性早熟的臨床診斷及治療課件

1、性早熟的臨床診斷及治療（附病例解讀）華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科教研室 林漢華性早熟的臨床診斷及治療林漢華1性早熟的臨床診斷及治療（附病例解讀）華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 性早熟是指性發(fā)育啟動(dòng)年齡顯著提前（較正常兒童性發(fā)育年齡提前二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上） 女孩8歲前，男孩9歲（或10歲）前出現(xiàn)第二性征的發(fā)育。性早熟的臨床診斷及治療林漢華2 性早熟是指性發(fā)育啟動(dòng)年齡顯著提前 青春發(fā)育年齡提前的年代趨勢(shì)初潮年齡 19世紀(jì)20世紀(jì)中期 美國(guó)和西歐 從17歲提前至14歲 北歐 0.3歲/10年， 法國(guó) 0.17歲/10年 20世紀(jì)中期之后，增勢(shì)減緩，有的反而后移。 美國(guó) 0.14歲/10年，法、德、俄國(guó)

2、 0.12歲/10年 英國(guó) 0.14歲/10年，瑞士 0.12歲/10年 但東歐、中國(guó)仍有提前趨勢(shì)，其中關(guān)系最大的與BMI相關(guān)，提示發(fā)育與營(yíng)養(yǎng)的關(guān)系。性早熟的臨床診斷及治療林漢華3青春發(fā)育年齡提前的年代趨勢(shì)初潮年齡 2000年，中國(guó)平均初潮年齡（漢族）城市為13.08歲 鄉(xiāng)村為13.43歲上海：0.5歲/10年 天津：0.420.72歲/10年 廣州：19592000年（40年間）從14.38歲提前至 12.33歲前25年0.61歲/10年 后15年提前趨勢(shì)銳降至0.12歲/10年 性早熟的臨床診斷及治療林漢華42000年，中國(guó)平均初潮年齡（漢族）城市為13.08歲上海：乳房發(fā)育年齡 乳房發(fā)育

3、年齡與初潮提前趨勢(shì)不完全一致美國(guó)34個(gè)州312歲女孩的國(guó)家調(diào)查（PROS） 白人 平均 9.96 1.82歲 2SD年齡 6.3歲 黑人 平均 8.87 1.93歲 2SD年齡 5歲上海2001年調(diào)查 平均 10.2 1.8歲 2SD年齡 6.6歲對(duì)女孩性早熟界介年齡（8歲）的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)提出挑戰(zhàn)。性早熟的臨床診斷及治療林漢華5乳房發(fā)育年齡 乳房發(fā)育年齡與初潮提前趨勢(shì)不完全一致美國(guó)性早熟診斷界定年齡的爭(zhēng)議美國(guó)弗吉尼亞公共事業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kaptowtz教授1999年提出修改建議：白人女孩7歲前，黑人女孩6歲前呈現(xiàn)第二性征（乳房/陰毛）視為早發(fā)育。白人女孩78歲，黑人女孩68歲發(fā)育，有以下情況需進(jìn)一步

4、隨訪和評(píng)估：骨齡超過(guò)年齡2年，預(yù)測(cè)FAH低于靶身高2SD或低于150厘米，伴有CNS癥狀。男孩早熟年齡仍定為9歲，因器質(zhì)性病變多，需詳細(xì)評(píng)估。性早熟的臨床診斷及治療林漢華6性早熟診斷界定年齡的爭(zhēng)議美國(guó)弗吉尼亞公共事業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院K 對(duì)第一條爭(zhēng)議較多 是否適合其他西方國(guó)家？ 是否適合世界其他國(guó)家？ 乳房發(fā)育年齡提前與初潮年齡的分離 刺激乳房發(fā)育的因素可以是外周的，不一定代表下丘腦垂體卵巢軸的成熟。 女孩68歲發(fā)育并非都是“良性” Midyett 2003年212例第二性征早現(xiàn)女孩（68歲），其中26例（12.3）有內(nèi)分泌疾病。性早熟的臨床診斷及治療林漢華7 對(duì)第一條爭(zhēng)議較多性早熟的臨床診斷及治療林

