀高滴度的抗U1-nRNP抗體和斑點型的ANA同時抗Sm抗體陰性，抗Scl-70抗體陰性自身抗體對鑒別診斷的作用混合性結締組織?。∕CTD）自身抗體對鑒別診斷的作用重疊綜合征除具備SSc相應的臨床特征之外，還具有其他結締組織病的特點分別滿足不同結締組織病的診斷（分類）標準Scl-70抗體陽性（

8、ACA陽性）具備其他疾病特異性高的自身抗體，如Sm抗體自身抗體對鑒別診斷的作用重疊綜合征自身抗體對鑒別診斷的作用抗DNA拓撲異構酶I（Scl-70）抗體：皮膚累及的程度及肺纖維化強相關抗著絲粒抗體（anti-centromere autoantibodies，ACA)： 肢端型硬皮病相關且較少累及內臟器官，但少數會有肺動脈高壓和原發(fā)性膽汁性肝硬化抗RNA多聚酶I和III：肺纖維化和腎臟纖維化內臟累及的預測抗DNA拓撲異構酶I（Scl-70）抗體：皮膚累及的程度及肺Khanh T Ho and John D Reveille. Arthritis Res Ther, 2003,5:80-93對預

9、后的判斷Khanh T Ho and John D ReveilleSSc診斷標準 1980年美國風濕病學會制訂的系統性硬化診斷標準（一）主要指標 近端硬皮：對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚、緊硬，不易提起。（二）次要指標 （1）硬皮指：上述皮膚改變僅限于手指； （2）指端下凹性結疤或指墊變?。河捎谌毖付擞邢孪輩^(qū)，指墊組織喪失； （3）下肺纖維化：無原發(fā)性肺疾病而雙下肺出現網狀條索、結節(jié)、密度增加，亦可呈彌漫斑點狀或蜂窩狀。 具備上述標準之中的一個主要標準或 二個次要標準者，即可診斷為系統性硬化SSc診斷標準 1980年美國風濕病學會SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分

10、類標準1彌漫性皮膚系統硬化癥（diffuse cutaneous systemic sclerosis, DSSc）（1）雷諾現象發(fā)生12年內出現皮膚改變。（2）除肢體遠端及近端、面部皮膚受累外，軀干皮膚亦受 累。（3）早期即出現明顯的肺間質病變、腎功能衰竭、彌漫性 胃腸病變和心肌受累、腱鞘摩擦音。（4）抗Scl-70抗體陽性。（5）甲皺毛細血管環(huán)擴張和缺失。SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標準2局限性皮膚系統硬化癥（limited cutaneous systemic sclerosis, LSSc），包括

11、CREST綜合征（1）雷諾現象發(fā)生數年（偶有數十年）后出現皮膚改變。（2）皮膚病變局限于雙手、雙足、肘、膝關節(jié)遠端肢體、 面頸部。（3）后期發(fā)生PAH、伴或不伴肺間質纖維化、皮膚鈣化、 毛細血管擴張、三叉神經痛。（4）ACA陽性。（5）甲皺毛細血管環(huán)擴張，常無毛細血管環(huán)的缺失。SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標準3無皮膚表現的系統性硬化（sine scleroderma）具有特征性內臟器官受累表現以及特征性血管、血清學異常，但無明顯臨床皮膚變化。SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標SS

12、c診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標準4重疊綜合征（overlap syndrome）或混合性結締組織病（mixed connective tissue disease）系統性硬化同時伴有符合診斷標準的系統性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或皮肌炎、類風濕關節(jié)炎等13種疾病，稱為重疊綜合征。混合性結締組織病是指同時具有系統性硬化、系統性紅斑狼瘡和炎性肌病的部分臨床特征，但又不能單獨診斷為上述某一種疾病，同時血清中有高滴度抗U1RNP抗體。SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標準5未分化結締組織?。╱ndi

13、fferentiated connective tissue disease）雷諾現象患者具有系統性硬化的部分臨床或（和）血清學特點（如肢端潰瘍、手指浮腫、甲皺毛細血管異常、ACA陽性），但無皮膚硬化，亦無特征性內臟器官受累。SSc診斷標準美國風濕病學會1988年修訂的系統性硬化分類標嗜酸性筋膜炎主要累及部位為筋膜本病無雷諾現象和內臟受累外周血嗜酸粒細胞比例升高和組織活檢中嗜酸粒細胞浸潤。鑒別診斷嗜酸性筋膜炎鑒別診斷皮膚僵硬綜合征又叫先天性筋膜發(fā)育不良為一罕見的家族性綜合征常為兒童發(fā)病皮膚僵硬部位多發(fā)在腰臀部以及大腿外側，皮膚及皮下組織僵硬程度較重病變皮膚處多毛、多汗，無皮膚明顯萎縮鑒別診斷皮

