d13 臨床研究設(shè)計課件

1、臨床試驗設(shè)計張巖波 教授山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室第一節(jié) 概述臨床試驗（clinical trial）：受試對象：以特點人群（患者或健康人）處理因素：新藥或某干預(yù)措施觀察效應(yīng)：安全、有效、藥代動力學(xué)指標(biāo)等未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)行的系統(tǒng)性研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開發(fā)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段時間最長，投資最大，淘汰率最高藥品臨床試驗管理規(guī)范國外概況美國頒布申辦者及監(jiān)查員職責(zé)（1977年） 研究者職責(zé)（1978年） 保護(hù)受試者權(quán)益（1981年）。歐共體起草歐共體國家藥品臨床試驗理規(guī)范，1991年7月頒布，1992年1月生效其他國家：韓國（1987） 北歐（1989） 日本

2、（1989） 加拿大（1989） 澳大利亞（1991）世界衛(wèi)生組織藥品臨床試驗管理規(guī)范指南（1993） ICH臨床試驗管理規(guī)范指南（1996年）（ICH：人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議）目前世界各國的臨床試驗，特別是國際多中心藥品臨床試驗，均以WHO和ICH的臨床試驗范指南為參照標(biāo)準(zhǔn)，使世界的藥品臨床試驗規(guī)化管理進(jìn)入了國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的時期。藥品臨床試驗管理規(guī)范國內(nèi)概況 1992：衛(wèi)生部派員參加WHO的GCP定稿會， 并起草我國GCP。1997：衛(wèi)生部派員參加ICH4大會，參照ICH GCP， 七次修訂后，完成我國GCP試行稿。1998：藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）衛(wèi)生部頒發(fā)1999：藥品臨床試驗管

3、理規(guī)范 （國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）2003：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 （國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）中國:美國:歐盟:日本:一 主管部門主管：國家食品藥品監(jiān)督管理局部門：國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司主管：Food and Drug Administration (FDA)部門：Center for Drug Evaluation and Research(CDER)主管：The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(EMEA)部門：The Committee for Proprietary Medicinal主管：Mi

4、nistry of Health and Welfare (MHW)部門：Central Pharmaceutical Affairs Council(CPAC) the Pharmaceutical and Medical Device Evaluation Centre (PMDEC) 中華人民共和國藥品管理法研制新藥經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗。藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門、國務(wù)院衛(wèi)生行政部門共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。（第三十條）藥品注冊管理辦法新藥臨床研究須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后方可進(jìn)行，

5、應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后二年內(nèi)實施。 新藥臨床研究應(yīng)當(dāng)在國家藥品臨床研究基地進(jìn)行。 新藥臨床研究必須執(zhí)行藥品臨床試驗管理規(guī)范。 三 新藥臨床試驗分期臨床經(jīng)驗初步藥理篩選新藥設(shè)計研究臨床前研究藥效學(xué)毒理學(xué)藥代動力學(xué)一般藥理生產(chǎn)工藝制劑研究質(zhì)量控制臨床研究I期臨床II期臨床III期臨床第一階段 第二階段 第三階段生產(chǎn)化任務(wù)：初步的臨床藥理學(xué)人體安全性評價試驗?zāi)康模盒滤幍哪褪艹潭人幋鷦恿W(xué)為制定給藥方案提供依據(jù)I期臨床試驗?zāi)褪苄耘c藥代動力學(xué)試驗人體耐受性不良反應(yīng)藥代動力學(xué)分析為II期推薦合適劑量有效量耐受量中毒量動物試驗最小劑量最大劑量安全要求健康志愿者估算劑量遞增方案治療作用確證階段。目的：進(jìn)一步驗證藥物對目

6、標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。III期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。申請新藥注冊應(yīng)進(jìn)行I、II、III期臨床試驗，有些情況下可僅進(jìn)行II期和III期，或者III期臨床試驗。IV期臨床試驗研究類型人體藥理學(xué)研究治療探索性研究治療驗證性研究治療應(yīng)用性研究研究目的研究藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥的作用為后續(xù)研究估計給藥劑量為驗證研究的設(shè)計、終點和方法提供依據(jù)使用替代終點、藥理學(xué)

