藥物分子設(shè)計演示

1、（優(yōu)選）藥物分子設(shè)計第一頁，共六十一頁。 發(fā)現(xiàn)（discover）：以天然產(chǎn)物為主 藥物發(fā)展 發(fā)展（develop）：以合成藥物為主 設(shè)計（design）：QSAR、3D- QSAR設(shè)計、基于受 體、配體的設(shè)計 天然產(chǎn)物是生物體為保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)。一般認(rèn)為防御和繁衍機制是多數(shù)次級代謝產(chǎn)物的主要作用。天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強結(jié)合作用，從而呈現(xiàn)較高藥理活性。另一方面，天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜和獨特。 以磺胺類藥物為代表，標(biāo)志著藥物開發(fā)進(jìn)入了發(fā)展階段。 20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)?！笔录?，警示著人們對新藥安全性的重視。加速了藥物設(shè)計的發(fā)展。藥物發(fā)展第二頁，共六十

2、一頁。 藥物分子設(shè)計：以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法， 構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體（NCE）。劑型設(shè)計 ：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元劑量等。 劑量設(shè)計：用藥劑量、頻率和療程等。藥物設(shè)計內(nèi)容第三頁，共六十一頁。 靶標(biāo)的確定 模型的建立 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 新藥設(shè)計與研究第四頁，共六十一頁。靶標(biāo)的確定過去談到藥物設(shè)計研究的方法和途徑時，往往僅提兩后者。而現(xiàn)今的新藥設(shè)計與研究的起點，已經(jīng)由過去的化學(xué)驅(qū)動轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)主導(dǎo)。一方面是由于后基因組時代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標(biāo)；另一方面是選擇病種和靶標(biāo)，除旨在創(chuàng)制非盈利和社會公益性藥物外，大都是為了市場的需求和回收投入的經(jīng)濟(jì)因素。

3、人類基因組計劃完成測序后，人們曾經(jīng)樂觀地認(rèn)為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可跟著研發(fā)上市。事實證明，發(fā)現(xiàn)（Identification）可能成為藥物的靶標(biāo)是一回事，證實（Validation）確為藥物的靶標(biāo)、而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事。只有確證靶標(biāo)后才能開始新藥研究，因此，靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動力。第五頁，共六十一頁。 脂氧合酶 (5-LOX)環(huán)氧合酶(COX)雙效抑制?；ㄉ南┧峤?jīng)歷COX和5-LOX兩種酶的代謝,在NSAID阻斷前列腺素合成的同時,LOX催化的代謝產(chǎn)物白三烯(LTS)之生成將相對增加,而LTS又是一類重要的致炎物質(zhì),這就要求新型NSAID必須對

4、COX和5-LOX產(chǎn)生雙重抑制作用。第六頁，共六十一頁。以環(huán)氧合酶(COX1和COX2)作用機制為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)新藥第七頁，共六十一頁。建立生物學(xué)模型，以篩選和評價化合物的活性。建立的模型可有不同的層次，但均應(yīng)反映出是針對所選定的靶標(biāo)的作用。 除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評價藥代動力學(xué)性質(zhì)的模型，在早期研究中同時評價藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開發(fā)的風(fēng)險。模型的建立第八頁，共六十一頁。優(yōu)化先導(dǎo)化合物（Lead optimization） 相似性原理 拼合原理 藥物設(shè)計的經(jīng)典原理和方法 前藥原理 軟藥原理 第九頁，共六十一頁。第十頁，共六十一頁。相似性原理先導(dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系

5、列化合物，評價活性和吸收，建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（SAR）。分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對分子量、分子式、功能基團(tuán)、分子骨架、原子類型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場等）的化合物簡稱為類似物。通常說來，類似物具有相同/相似的藥效基團(tuán)和/或結(jié)構(gòu)骨架。第十一頁，共六十一頁。分子的相似性與多樣性，是兩個相互聯(lián)系而又對立的概念。多樣性意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。 為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導(dǎo)物，開始設(shè)計的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性。為了優(yōu)化先導(dǎo)物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團(tuán)的前提下盡可能地體現(xiàn)多樣性。第十二頁，共六十一頁。與分子的多樣性不

