發(fā)病機(jī)制以及診療進(jìn)展

1、關(guān)于發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展第1頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四2血栓性血小板減少性紫癜（） 為 一 組 罕 見 的 微 血 管血栓出血綜合征， 臨床主要表現(xiàn)為“ 五聯(lián)征”： 微血管病性溶血性貧血、 血小板減少、 神經(jīng)精神癥狀、 腎臟 受 累 和 發(fā) 熱， 其 診 療 困 難， 死 亡 率 高。第2頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四3發(fā)病機(jī)制分為遺 傳 性 和 獲 得 性， 后 者 又 分 為 特 發(fā)性和繼發(fā)性。目前認(rèn)為 發(fā)病機(jī)制主要涉及以下方面， 其 中 缺 陷 是 發(fā) 病 的 中心環(huán)節(jié)。第3頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四4 血管內(nèi)

2、皮細(xì)胞受損血管內(nèi)皮細(xì) 胞 的 生 理 功 能 與 其 分 泌 功 能 密 切相關(guān)。感染或炎 癥、 藥 物、 器 官 移 植、 免 疫 異 常、 高剪切力血流狀態(tài)、 補(bǔ)體活化產(chǎn)物等均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞， 使其發(fā)生活化或凋亡， 導(dǎo)致分泌功能異常， 如內(nèi)皮細(xì)胞黏 附 分 子（ 選 擇 素 等） 過 度 表 達(dá)， 、異常釋放。近期研究認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞受損后更多地表現(xiàn)為活化， 而不是凋亡， 但兩者均參與 的發(fā)生發(fā)展。第4頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四5 質(zhì)量異常是主要由 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 分 泌 的 多 聚 體， 具 有參與血小板 粘 附 和 運(yùn) 載 凝 血 因 子 的 功 能。血 管損傷

3、、 多種激動(dòng)劑（ 如腎上腺素、 凝血酶等） 均可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超大型 多聚體（ ）。介導(dǎo)血小板粘附內(nèi)皮細(xì)胞表面的能力較正常 多聚體強(qiáng)， 還可直接介導(dǎo)血小板之間的聚集。第5頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四6生理情況下， 瞬間被 裂解酶裂解成更小的血漿 多聚體， 避免血小板過度聚集所致血栓形成。被作為是內(nèi)皮細(xì)胞損傷或 功 能 紊 亂 的 標(biāo) 志 物 之 一。 等 認(rèn) 為的始因是 異常聚集超過一定閾值。但動(dòng)物 實(shí) 驗(yàn) 表 明， 在 活 性 嚴(yán) 重 缺 乏下， 未 發(fā) 現(xiàn) 血 漿 水 平 異 常。近 期 研 究 發(fā) 現(xiàn)，除 以外， 還有其他的酶參與 多聚體水平 的 調(diào) 節(jié)。因

4、此， 質(zhì) 量 受 多 因 素影響， 其質(zhì)量異常在 發(fā)病中起重要作用。第6頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四7 缺陷裂解蛋白酶被證實(shí)為基質(zhì)金屬蛋白酶家族 的 第 位 成 員，命 名 為 。 由肝臟星狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成， 除直接酶解 外， 新發(fā)現(xiàn)其羧基端還能以自由巰基化的方式直接抑制血小板聚集。第7頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四8 基因缺陷 遺傳性 是由編碼 的 基 因 突 變 導(dǎo) 致 的 先 天 性 缺乏所致。目 前 發(fā) 現(xiàn) 超 過 種 不 同 的基因 突 變。 有 學(xué) 者 曾 推 測(cè) 基 因 完全缺 乏 將 是 致 死 性 的。 等 認(rèn) 為 單 獨(dú)

5、 缺乏不會(huì)導(dǎo)致 急性發(fā) 作， 需 有 一 定誘 因 的 存 在。 等發(fā) 現(xiàn) 完 全 敲 除 基 因 的 小 鼠 須 誘 發(fā) 才 出 現(xiàn) 類 似 人 類 的發(fā)作， 推測(cè)存在 以外的 裂解酶。 等發(fā) 現(xiàn) 纖 溶 酶 參 與 多 聚體水 平 的 調(diào) 節(jié)。國 外 最 新 統(tǒng) 計(jì) 發(fā) 現(xiàn)， 遺 傳 性 患者多在 歲首次急性發(fā)作， 首 次 發(fā) 作 常 存在誘因（ 如妊娠、 酗酒等）， 之后進(jìn)入反復(fù)復(fù)發(fā)階段。由此可見， 的 發(fā) 生 是 基 因 易 感 性 和 環(huán) 境 因 素共同作用的結(jié)果。 第8頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四9.抗自身抗體生成及補(bǔ)體的激活 特發(fā)性 約占 患者的， 病因