5、漢華7一、下丘腦垂體性腺軸（HPG軸）的功能 下丘腦促性腺素釋放激素GnRH 促濾泡生成素FSH 垂體促性腺激素（Gn） 促黃體激素LH 卵巢雌二醇（E2）、孕激素（P） 或 睪丸睪丸酮（T）性早熟的臨床診斷及治療林漢華8一、下丘腦垂體性腺軸（HPG軸）的功能 下丘腦促性早熟的臨床診斷及治療林漢華9性早熟的臨床診斷及治療林漢華9二、青春期的發(fā)動(dòng)青春期前小兒的HPG軸對(duì)性激素的敏感性較高，少量性激素已足以通過(guò)負(fù)反饋使Gn的釋放處于較低的水平，HPG軸處于靜止期。臨近青春發(fā)育期，敏感性降低，性激素的負(fù)反饋?zhàn)饔秒S之減弱，下丘腦GnRH分泌開(kāi)始增加。HPG軸功能發(fā)動(dòng)的遲早與種族、營(yíng)養(yǎng)代謝和心理狀況等有

6、關(guān)。相關(guān)的代謝信號(hào)有胰島素生長(zhǎng)因子-I（IGF-I）、轉(zhuǎn)化上皮因子、瘦素（leptin）和興奮性氨基酸，青春期發(fā)動(dòng)是GnRH神經(jīng)元呈多種細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)性激活的結(jié)果。性早熟的臨床診斷及治療林漢華10二、青春期的發(fā)動(dòng)青春期前小兒的HPG軸對(duì)性激素的敏感性較高， 初潮的出現(xiàn)與必要的體重（脂肪含量）相關(guān)； 生殖中樞弓狀核有Leptin受體mRNA的高度表達(dá)； 子宮卵巢亦有Leptin受體mRNA的高度表達(dá)； 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：正常鼠Leptin灌注可促進(jìn)青春期發(fā)育；Leptin刺激離體大鼠下丘腦可釋放GnRH，垂體釋放FSH和LH。Leptin可能是青春期發(fā)育的啟動(dòng)因子性早熟的臨床診斷及治療林漢華11Lep

7、tin可能是青春期發(fā)育的啟動(dòng)因子性早熟的臨床診斷及治療 GHIGF1軸對(duì)卵巢功能有促進(jìn)作用 GHIGF1 卵泡增大IGF1可能是青春期發(fā)動(dòng)的代謝信號(hào)性早熟的臨床診斷及治療林漢華12 IGF1可能是青春期發(fā)動(dòng)的代謝信號(hào)性早熟的臨床診青春發(fā)育啟動(dòng)的關(guān)鍵基因GPR54 該基因定位于19號(hào)染色體 GPR54基因缺陷家系原發(fā)性性腺發(fā)育不全（沙特阿拉伯）性早熟的臨床診斷及治療林漢華13青春發(fā)育啟動(dòng)的關(guān)鍵基因GPR54 該基因定位于19號(hào)染三、性早熟的分類(lèi)和病因真性性早熟 中樞性性早熟（CPP）或 GnRH依賴(lài)性性早熟假性性早熟 外周性性早熟或非GnRH 依賴(lài)性性早熟部分性性早熟或不完全性性早熟性早熟的臨床

8、診斷及治療林漢華14三、性早熟的分類(lèi)和病因真性性早熟 中樞性性早熟（CP真性（GnRH依賴(lài)性、中樞性）性早熟1、特發(fā)性2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常 感染、損傷（外傷、手術(shù)、化療） 腫瘤（星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤） 先天畸形（腦積水、中隔神經(jīng)發(fā)育不良、錯(cuò)構(gòu)瘤、鞍上囊腫等）3、特殊疾病：先天性甲低等性早熟的臨床診斷及治療林漢華15真性（GnRH依賴(lài)性、中樞性）性早熟1、特發(fā)性性早熟的臨床診假性（非GnRH依賴(lài)性、外周性）性早熟1、性腺腫瘤（卵巢、睪丸腫瘤）2、腎上腺腫瘤3、先天性腎上腺皮質(zhì)增生4、外源性雌激素（誤服避孕藥、外用藥）5、特殊疾?。篗cCune-Albight綜合征（多發(fā)性骨纖維發(fā)育異常性早熟的臨床