7、終點或臨床測定在嚴(yán)格界定的小范圍人群中進(jìn)行的、相對較短的最早期試驗藥物量效關(guān)系研究研究類型人體藥理學(xué)研究治療探索性研究治療驗證性研究治療應(yīng)用性研究研究目的證實療效，確定安全性為注冊所需的受益和風(fēng)險關(guān)系評價提供足夠依據(jù)確立量效關(guān)系 隨機(jī)平行量效關(guān)系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究比較研究 研究類型人體藥理學(xué)研究治療探索性研究治療驗證性研究治療應(yīng)用性研究研究目的改進(jìn)在普通或特殊的人群和/或環(huán)境中對受益和風(fēng)險關(guān)系的認(rèn)識確定較少見的不良反應(yīng)調(diào)整推薦劑量 療效比較研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究附加治療終點的研究藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究臨床分期與研究類型的關(guān)系Relationship Between the P

8、hases of Development and Types of Study I II III IVHumanTherapeuticExploratoryTherapeuticTherapeuticTYPE OF STUDYObjectivesDesignConductAnalysisReportPHASE OF DEVOLOPMENTIndividualstudy：the types of study most usually conducted in a certain phase of development：certain types of study that may be con

9、ducted in that phase of development but less usual 五 化學(xué)藥品注冊分類與臨床研究要求國內(nèi)外未上市銷售的原料及其制劑.國外已上市銷售但在國內(nèi)未上市銷售的原料及其制劑.改變國內(nèi)外已上市銷售的原料及其制劑.國內(nèi)外未上市銷售的制劑.國外已上市銷售但在國內(nèi)未上市銷售的制劑已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑. 注冊分類與臨床研究要求注冊分類 臨床研究要求 12臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求I期為20至30例 II期為100例III期為300例 IV期為2000例34人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)對照臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要

10、適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。 改變國內(nèi)外已上市銷售的原料及其制劑。國內(nèi)外未上市銷售的制劑國內(nèi)外未上市銷售的原料及制劑國外已上市銷售但在國內(nèi)未上市銷售的原料及其制劑注冊分類臨床研究要求6 口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18-24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗的，可僅進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑第二節(jié) 臨床試驗方案設(shè)計以II期臨床試驗為例根據(jù)藥物研究在臨床開發(fā)中所處的階段或研究目的，設(shè)計科學(xué)合理的試驗的方案。申辦者組織有關(guān)該專業(yè)的有藥物臨床試驗經(jīng)驗的臨床專家、臨床藥理專

11、家、臨床統(tǒng)計學(xué)家設(shè)計。方案的設(shè)計質(zhì)量直接關(guān)系到試驗結(jié)果能否達(dá)到研究目的。申辦者應(yīng)對臨床試驗方案質(zhì)量負(fù)責(zé)。 一 臨床試驗方案主要內(nèi)容試驗?zāi)康?，試驗背景，臨床前研究及有關(guān)的臨床試驗結(jié)果。研究適應(yīng)癥試驗的患者人群（受試者）和入選的患者數(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)及隨訪受試者分配方法、設(shè)盲水平、對照類型、設(shè)計方法試驗治療（包括對照藥的用量用法）。試驗各階段的順序和持續(xù)時間（附流程圖），及篩選訪視檢查和評價的程序表。主要終點和次要終點安全性變量：預(yù)期不良事件、嚴(yán)重不良事件、實驗室檢查中期分析統(tǒng)計和分析計劃數(shù)據(jù)管理試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證倫理學(xué)要求二 臨床試驗研究的基本類型根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼灄l件的

12、不同，選擇不同統(tǒng)計設(shè)計方案。新藥臨床試驗設(shè)計中常用：隨機(jī)平行對照設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計成組序貫設(shè)計驗證性臨床試驗常采用平行組對照設(shè)計受試者隨機(jī)分配到二個或多個組這種設(shè)計最有效，有明確的有效性結(jié)果隨機(jī)化及盲法：保證試驗組和對照組的所有基線值以及其他可能影響結(jié)果的有關(guān)變量基本相似。2.1 平行組設(shè)計2.2 交叉設(shè)計每個受試者隨機(jī)接受二次或多次不同順序安排的處理，是一種自身比較的試驗方法?？蓽p少受試者。要注意延滯作用，使療效和不良反應(yīng)的判斷困難。使用上有局限性。2x2的交叉設(shè)計常應(yīng)用在二種不同配方制劑的生物等效性研究。 2.3 析因設(shè)計 通過試驗用藥品劑量的不同組合，對兩個或多個試驗用藥品同時進(jìn)行評價