6、不明， 多數(shù)與自身 免 疫 紊 亂 有 關(guān)， 獲 得 性患者血漿 中 可 檢 測(cè) 出 抗 自 身 抗體。絕 大 數(shù) 抗 體 直 接 結(jié) 合 羧 基 端活性 區(qū) 域 抑 制 其 活 性， 為 抑 制 性 抗 體； 急性獲得 性 患 者 存 在 非 抑 制 性 抗 體，推 測(cè) 其 與 加 快 降 解、干 擾 與 細(xì) 胞 或 其 他 血 漿 蛋 白 間 相 互 作 用 有關(guān)。自 身 抗 體 陽 性 及 嚴(yán) 重 活 性 下降， 對(duì)診斷獲 得 性 具 有 很 高 的 特 異 性。緩解期持續(xù)低 活性是獲得性 復(fù)發(fā)的高危 因 素， 但 并 不 作 為 即 將 復(fù) 發(fā) 的 標(biāo) 志。 因此， 緩 解 后 不 需

7、 要 常 規(guī) 進(jìn) 行 活 性 測(cè)定。第9頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四10繼發(fā)性 常見病因有自身免疫性疾病（ 多為系統(tǒng)性 紅 斑 狼 瘡）、 感 染、 藥 物、 惡 性 腫 瘤、 妊娠、 造血干細(xì)胞移植等。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制多與致病因素誘導(dǎo)抗 抗體形成（ 如噻氯匹定） 或通 過 多 途 徑 損 傷 內(nèi) 皮 細(xì) 胞（ 如 氯 吡 格 雷） 有關(guān)。而 造 血 干 細(xì) 胞 移 植 相 關(guān) 患 者 往往不低， 可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凋亡有關(guān)。第10頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四11多數(shù)學(xué) 者 認(rèn) 為 抗 體 的 產(chǎn) 生 與 基 因 易 感 性 和環(huán)境共同作

8、用導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂有關(guān)。個(gè)獨(dú)立研究顯示： 獲得性 患者 類基因中 過 度 表 達(dá) 是 其 高 危 因 素； 低 表 達(dá)， 在 發(fā) 展 中 具 有 保 護(hù) 作用?；蛞赘星疤嵯?， 經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理后暴露 結(jié)構(gòu)域的 抗原表位， 部 分 細(xì) 菌、 病 毒 經(jīng) 抗 原 提 呈 細(xì) 胞 處 理 后暴露 與 相 似 性 極 高 的 抗 原 表 位，類分子將該抗原提呈給 細(xì)胞， 通過分子擬態(tài)機(jī)制， 細(xì) 胞 發(fā) 生 交 叉 反 應(yīng) 導(dǎo) 致 自身免疫的發(fā)生。第11頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四12自身抗體主要是 型， 尚有 、 等類型的報(bào)道。 中主要為 亞 型， 亞 型 次 之，、 亞

9、 型 少見。 低水平或缺如合并高水平 的 患 者，早期病 死 率 增 加。 缺 如 且 合 并 其 他 類 型 抗自身抗體（ 特別是）， 病死率更高。 亞型的 患者更容易復(fù)發(fā)， 高滴度的是 復(fù)發(fā)的高危因素。 分 為 和 亞型， 多 數(shù) 獲 得 性 患 者 中 可 檢 測(cè) 到 。 第 一 時(shí) 間 進(jìn) 行 免 疫 應(yīng) 答 同 時(shí) 激 活 補(bǔ) 體 途徑。最新發(fā)現(xiàn)， 補(bǔ)體途徑在 的發(fā)生發(fā)展中起重要 作 用。 阻 斷 補(bǔ) 體 途 徑 可 能 是 獲 得 性患者達(dá)到緩解的有效方法。第12頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四13 血小板異?；罨毙?患者血漿中發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)過多或減少， 可刺

10、激血 小 板 活 化， 活 化 后 釋 放 出 血 小 板 活 化因子（ 如顆粒內(nèi)容物、 血小板膜蛋白及其水 解 片段）， 可進(jìn)一步 促 進(jìn) 血 小 板 活 化 及 其 黏 附、 聚 集， 參與 的發(fā)生發(fā)展。如抗 抗體可損傷內(nèi)皮細(xì)胞， 同時(shí)也 活 化 血 小 板 導(dǎo) 致 血 小 板 異 常 聚 集； 血小板聚集因子（ ） 增多及 抑制蛋白缺乏或功能障礙， 可 介 導(dǎo) 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 損 傷 及 血 小 板內(nèi) 皮 細(xì)胞相互作用。可以通過血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性 受體介導(dǎo)兩者相互作用。第13頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四14 的治療病情兇 險(xiǎn)， 進(jìn) 展 迅 速， 預(yù) 后