9、診斷及治療林漢華16假性（非GnRH依賴(lài)性、外周性）性早熟1、性腺腫瘤（卵巢、睪部分性（不完全性）性早熟單純性乳房早發(fā)育： 非進(jìn)行性，多發(fā)生于6m2歲，有“小青春期”一說(shuō)。單純性陰毛早發(fā)育： 又稱(chēng)單純性腎上腺早發(fā)育。單純性月經(jīng)早現(xiàn)： 確切病因不明，可以是MAS綜合征和兒童期甲低發(fā)生性早熟的首發(fā)癥狀性早熟的臨床診斷及治療林漢華17部分性（不完全性）性早熟單純性乳房早發(fā)育：性早熟的臨床診斷及四、性早熟的診斷（一）臨床表現(xiàn)：CPP的性發(fā)育遵循正常的規(guī)律；女孩：卵巢小濾泡乳房發(fā)育陰毛、 外生殖器發(fā)育初潮、腋毛；男孩：睪丸增大陰囊變大陰莖增 長(zhǎng)、增粗，陰毛遺精、腋毛；身高和體重增長(zhǎng)加速，骨骼成熟過(guò)快和骨

10、骺提前融合。性早熟的臨床診斷及治療林漢華18四、性早熟的診斷（一）臨床表現(xiàn)：性早熟的臨床診斷及治療林漢華（二）相關(guān)的檢查1、骨齡2、影像學(xué)檢查女孩盆腔B超：多個(gè)濾泡直徑4mm， 提示卵巢已開(kāi)始發(fā)育；CT或MRI檢查：對(duì)年齡較小或發(fā)育進(jìn)展快的女孩以及性早熟的男孩均需進(jìn)行下 丘腦、垂體MRI檢查。性早熟的臨床診斷及治療林漢華19（二）相關(guān)的檢查性早熟的臨床診斷及治療林漢華193、HPG軸激素檢查L(zhǎng)H、FSH的測(cè)定：LH水平增高是CPP的重要診斷依據(jù)，需用超敏感的免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMAS）測(cè)定。LH在0.1 0.3 IU / L提示進(jìn)入青春期。GnRH激發(fā)試驗(yàn)：仍是CPP診斷的重要手段，GnRH

11、2.53 g / kg+NS 2ml 靜脈注射（戈拉瑞林100ug/支）0,30,60分鐘測(cè)LH,FSHLH峰值15 IU / L（女），或25 IU / L（男），LH/FSH 0.7或峰值/基值3時(shí)，其性腺軸功能已經(jīng)啟動(dòng)。性早熟的臨床診斷及治療林漢華203、HPG軸激素檢查性早熟的臨床診斷及治療林漢華20 4、腎上腺皮質(zhì)激素測(cè)定 皮質(zhì)醇 尿17-OH，17-KS 血17-OHP等性早熟的臨床診斷及治療林漢華21 4、腎上腺皮質(zhì)激素測(cè)定性早熟的臨床診斷及治療林五、性早熟的治療真性性早熟的治療ICPP的治療 目的：改善成人最終身向；控制和減緩第二性征的成熟度和速度；預(yù)防初潮早現(xiàn)；恢復(fù)相應(yīng)年齡應(yīng)

12、有的心理行為。 藥物： 甲孕酮：一般1030 mg / d； GnRH類(lèi)似物（GnRHa）：天然的GnRH 第6位上的L-甘氨酸用另一氨基酸人工置換（如色氨酸、絲氨酸或亮氨酸），劑量5060g / kg， 每4周一次。 對(duì)生長(zhǎng)速率，聯(lián)合使用r-hGH：刺激GH-IGF軸的活性，促進(jìn)生長(zhǎng)。 r-hGH 推薦劑量：0.15-0.20 IU / kg.d 性早熟的臨床診斷及治療林漢華22五、性早熟的治療真性性早熟的治療性早熟的臨床診斷及治療林漢華的臨床應(yīng)用藥物曲譜瑞林（達(dá)菲林、達(dá)必佳） D-色氨酸 亮丙瑞林（抑那通） D-亮氨酸 劑量 30kg 3.75mg 肌肉注射或皮下注射，每4W一次 30kg

13、 1.87mg 肌肉注射或皮下注射，每4W一次 首劑加倍 首劑100ug/kg，2W后重復(fù)60-80ug/kg性早熟的臨床診斷及治療林漢華23的臨床應(yīng)用性早熟的臨床診斷及治療林漢華23目前尚有3個(gè)月緩釋劑 亮丙瑞林、曲譜瑞林： 劑量 11.25mg 肌肉注射 每3m一次 另 戈舍瑞林 D-絲氨酸 劑量 10.8mg 皮下埋植 每3m一次 12個(gè)月緩釋劑 組氨瑞林 50mg 皮下埋植 每12m一次性早熟的臨床診斷及治療林漢華24目前尚有3個(gè)月緩釋劑 性早熟的臨床診斷及治療林漢華24療程： 療程與改善成人身高療效正相關(guān) 2年的療程可使成人Ht提高5cm左右 目前主張 女孩BA12.012.5歲 男