6、同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導(dǎo)物的作用機理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行變換，實現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。當(dāng)然，在藥物中并非含有相同藥效基團(tuán)的類似物都有相似的生物活性。這是因為藥物的生物活性是在復(fù)雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標(biāo)結(jié)合時，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會導(dǎo)致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計中的廣泛應(yīng)用。第十三頁，共六十一頁。 療效更好類似物設(shè)計目的 毒副作用更小/少 更便于合成 藥效保持或更好 藥效減小或消失類似物設(shè)計結(jié)果 毒副作用減少/小 毒副作用減多/大 新的藥效第十四頁，共六十一頁。利用生

7、物電子等排體進(jìn)行似物的設(shè)計，既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)。例1：哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性 Comp. 相對鎮(zhèn)痛作用 H 1 -O-Ph 12 -CH2-Ph 20 -NH-Ph 80 -S-Ph 1.5 生物電子等排取代第十五頁，共六十一頁。產(chǎn)生相反的生物效應(yīng) 第十六頁，共六十一頁。 飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構(gòu)象和表面積，會影響與受體的識別和結(jié)合，也影響藥代動力學(xué)性質(zhì)。 合環(huán)與開環(huán)第十七頁，共六十一頁。將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環(huán)操作來推斷藥物的藥效構(gòu)象。例1：

8、苯丙醇胺修飾苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有受體阻斷、奎尼丁樣、降壓和局麻等多種作用，這是因為它是柔性分子，有多種低能構(gòu)象，可與不同受體結(jié)合的緣故。通過不同的合環(huán)方式，可生成不同的構(gòu)象限制體，從而提高化合物的選擇性。合 環(huán)第十八頁，共六十一頁。如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上（a），則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯，為強效受體阻斷劑，將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物，活性只為環(huán)狀物的25%；若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上（b），得苯并二氫吡喃化合物，再經(jīng)適當(dāng)修飾，則消除了受體阻斷作用，為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。第十九頁，共六十一頁。 例2：5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondanse

9、tron）廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性提高10倍。第二十頁，共六十一頁。例3：平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如將平喘藥麻黃堿（Ephedrine）環(huán)合成芬美曲秦（Phenmetrazine），無支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑。第二十一頁，共六十一頁。環(huán)狀物的開環(huán)，伴以分子剖裂的操作，常見于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化和修飾，同時也是確定藥效團(tuán)的過程。例1：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡到芬太尼不僅簡化了結(jié)構(gòu)，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。 開 環(huán)第二十二頁，共六十一頁

10、。雌二醇（Estrsdiol）C、D環(huán)的開環(huán)類似物阿侖雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受體激動劑，分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢構(gòu)象的空間位置與雌二醇的3，17-二羥基相對應(yīng)。雌二醇的開環(huán)類似物第二十三頁，共六十一頁。開環(huán)的分子操作有時也會導(dǎo)致活性降低。色滿卡林（Cromakalim）為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。將其分子中的4-吡咯酮環(huán)開環(huán)后，活性降低60%。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故。色滿卡林開環(huán)修飾第二十四頁，共六十一頁。烴鏈同系化：烴鏈的增長或縮短會影響化合物的疏水性，改變分配系數(shù)，導(dǎo)致體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)的變化。同時還會影響立體性，以及引起占位性的位阻，影響分子的構(gòu)象

11、。烴鏈同系化、環(huán)大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體第二十五頁，共六十一頁。例1：影響疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶是M1受體激動劑。當(dāng)由甲氧基變換到丁氧基時，化合物的疏水性增大，與受體的親和力（Ki）從850 mol/L降低至17mol/L。提示較大的烷基有利于激動作用。第二十六頁，共六十一頁。例2：影響立體性如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團(tuán)在空間的位置，則變換碳鏈長度可引起活性強度的變化，甚至活性的翻轉(zhuǎn)。膽堿能受體激動劑：雙季銨離子作用強度隨亞甲基鏈的長度變化而改變。當(dāng)n=5或6時，為膽堿能受體激動劑，具有擴(kuò)張血管和降低血壓作用；當(dāng)n=10時，藥理作用翻轉(zhuǎn)，