13、.不僅可檢驗每個試驗用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥品間是否存在交互作用(interaction)探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。 2.4 成組序貫設(shè)計 把整個試驗分成若干個連貫的分析階段，每個分析階段受試者數(shù)相等，且試驗組與對照組的受試人數(shù)比例與總樣本中的比例相同。 每完成一個分析階段，即對主要變量(包括有效性和安全性)進(jìn)行分析，一旦可以得出結(jié)論即停止試驗，否則繼續(xù)進(jìn)行。優(yōu)點：當(dāng)處理間確實存在差異時，可較早地得到結(jié)論，從而縮短試驗周期，既符合倫理要求，也降低試驗成本。 三 臨床試驗設(shè)計的基本原則對照隨機(jī)均衡重復(fù)盲法對照的原則目的：最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度影響受試者的

14、類型和入選速度影響試驗終點的種類影響試驗推論、結(jié)果的可信度、管理當(dāng)局的可接受性等對照組類型安慰劑對照陽性藥物對照無治療對照外部對照（歷史對照及基線對照） （1）安慰劑對照安慰劑效應(yīng):1955年由Henry K.Beecher博士提出，也稱“非特定效應(yīng)”（non-specific effects）或受試者期望效應(yīng)。安慰劑效應(yīng)，偽藥效應(yīng)（Placebo Effect）指病人雖然獲得無效的治療，但卻“預(yù)料”或“相信”治療有效，而讓病患癥狀得到舒緩的現(xiàn)象。 藥理學(xué)效 應(yīng)非特異性藥物作用非特異性醫(yī)療效應(yīng)自然恢復(fù)安慰劑絕 對效 應(yīng)無治療安慰劑總效應(yīng)安慰劑對照安慰劑對照試驗的優(yōu)點能可靠證明藥物的療效。檢測“

15、絕對”安全性，區(qū)分不良事件是藥物還是某些潛在疾病或“背景噪音”所致。高效率，只要較小的樣本量就可以檢測出療效。安慰劑對照試驗的缺點：倫理問題，只在限定人群小樣本的短期試驗。患者和醫(yī)師的實際顧慮（患者可能認(rèn)為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗。）安慰劑對照的應(yīng)用I期耐受性試驗，各劑量組可設(shè)安慰劑對照。II期的早期的療效探索試驗。II、III期的活性藥物對照試驗中，設(shè)置安慰劑組。可檢測對”有效性和安全性。（2）陽性對照藥物證明藥物的療效，檢測是否“絕對”安全所用的陽性對照藥物必須是得到管理當(dāng)局批準(zhǔn)的對試驗的適應(yīng)癥有確定的療效。優(yōu)點：減少倫理方面顧慮，打消患者和醫(yī)師的擔(dān)憂?？蛇M(jìn)行大樣本量的試驗

16、，能提供更多的療效和安全性方面的資料缺點：不能直接評價絕對作用的大小。所需樣本量大：不僅在非劣效性試驗中，樣本量可能很大；在優(yōu)效性試驗中，二種藥物的差異總是比藥物與安全劑間的預(yù)期差異小的多，故需要樣本量大。臨床試驗設(shè)計的基本原則對照隨機(jī)均衡重復(fù)盲法隨機(jī)的原則在對照試驗中，隨機(jī)分配受試者是確保試驗組間的可比性和減少選擇偏倚。分層隨機(jī)區(qū)組隨機(jī)隨機(jī)化(1)分層隨機(jī)按試驗中心分層按疾病亞型分層分層隨機(jī)優(yōu)點：保證層內(nèi)的均衡性分層隨機(jī)問題：分層因素太多，需要大樣本量，否則病例數(shù)太少，難以統(tǒng)計處理。區(qū)組隨機(jī)優(yōu)點有助于增加處理組之間的可比性能保證各處理組受試者基本相等在多中心試驗中，也可采用將幾個整的區(qū)組分到