14、孩BA13.013.5歲 時(shí)停藥 或 BA=CA 對(duì)于開(kāi)始治療時(shí)年齡較小者性早熟的臨床診斷及治療林漢華25療程：性早熟的臨床診斷及治療林漢華25療效： 能有效改善CPP的成人身高 637例CPP女童Meta分析：75%的CPP達(dá)遺傳靶身高范圍；中山一院報(bào)道：96.6%（30個(gè)月）達(dá)遺傳靶身高。 性早熟的臨床診斷及治療林漢華26療效：性早熟的臨床診斷及治療林漢華26不良反應(yīng) 一過(guò)性HPGA軸興奮，首劑后可發(fā)生撤退性陰道出血 ； 頭痛、潮熱，持續(xù)短，不影響治療； 骨礦物質(zhì)密度（BMD）減少或不變。安全性 不會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加，不增加多囊卵巢綜合征的發(fā)生； 停藥后HPGA軸功能恢復(fù)，月經(jīng)于停藥后224

15、個(gè)月出現(xiàn)。性早熟的臨床診斷及治療林漢華27不良反應(yīng)性早熟的臨床診斷及治療林漢華27GH 與GnRHa聯(lián)合治療（一）GnRHa臨床應(yīng)用結(jié)果其使垂體促性腺激素分泌得到有效抑制，從而使性早熟臨床癥狀得到控制。由于性激素水平降低，生長(zhǎng)速率亦隨之降低，防止了骨骺過(guò)早愈合。由于其使性激素水平降低，同時(shí)可能存在GHIGFI軸的抑制。部分患者生長(zhǎng)速率下降，其結(jié)果使最終身高仍得不到滿意的改善。 性早熟的臨床診斷及治療林漢華28GH 與GnRHa聯(lián)合治療（一）GnRHa臨床應(yīng)用結(jié)果其使 GH 與GnRHa聯(lián)合治療（二）聯(lián)合應(yīng)用的臨床意義 ：（1） 可有效地抑制其垂體性腺軸的功能， 控制性早熟的癥狀發(fā)展，骨骺成熟速

16、 率減緩。（2） 刺激GH-IGF1軸的活性。（3） 彌補(bǔ)由于雌激素分泌過(guò)多引起的內(nèi)源 GH的分泌不足。 GH推薦劑量：0.15-0.20 IU / kg / d 隨診：觀測(cè)身高、B超、骨齡、性激素等。性早熟的臨床診斷及治療林漢華29 GH 與GnRHa聯(lián)合治療（二）聯(lián)合應(yīng)用的臨床意義 ：性GH 與GnRHa聯(lián)合治療（三）已有人觀察在用GnRH類(lèi)似物與hGH聯(lián)合治療前，及治療6個(gè)月和治療12個(gè)月時(shí)的效果顯示： 1生長(zhǎng)速率顯著升高：治療6個(gè)月時(shí)年均升高 6.0cm1.3cm年，而聯(lián)合治療前年均升高為4cm （P1, BA:11歲診斷：CPP處理：1、查子宮、卵巢B超 2、下丘腦、垂體MRI檢查性

17、早熟的臨床診斷及治療林漢華33查體：身高：137.5cm按9歲(=75th) 按10歲2008年3月10日 復(fù)診 B超：左右卵巢分別為2.7x2.1、1.4x1.1，左側(cè)可見(jiàn)卵泡為1.0 x1.1垂體MRI示：垂體腺體稍增大，不排除垂體腺瘤。診斷：CPP處理：GnRHa干預(yù)治療 3.75mg 肌肉注射 Q4w性早熟的臨床診斷及治療林漢華342008年3月10日 復(fù)診 2008年6月9日復(fù)診 一般情況可。 CA:10歲已用GnRHa 3針，未來(lái)例假輔助檢查：B超： 卵巢： 左 2.3x1.1 右 1.9x1.0 雙側(cè)卵巢可見(jiàn)卵泡，并可見(jiàn)陶氏腔積液查體：心、肺、腹正常。雙乳B4期 身高：139.2