12、成為膽堿受體拮抗劑。第二十七頁，共六十一頁。 嗎 啡嗎啡分子中N上的甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換，由激動劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑。這是由于受體結(jié)合叔胺的腔穴不能容納較大基團(tuán)的緣故。第二十八頁，共六十一頁。環(huán)的大小、位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布。因此，環(huán)的擴(kuò)大或縮小，以及環(huán)位置異構(gòu)體會對活性產(chǎn)生影響，尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體，它也是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類藥物。環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體第二十九頁，共六十一頁。立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體 光學(xué)異構(gòu)體之間除旋光性質(zhì)相反外，其余理化性質(zhì)完全相同。但在體內(nèi)，由于人體的細(xì)胞膜、酶和受體具有不對稱性，它

13、們能夠“識別”兩個手性分子的差異，在吸收、分布、代謝、排泄與受體的作用類型和強度等方面通常中不同的，因而造成藥效、藥代和/或毒性差異。第三十頁，共六十一頁。對映體有相同的藥理活性例：氟卡尼抗心律失常藥氟卡尼（Flecainide）R 型和S型異構(gòu)體的抗心律失常和對心肌鈉通道作用相同，藥代動力學(xué)性質(zhì)也無顯著差異，因此，臨床使用其消旋體。類似的藥物還有：普羅帕酮（Propafenone）、美西律（Mexiletine）等。 第三十一頁，共六十一頁。例：氧氟沙星作用于Top II的抗菌藥氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-異構(gòu)體的抑酶活性強于R-（+）-異構(gòu)體9.3倍，是消旋體的1.3倍，對各

14、種細(xì)菌的抑菌活性前者強于后者8128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，導(dǎo)致與酶活性中心結(jié)合能力的不同，決定了它們的抗菌效力的差異。對映體活性相似但強度不同第三十二頁，共六十一頁。 手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個對映體有藥理活性，而另一個沒有或幾乎沒有活性。例：芳氧丙醇胺阻斷劑此類藥物均是S-異構(gòu)體有強效，而R型作用很弱，兩者強度差異通常為數(shù)十至一百倍。只有一個對映體有藥理活性第三十三頁，共六十一頁。例：沙利度胺（反應(yīng)停）沙利度胺（Thalidomide）由于其致畸性曾曾被認(rèn)為藥物發(fā)展史上的一個悲劇。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，它的S-（-）-異構(gòu)體有強致畸作用，而R-（+）-異構(gòu)體即使劑量

15、達(dá)400mg/kg，對小鼠也無致畸作用，可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌。對映體有不同或相反的藥理活性第三十四頁，共六十一頁。 結(jié)構(gòu)復(fù)雜 結(jié)構(gòu)簡化 合成困難 便于合成天然產(chǎn)物先導(dǎo)物 修飾/改造 資源有限 利于工業(yè)化 療效欠佳 療效提高 例如：嗎啡和局麻藥可卡因的結(jié)構(gòu)修飾和改造。先導(dǎo)物分子的碎片類似物第三十五頁，共六十一頁。拼合原理 Combination principles拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一個分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。一般說來，通過拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥。第

16、三十六頁，共六十一頁。阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合：第三十七頁，共六十一頁。雙氯芬酸-對乙酰氨基酚的拼合第三十八頁，共六十一頁。雷尼替丁-枸椽酸鉍的拼合第三十九頁，共六十一頁。同生型孿藥（雙分子孿藥，相同孿藥）由兩個相同的分子相連接，裂解作用于同一受體或同一受體的兩個位點產(chǎn)生更強的藥理作用拼合的結(jié)構(gòu)組成第四十頁，共六十一頁。第四十一頁，共六十一頁。 由兩個不同的分子相連接，作用于兩個不同受體或同一受體的兩個位點，產(chǎn)生雙重作用共生型孿藥（雙重作用孿藥，不相同孿藥）第四十二頁，共六十一頁。第四十三頁，共六十一頁。二維QSAR1964年，C. Hansch提出了下面的自由能關(guān)系的參數(shù)方程來表示化合物