11、 差， 因 此 早 期診斷及 治 療 尤 為 重 要， 緩 解 后 復(fù) 發(fā) 率 為 ， 多發(fā)生在首次發(fā)作后年內(nèi)。第14頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四15 血漿治療 血 漿 置 換 血 漿 置 換 （ ，） 是目前 治 療 的 一 線 方 案， 一 旦 確 診 或 高度可疑的急性 患者， 應(yīng)積極行 治療， 延誤 治療是患 者 不 良 預(yù) 后 的 主 要 因 素 之 一。 可去除自身抗體及 多聚體， 補(bǔ)充 ，明顯降低死亡率， 較血漿輸注更有優(yōu)勢(shì)?？赏ㄟ^血小板計(jì)數(shù)評(píng)估 療效， 治療有效時(shí)血小板計(jì)數(shù)逐漸上升， 血小板正常后天， 停止 。難治性及合并多器官受累患者， 可增加 量或

12、頻次。緩解后以血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)病情， 可予以間歇 或服用藥物預(yù)防復(fù) 發(fā)。對(duì) 于 急 性 繼 發(fā) 性 患 者， 一 旦明確病 因 后， 則 積 極 治 療 原 發(fā) 病。第15頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四16 血 漿 輸 注遺 傳 性 由 于 本 身 缺乏， 首選血漿 輸 注。特 發(fā) 性 無 條件行 時(shí)可予以血漿輸注治療。遺傳性 患者每 周輸注血漿可預(yù)防發(fā)作， 并可能從早 期動(dòng)脈粥樣硬化中獲益， 但也會(huì)發(fā)生輕度神經(jīng)功能障礙。第16頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四17 藥物治療 糖皮 質(zhì) 激 素 糖 皮 質(zhì) 激 素 具 有 免 疫 抑 制、改善受損內(nèi)皮細(xì)

13、胞等作用， 常與 聯(lián)用以減少次數(shù)及 復(fù)發(fā)， 適用于嚴(yán)重 缺乏、高滴度抗體的特發(fā)性 患者， 繼發(fā)性 患者（ 如藥物、 細(xì)菌感染等） 則不建議使用。妊娠期獲得性 患者建議 聯(lián)合激素治療， 但目前對(duì)于激素的最佳劑量及療程尚無定論。第17頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四18 利妥 昔 單 抗 初 診 患 者 中， 聯(lián) 合利妥昔 單 抗（ 每 周 ， 療 程 周） 較 單 純 可明顯減少緩解時(shí) 次數(shù)， 減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。療效欠佳 者 可 延 長(zhǎng) 利 妥 昔 單 抗 療 程， 早 期 使 用 （ 前天） 可 增 加 獲 益， 對(duì) 難 治 性、 慢 性 復(fù) 發(fā) 性 獲 得 性有顯著優(yōu)勢(shì)。目

14、前利妥昔 單 抗 臨 床 應(yīng)用的劑量、 時(shí)機(jī)、 療程等問題還需進(jìn)一步研究。第18頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四19 硼 替 佐 米 近 年 來 用 硼 替 佐 米 嘗 試 治 療。硼替佐米 不 僅 作 用 于 體 內(nèi) 過 量 的 自 身 激 活細(xì)胞和漿細(xì)胞， 有效降低 患 者 自 身 抗 體濃度， 提高 活性， 而且減少活化 細(xì)胞的生成。目前硼替佐米用于治療復(fù)發(fā)、 難治性 ， 多為個(gè)案報(bào)道， 尚無大規(guī)模研究。第19頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四20 艾庫 組 單 抗 艾 庫 組 單 抗 是 一 種 單 克隆抗體， 目前已用于血栓性微血管病和非典型

15、溶血尿毒綜合征， 后者與 具有相似的發(fā)病機(jī)制， 因此也有艾 庫 組 單 抗 用 于 的 個(gè) 案。 通 過 抗補(bǔ)體治療途徑來治療 是一種值得探討的新方案。第20頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四21 其他 免 疫 抑 制 劑 目 前 對(duì) 于 慢 性 復(fù) 發(fā) 性、難治性 ， 均 有 使 用 長(zhǎng) 春 新 堿、 環(huán) 孢 素、 嗎 替 麥考酚酯、 環(huán)磷酰胺、 硫唑嘌呤， 靜脈輸注丙種球蛋白等方案成 功 誘 導(dǎo) 緩 解 的 案 例。 等 認(rèn) 為 環(huán)孢素可提高 的活性， 有效預(yù)防特發(fā)性 的 復(fù) 發(fā)。 近 期 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 環(huán) 孢 素 可 以 影 響的分泌和活性。因此， 迫切需要建立大