17、一個中心的隨機(jī)方法區(qū)組隨機(jī)注意事項區(qū)組大小適當(dāng)，太大使各組不均衡，太小易造成對區(qū)組終末的可預(yù)測性研究者及其他有關(guān)人員應(yīng)對區(qū)組大小保持盲態(tài)（2）區(qū)組隨機(jī)臨床試驗設(shè)計的基本原則對照隨機(jī)均衡重復(fù)盲法均衡的原則處理因素不同，其他因素相同隨機(jī)與對照均衡Base line對比分層分析臨床試驗設(shè)計的基本原則對照隨機(jī)均衡重復(fù)盲法重復(fù)的原則根據(jù)試驗主要目標(biāo)確定：研究疾病主要變量（主要終點、主要指標(biāo)）的預(yù)期值檢驗統(tǒng)計量檢驗假設(shè)I型和II型錯誤重復(fù)樣本含量藥物開發(fā)早期階段，常選擇安慰劑對照平行試驗，研究對象局限，最容易顯示療效，需要的樣本量少。在藥物開發(fā)的后期階段，采用活性對照藥的平行試驗進(jìn)行優(yōu)效性、等效性或非劣性

18、評價，所需要樣本量大，尤其是非劣性試驗。藥品注冊管理法規(guī)定最低例數(shù) I 期：20至30例 II期：100例 III期：300例 IV期：2000例臨床試驗設(shè)計的基本原則盲法的原則目的：防止由于對治療的了解而在臨床試驗過程中（受試者分配、治療、受試者對治療態(tài)度）以及對結(jié)果評價時產(chǎn)生的有意或無意的偏倚。種類 非盲（開放）單盲雙盲多盲對照隨機(jī)均衡重復(fù)盲法1.單盲受試者或研究人員一方不知所接受治療注意：開放及單盲試驗中須最大程度減少偏倚偏倚來源：分組、結(jié)果評判、指標(biāo)選擇采用中心化隨機(jī)方法以不影響受試者入選臨床評判人員不參與治療，并在評判過程中始終處于盲態(tài)。主要變量應(yīng)盡可能客觀設(shè)盲2.雙盲：受試者及所有

19、參加臨床試驗的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療。膠 囊 技術(shù)：需建立生物等效性雙模擬技術(shù)：試驗藥與對照藥外觀不一致時采用用藥計劃復(fù)雜化，影響受試者依從性。3.多盲：有些雙盲試驗，由于治療效應(yīng)明顯，仍會影響盲態(tài)維持?？蓪ρ芯咳藛T和有關(guān)人員加盲。3.4 盲法的操作步驟處理編碼的產(chǎn)生，又稱盲法編碼 藥品準(zhǔn)備 標(biāo)簽與藥盒準(zhǔn)備 應(yīng)急信件的準(zhǔn)備 按處理編碼對藥物進(jìn)行包裝和編號 處理編碼和藥品分裝的編盲記錄 包裝后藥盒的分發(fā) 盲底的保存 應(yīng)急信件與緊急揭盲 盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定 四 臨床試驗方案臨床試驗方案中應(yīng)涉及的項目有：首 頁 方案摘要 研究背景資料試驗?zāi)康?設(shè)計方法 受試者的選擇和退出治療方案 試驗

20、步驟 不良事件的觀察觀察指標(biāo) 數(shù)據(jù)管理 期中分析統(tǒng)計分析 質(zhì)量控制 倫理學(xué)要求資料保存 參考文獻(xiàn) 主要研究者簽名和日期試驗方案以A脂藥為例首頁：題目：A脂膠囊與洛伐他丁膠囊對照治療高脂血癥評價其有效性和安全性的隨機(jī)雙盲多中心平行對照期臨床試驗研究試驗?zāi)康模撼醪皆u價“A脂”的有效性和安全性試驗設(shè)計總體設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照設(shè)計對照設(shè)計：1:1:1平行對照設(shè)計方法，分為洛伐他丁組、A脂低劑量組和A脂高劑量組樣本含量：30：30：30隨機(jī)分組：分層隨機(jī)化，按中心分層盲法設(shè)定：雙盲試驗，兩級揭盲受試者的選擇和退出 4.1 選擇原則：在早期試驗中，可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，使受試者限制在小范圍內(nèi)