14、膚僵硬綜合征鑒別診斷鑒別診斷鑒別診斷成人硬腫病皮損多從頭頸向肩背部和雙上肢近端發(fā)展手足常不受累皮膚呈彌漫性非凹陷性腫脹、發(fā)硬其特點為真皮深層腫脹和僵硬，局部無明顯色素沉著，無雷諾現象，無萎縮和毛發(fā)脫落表現，無內臟受累，除部分患者合并糖尿病部分有自愈傾向鑒別診斷成人硬腫病鑒別診斷鑒別診斷鑒別診斷早老癥本病是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病有廣泛彌漫的硬皮病樣皮膚損害，極易誤診為SSc其特征性的表現為鳥形或面具形臉、早老現象以及內分泌代謝異常，不具備SSc消化道、肺臟受累的臨床表現以及雷諾現象鑒別診斷早老癥鑒別診斷鑒別診斷鑒別診斷混合性結締組織病高滴度的抗U1RNP抗體和斑點型的ANA幾乎所有患者

15、均有雷諾現象和指腫脹硬化系統受累：肺纖維化、食道蠕動功能減低、肌炎和滑膜炎，臨床有SSC、PM、SLE和RA四種彌漫性結締組織病的癥狀同時抗SM抗體陰性，抗Scl-70抗體陰性根據其臨床表現亦符合SSc診斷標準，但SSc一般不應同時混合有多個CTD的臨床表現，此時高滴度的U1RNP抗體對二者的鑒別甚為關鍵鑒別診斷混合性結締組織病鑒別診斷抗纖維化調整免疫功能改善血管功能糾正臟器功能治療原則抗纖維化治療原則抗纖維化青霉胺抑制原膠原交聯成膠原纖維使可溶性膠原增加，并能促進膠原酶活性，促進膠原纖維降解秋水仙堿抗纖維化作用松弛素（relaxin）：25mg/(kg.d),連用24周可促進膠原酶活性,抑制

16、SSc 成纖維細胞產生膠原，阻止TGF -過度表達干擾素：100萬單位，im，qod，3個月能抑制成纖維細胞、前膠原mRNA的表達治療方法抗纖維化治療方法抗纖維化普特巴(對氨基苯甲酸鉀)：美國密執(zhí)安大學醫(yī)學院，224例患者，90患者皮膚變軟，每日口服15克以上。苯丁酸氮芥（瘤可寧）：英國，改善皮膚硬化癥狀治療方法抗纖維化治療方法調整免疫功能糖皮質激素抑制原膠原交聯成膠原纖維使可溶性膠原增加，并能促進膠原酶活性，促進膠原纖維降解其他免疫抑制劑甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺環(huán)孢素血漿置換大劑量丙球靜脈滴注治療方法調整免疫功能治療方法改善血管功能擴血管藥物鈣離子通道拮抗劑：硝苯啶、恬爾心，煙酸片ARB：氯沙坦 能

17、有效改善雷諾現象且耐受性好抗凝藥物：降纖酶、東凌克栓酶前列環(huán)素E：可擴血管、抗凝，對改善雷諾現象，肺動脈高壓有一定療效治療方法改善血管功能治療方法糾正臟器功能胃腸動力減退：嗎叮啉；腹脹腹瀉交替者用抗革蘭氏陰性菌藥物：如喹諾酮類肺間質纖維化：抗纖維化、小劑量激素，吸氧、擴支氣管藥物、繼發(fā)感染者早期抗菌素聯合用藥，以后根據藥敏試驗調整肺動脈高壓：波生坦( bosentan，內皮素1 受體拮抗劑）、前列腺素治療方法糾正臟器功能治療方法糾正臟器功能心包積液：強的松龍40mg-60mg/d，伴隨心功能不全者酌用利尿、強心藥。無心包填塞癥狀者，不宜作心包穿刺抽液，慎用腎毒性藥腎損害伴高血壓：ARB、ACE

18、I：纈沙坦等；忌用腎毒性藥，發(fā)生硬皮病腎危象宜盡早作透析治療治療方法糾正臟器功能治療方法發(fā)病機制遺傳學研究易感性，臨床亞型HLA I類分子可作為自然殺傷細胞（NK細胞）的KIR (The killer cell immunoglobulin-like receptor，殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）識別配體，通過及KIR同型抗原的相互作用來抑制NK細胞的活性。HLA I類基因和KIR區(qū)域及SSc具邊緣性相關，但不知KIR基因及HLA I類基因是否是硬皮病的真正致病基因挑戰(zhàn)和展望發(fā)病機制遺傳學研究易感性，臨床亞型挑戰(zhàn)和展望發(fā)病機制遺傳學研究易感性，臨床亞型HLA DPB1*1301總是及抗topo