16、 量 臨 床 數(shù) 據(jù) 資 料， 指 導(dǎo) 和 規(guī) 范 免 疫 抑 制 劑 在治療中的使用。第21頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四22 其他 藥 物 抗 血 小 板 或 抗 凝 藥 物： 早 期報(bào)道其 聯(lián) 合 阿 司 匹 林 或 雙 嘧 達(dá) 莫 等 藥 物 可 改 善早期生存率。近年來噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、 噻氯 匹 定 的 使 用 存 在 爭(zhēng) 議， 均 有 報(bào) 道 使用后可降低疾病復(fù)發(fā)，但也發(fā)現(xiàn)有誘發(fā) 的 風(fēng)險(xiǎn)。尚有使用前列環(huán)素、 低分子右旋糖酐等治療的報(bào)道， 其療效尚不確切。第22頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四23乙酰半胱氨酸（ ， ）： 通

17、 過 破 壞 多 聚 體內(nèi)二硫鍵將其迅速降解， 對(duì)小鼠模擬的 有明顯 治 療 效 果。尚 有 成 功 救 治 難 治 性 的報(bào)道。 不 良 反 應(yīng) 有 增 加 外 科 出 血 風(fēng) 險(xiǎn)等。對(duì) 經(jīng) 常 發(fā) 生 嚴(yán) 重 血 小 板 減 少 患 者 應(yīng) 慎用。 可用于兒童及成人， 是 批準(zhǔn)可用于妊娠 婦 女 的 藥 物。 總 體 而 言， 目 前 認(rèn) 為 臨 床 中 治療 利大于弊， 對(duì)于難治性 ， 尚可作為 時(shí)暫時(shí)性用藥或輔助用藥， 是一種低成本、安全、 有 效、 有 前 景 的 新 藥。第23頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四24 纖 溶 酶： 等認(rèn) 為 除 外，纖 溶 酶 可

18、 以 降 解 多 聚 體 及 血 小 板 復(fù) 合 物， 溶 栓 療 法 在動(dòng)物模型中證實(shí)有效， 但溶栓藥物劑量及溶栓時(shí)機(jī)需進(jìn)一步探 討。傳 統(tǒng) 溶 栓 藥 物 的 溶 栓 治 療 有 望 成為治療 的一種新方法。第24頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四25 新藥研發(fā) 重組酶替代療法是目前的研究熱點(diǎn)。重組 （ ） 可以補(bǔ)充體內(nèi) 活 性， 小 鼠 模 擬 的 遺 傳 性 可 被 輸 注 治 療。 體 外 實(shí) 驗(yàn) 表明， 可 覆 蓋 血 漿 中 所 有 中 和 性 抗體，重 建 活 性。 因 此 推 測(cè) 對(duì)遺傳性和獲得性 均有 治 療 作 用。修飾 后得到的變異體獲得了 拮 抗

19、自 身 抗 體 的 能 力， 其 酶 解 活 性 也 大 大 增強(qiáng)。第25頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四26抗 藥 物 可 以 阻 止 與 血 小 板 結(jié)合， 抑制血小 板 聚 集 與 活 化， 不 增 加 出 血 風(fēng) 險(xiǎn)。該藥物主要有二 價(jià) 納 米 抗 體 ， 其 期 臨 床試驗(yàn)證實(shí)安全、 有 效， 目 前 已 進(jìn) 入 期 臨 床 試 驗(yàn) 階段； 核 酸 適 配 體 ， 目 前 臨 床前研 究 已 完 成， 尚 未 有 臨 床 試 驗(yàn) 的 研 究； 核酸適配體 ， 在非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好前景， 由于經(jīng)濟(jì)原因已停止研發(fā)。第26頁，共31頁，2022年，5月20日，3點(diǎn)0分，星期四27 脾切除脾切除用于 治 療 是 有 爭(zhēng) 議 的， 其 機(jī) 制 可能與減少 自 身 抗 體 及 合 成 有 關(guān)。 最 初 由 于脾切除具有很高的死亡率而不被接受，目前使用內(nèi)鏡下脾切除可大大降低死亡率， 對(duì)于依賴 以及聯(lián)合 免