21、；當(dāng)研究向前推進(jìn)時，應(yīng)擴(kuò)大受試人群，以能反映出目標(biāo)人群的特征。4.2 入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)特定疾病條件（疾病程度或病程）特定檢查、分級或體格檢查結(jié)果年齡等其他因素簽署知情同意書如：符合高脂血癥診斷者LDL3.5mmol/L年齡在18-65歲育齡期婦女須有有效避孕措施 簽署知情同意書4.3 排除標(biāo)準(zhǔn)安全性考慮影響結(jié)果的各種因素！有些藥物的臨床試驗中，初篩的患者還要經(jīng)過一個導(dǎo)入期，以便排除那些癥狀能自發(fā)改善或相關(guān)功能指標(biāo)變異大的受試者，減少不希望有的變異，提高試驗的效率。如：其他疾病導(dǎo)致的血脂異常；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；過敏體質(zhì)者；血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值

22、的1.5倍者；妊娠、哺乳期婦女；近三月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者。 4.4 受試者退出試驗的條件及步驟：研究者決定的退出：指已經(jīng)入選的受試者在試驗過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗的情況下，研究者決定該病例退出試驗。發(fā)生合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不宜繼續(xù)試驗依從性差，用藥量不到規(guī)定量的80%或超過120%破盲或緊急揭盲的病例使用了方案規(guī)定的禁用藥品4.5 受試者自行退出試驗：（1）根據(jù)知情同意書，受試者有權(quán)中途退出試驗；（2）受試者未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪(也稱“脫落”)。如：自覺療效不佳；對某些不良反應(yīng)感到難以耐受；有事不能繼續(xù)接受臨床研究；經(jīng)濟(jì)因素；或未說明原因而失訪等。

23、*：無論何種原因，對退出試驗的病例，應(yīng)保留其病例記錄表，并以其最后一次的檢測結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)為最終結(jié)果，以備對其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行全數(shù)據(jù)集分析。4.6 中止試驗的條件：指臨床試驗尚未按計劃結(jié)束，中途停止全部試驗。發(fā)生嚴(yán)重安全性問題，應(yīng)及時中止試驗；試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值；發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤或重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)申辦者要求中止（如經(jīng)費、管理原因等）；行政主管部門撤消試驗等。5. 觀察指標(biāo)5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復(fù)合變量主要變量（目標(biāo)變量、主要終點）試驗的主要目的為提供與有效性相關(guān)的證據(jù)，主要變量通常是一個有效性變量。主要變量的選擇應(yīng)考慮相關(guān)研究領(lǐng)

24、域已有的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。主要變量也是估計樣本量時的一個重要因素方案中要說明選擇主要變量的理由。5. 觀察指標(biāo)5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復(fù)合變量次要變量次要變量是與主要目的相關(guān)的支持性指標(biāo)，或與次要目的相關(guān)的療效指標(biāo)。次要變量的數(shù)目應(yīng)有限，用于回答試驗中有限的幾個問題。5. 觀察指標(biāo)5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復(fù)合變量替代變量（間接變量）在直接測定臨床效果不可能或不實際時，提供效果間接測定的變量。如果間接變量是臨床療效可靠的預(yù)測指標(biāo)時，可用作主要變量。5. 觀察指標(biāo)5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復(fù)合變量復(fù)合變量如果與試驗主要目的有關(guān)的多種測定中不能選出單一個主要變量，可組合多個變量組成一個復(fù)合變量。常見于治療精神疾病時使用精神衛(wèi)生評分量表或關(guān)節(jié)病的評分尺度。5.2 安全性預(yù)期不良事件嚴(yán)重不良事件實驗室檢查生命體征、心電圖研究藥品毒性相關(guān)的特殊檢查五 試驗?zāi)繕?biāo)與統(tǒng)計分析1 優(yōu)效性比較安慰劑對照試驗陽性藥物對照試驗劑量-反應(yīng)關(guān)系試驗2 等效性或非劣效性比較非專利產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的生物等效性試驗與陽性對照藥物的臨床等效性試驗與陽性對照藥物的臨床非劣效性試驗試驗藥品的不同劑量比較，或與標(biāo)準(zhǔn)藥品的不同劑量的比較 全分析集(full analysis set) 根據(jù)