17、的生理活性：第四十四頁，共六十一頁。 活性C：1、用LD50，IC50等等表示；2、用取代基或分子表示，但是三個參數(shù)中不能一個用取代基另外的用分子。 ：疏水性參數(shù)，根據(jù)化合物及其母體在正辛醇和水中的分配系數(shù)推導(dǎo)出來；而2項則表示藥物在輸送過程中有最適宜的數(shù)值存在。 表達(dá)式中各系數(shù)的絕對值表明各相應(yīng)物化性質(zhì)對活性影響的程度，而符號則表示影響的方向。 Hansch方程意義第四十五頁，共六十一頁。疏水性參數(shù)（Hydrophobic Parameter）油相主要采用正辛醇：1、含有羥基，較容易使化合物在其中有很好的溶解度；2、具有較好的在水中溶解的能力；3、締合特性，用水飽和的正辛醇極性很強，可以與被

18、溶解的分子結(jié)合而藥物分子本身不發(fā)生彼此的締合；4、不易揮發(fā)，不易光解，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；5、正辛醇具有OH，類似于生物膜，有提供和接受氫鍵的能力。P是處于熱力學(xué)平衡態(tài)時化合物在正辛醇水中濃度的比值。第四十六頁，共六十一頁。測定方法 大部分采用搖瓶法測定，也就是一種直接測定法：三種物質(zhì)混合在一起達(dá)到平衡后可以分析各相中的濃度。優(yōu)點：所得到的lgP較為準(zhǔn)確，而且測得的數(shù)據(jù)物化意義明確。缺點：1、測試時間長；2、需要大量的供試樣品；3、溶劑純度和樣品純度要求較高。第四十七頁，共六十一頁。芳香化合物取代基的值常用疏水性參數(shù)盡管lgP值可以用來表征整個藥物分子的疏水性，但在對同源物的疏水性進(jìn)行比較時，可將分

19、子的相同結(jié)構(gòu)部分的疏水貢獻(xiàn)視作恒定值，因此在QSAR分析時，只考慮各個取代基的相對疏水性。的定義就是由于某個取代基的引入引起的母體化合物疏水性的變化，也就是取代基對化合物疏水性的貢獻(xiàn)：第四十八頁，共六十一頁。苯環(huán)上氯取代基的值可以由氯苯的logP與苯的logP計算得到：值的正負(fù)號意味著什么？氫原子本身的值？第四十九頁，共六十一頁。X=ClX=FX=NO2X=CH3PhX0.710.14-0.280.56XPhOCH2COOH0.780.150.240.52XPhOH0.930.310.500.49XPhNO20.54-0.390.52值隨化合物的不同會有所改變，也就是說，同一個取代基對不同系列

20、化合物所計算出的值可能有所差別。第五十頁，共六十一頁。取代基的疏水性常數(shù)有加和性：第五十一頁，共六十一頁。碎片常數(shù)f值 前面提到的lgP和取代基疏水常數(shù)是實驗數(shù)據(jù)，一般是正辛醇水系統(tǒng)中的測定值。1973年Rekker用統(tǒng)計學(xué)方法對已知分配系數(shù)的化合物進(jìn)行處理，求出了組成有機分子的原子或片段的疏水貢獻(xiàn)，化合物的分配系數(shù)由片段的疏水常數(shù)通過加和得到：第五十二頁，共六十一頁。logP與以及f之間有以下關(guān)系：第五十三頁，共六十一頁。（3）液相色譜保留因子 將正辛醇涂在硅膠柱上，制成類正辛醇柱，根據(jù)測得的保留時間來估算化合物的logP值： logP=logK+K K=(tR-t0)/t0式中tR為測定化合物的保留時間； t0為標(biāo)準(zhǔn)化合物的保留時間，K稱為容量因子。 優(yōu)點：樣品用量少，純度要求不