18、cm（25th-50th） H:1.7cm/3m 處理：1、繼用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、三個(gè)月后復(fù)查BA性早熟的臨床診斷及治療林漢華352008年6月9日復(fù)診 一般情況可。 C2008年9月15日復(fù)診 已用GnRHa 6針 CA=1O歲4個(gè)月 BA=1112歲體檢：身高：139.5cm (50th) H:0.3cm/3m 一般情況可。心、肺、腹正常。雙乳B4期 處理：1、繼用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、善存片 1# po Qd 3、建議r-hGh干預(yù)性早熟的臨床診斷及治療林漢華362008年9月15日復(fù)診 已用GnRHa 6針 CA2008年10月1

19、3日復(fù)診 已用GnRHa 7針垂體MRI會(huì)診意見(jiàn)：未見(jiàn)明顯異常信號(hào)源，垂體隆起、增高，考慮垂體增生體檢：身高：139.5cm (50th) 體重：34.5kg 一般情況可。心、肺、腹正常。雙乳B4期 處理：1、繼用GnRHa 3.75mg+善存片 2、加用r-hGh 5U 皮下注射 Qd 3、定期復(fù)查垂體MRI性早熟的臨床診斷及治療林漢華372008年10月13日復(fù)診 已用GnRHa 7針性早熟的2008年12月19日 CPP復(fù)診 已用GnRHa 8針，加用r-hGh整2個(gè)月，期間無(wú)自覺(jué)不適，一般情況可。 CA：10歲半體檢：身高：141.3cm H:1.8cm/2m 心、肺、腹正常。雙乳B3

20、B4期處理：1、繼用GnRHa 3.75mg+善存片 2、加用r-hGh 5U 皮下注射 Qd性早熟的臨床診斷及治療林漢華382008年12月19日 CPP復(fù)診 已用GnRHa 8針，2009年2月23日CPP復(fù)診 已用GnRHa 12針，一般情況可。 CA：10歲8個(gè)月 BA：12歲體檢：身高：142cm（25th，按10半計(jì)算）H:0.5cm/1m 體重：35kg 心、肺、腹正常。雙乳B3B4期處理：1、建議停用GnRHa 2、善存片 1# po Qd 3、繼續(xù)r-hGh干預(yù)治療，方案同前性早熟的臨床診斷及治療林漢華392009年2月23日CPP復(fù)診 已用GnRHa 12針，一般患者，高*

21、，女， 就診時(shí)間：2009年10月8號(hào)年齡：9歲10個(gè)月 骨齡：11歲診斷：CPP治療中GnRHa治療6針后因?yàn)樯L(zhǎng)速率比較低，建議聯(lián)合GH一起使用，劑量：6.6IU/d,治療后平均1cm/1m病例二性早熟的臨床診斷及治療林漢華40病例二性早熟的臨床診斷及治療林漢華402009年10月8日雙乳增大2年余父：165cm 母：160cm 靶：156.54cm體檢： 身高：135.5cm （按9歲50th-75th；按10歲25th-50th） 一般情況可。心、肺、腹正常。雙乳B3B4期 LHRH刺激試驗(yàn) LH 49.1（30分鐘 峰值） FSH 16.50（60分鐘 峰值） 盆腔B超：濾泡0.8*

22、0.6cm BA=11歲 R：建議GnRHa 3.75mg 性早熟的臨床診斷及治療林漢華412009年10月8日性早熟的臨床診斷及治療林漢華412009年11月12日 CPP復(fù)診 體檢： 身高：136cm H：0.5cm/1m 一般情況可。心、肺、腹正常。雙乳B3期 R: 1、繼用GnRHa 3.75mg 2、2個(gè)月復(fù)查性早熟的臨床診斷及治療林漢華422009年11月12日 CPP復(fù)診性早熟的臨床診斷及治療2010年1月14日 CPP復(fù)診 用GnRHa 3針 體檢： 身高：136.6cm H：0.6cm/2m 一般情況可。心、肺、腹正常。雙乳B3期（較前縮?。?R： 1、盆腔B超：未見(jiàn)濾泡 2、查FSH：1.49 LH：0.14 E2：129.78 3、繼用GnRHa 3.75mg 性早熟的臨床診斷及治療林漢華432010年1月14日 CPP復(fù)診 用GnRHa 2010年3月18日 用GnRHa 5針 體檢： 身高：137cm （25th-50th） H：0.7cm/2m wt:38kg 一般情況可。心、肺、腹正常。雙乳B3期 R: 1、繼用GnRHa 3.75mg