19、I 陽性的美國高加索人和韓國人強相關ACA陽性SSc患者被首次發(fā)現及HLA-DR1、 DR5及 DR8具相關性挑戰(zhàn)和展望發(fā)病機制遺傳學研究易感性，臨床亞型挑戰(zhàn)和展望挑戰(zhàn)和展望圖1 硬皮病的GWAS曼哈頓圖 （來自Radstake et al. Nat Genet. 2010;42(5):426-9.）挑戰(zhàn)和展望圖1 硬皮病的GWAS曼哈頓圖 （來自RadstGWAS研究的缺陷基于SNP的GWAS研究發(fā)現的易感基因只能解釋常見疾病中的很小一部分性狀遺傳或致病風險，而遺漏頻率較低的變異人類基因組中存在著大量拷貝數變異（copy number variations, CNVs），CNV突變率約為DN

20、A點突變的10010000倍。CNV是人類和其他物種基因組多態(tài)性的重要組成部分挑戰(zhàn)和展望GWAS研究的缺陷挑戰(zhàn)和展望療效評價中醫(yī)藥治療效果的評價傳統西藥治療作用的評價挑戰(zhàn)和展望療效評價挑戰(zhàn)和展望青霉胺林禾（13例）：聯合強的松，早期SSc皮膚明顯改善134名患者平均皮膚評分為20，兩年隨訪，使用低劑量治療組(125mg qod)和常規(guī)劑量治療組(750 1000mg/ d)皮膚評分無明顯差異 ( Arthritis Rheum,1999 ,42(6):1194-203)但是還有研究提示該藥療效的研究是不確定的甚至有相反的結論，所以有待進一步對照觀察SSc治療的證據循證醫(yī)學青霉胺SSc治療的證據

21、循證醫(yī)學LS以及以皮膚受累為主的SSc患者治療方法-近10年臨床試驗:MTXSSc治療的循證醫(yī)學證據治療具體情況結果MTX/糖皮質激素【Uziel,00】【 Kreuter,05 】MTX 0.3-0.6mg/kg qw甲潑尼龍（靜脈）30mg/kg 3d qm3mMTX 15mg qw甲潑尼龍（靜脈）1g 3d qm至少6m9/10兒童,6F/4M，病程4年，6.8歲, LS治療有效14/15 嚴重LS，皮膚分數，臨床、組織學均改善MTX：RCT研究Br J Rheumatol. 1996 靜注MTX15mg /每周或安慰劑24周29例早期，總皮膚分數 (TSS)改善 30%, 顯示改善趨勢

22、（0.06）MTX：RCT研究Arthritis Rheum. 2001 靜注MTX15mg /每周，3月或安慰劑。部分患者服用糖皮質激素和青霉胺71例，改良的Rodnan、UCLA皮膚分數、總體評價有改善趨勢Clinics in Dermatology (2006) 24, 374 392Br J Rheumatol. 1996 Apr;35(4):364-72.Arthritis Rheum. 2001 Jun;44(6):1351-8.LS以及以皮膚受累為主的SSc患者治療方法-近10年臨床試兩項 RCT研究證實 MTX可以改善早期彌漫性SSc皮膚分數推薦：MTX可以考慮用于治療早期患者

23、的皮膚損害SSc治療的循證醫(yī)學證據兩項 RCT研究證實 MTX可以改善早期彌漫性SSc皮膚分數雷諾癥治療薈萃分析提示：二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平和靜脈伊洛前列腺素可以降低SSc相關性雷諾現象發(fā)作的頻數和嚴重性(A級)鑒于費用和可行性，專家建議：鈣拮抗劑（主要是硝苯地平）是治療SSc首選的治療若鈣拮抗劑治療失敗或嚴重者，尚推薦靜脈類前列腺素治療（主要是伊洛前列腺素）SSc治療的循證醫(yī)學證據雷諾癥治療SSc治療的循證醫(yī)學證據指趾潰瘍伊洛前列素顯著改善指趾潰瘍（A級）伊洛前列素療效優(yōu)于硝苯地平（A級）硝苯地平治療指趾潰瘍的療效不確定波生坦和鈣離子拮抗劑尚未被證實能有效治療SSc患者活動性手指潰瘍SS

24、c治療循證醫(yī)學證據指趾潰瘍SSc治療循證醫(yī)學證據肺動脈高壓兩項高質量的RCT提示波生坦改善活動能力，功能狀況和部分血流動力學(A/B級)強烈推薦波生坦應用于SSc-PAH治療一項高質量RCT提示西地那非可以改善活動能力、功能狀況和某些血流動力學指標，西地那非可以用于SSc-PAH治療（A級）FDA：尚未有研究涉及西地那非和波生坦頭對頭療效和安全性。 PAH患者心功能II, III 和 IV，在波生坦治療無效或安全性因素前提下可以應用西地那非SSc治療的循證醫(yī)學證據肺動脈高壓SSc治療的循證醫(yī)學證據間質性肺炎鑒于兩項高質量RCT：盡管有毒性，CTX可以考慮用于SSc相關性間質性肺疾病 (SSc-ILD)（A