藥學(xué)zjm 2011本 缺血-再灌注課件

1、Coronary artery stents in Atherosclerosis 第十二章缺血-再灌注損傷（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）簡 史認(rèn)識就從這簡單現(xiàn)象開始1年，Sewell 結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡.年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重臨床背景溶栓療法器官移植體外循環(huán)PTCA冠脈搭橋治療手段的改進(jìn)氧反常鈣反常pH反常低氧/缺氧正常氧供無鈣含鈣損傷加重酸中毒糾正酸中毒基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)：pH paradox oxygen paradox calcium paradox

2、第一節(jié) 原因和條件組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng) 休克時(shí)微循環(huán)的疏通 冠脈痙攣緩解 心腦肺復(fù)蘇 溶栓療法 術(shù)后 動(dòng)脈搭橋 PTCA體外循環(huán) 器官移植 斷指再植一、原 因. 二、條件 1、缺血、缺氧時(shí)間 2、需氧程度 3、側(cè)支循環(huán) 4、再灌注條件：自由基的作用（一）自由基的基本知識1.自由基的概念和類型2.氧自由基的分類3. 氧自由基產(chǎn)生4.氧自由基的清除（一）自由基的基本知識1.自由基的概念和類型一、自由基的作用 自由基 (free radical):指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。化學(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短種類：氧自由基 脂性自由基 cl. CH3. NO.等 氧

3、自由基（Oxygen free radical，OFR） 以氧為中心的自由基稱為氧自由基。 超氧陰離子自由基（Superoxide anion, ）羥自由基（Hydroxyl radical, OH）O2氧自由基2.氧自由基的分類4.氧自由基的清除（）低分子清除劑細(xì)胞內(nèi)外水相：半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽細(xì)胞脂質(zhì)：Vit E、 Vit A胞漿：還原性輔酶超氧化物歧化酶( SOD )過氧化氫酶(CAT)過氧化物酶（2）酶性清除劑1. Increase xanthine oxidase (XO) in VEC缺血 ATP Ca2+超載 Ca2+依賴性蛋白酶 白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱

4、呼吸爆發(fā)(Respiratory Burst )。 2、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧再灌注時(shí)，補(bǔ)體激活，趨化作用，吸引和激活白細(xì)胞3、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加Ca2+進(jìn)入線粒體氧經(jīng)單電子還原O-2 缺氧 MnSOD 缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺Adr甲基轉(zhuǎn)移酶單胺氧化酶香草扁桃酸（正常代謝）腎排出應(yīng)激時(shí)80%腎上腺素紅O-2（三）自由基的損傷作用2. 蛋白質(zhì)失活： 結(jié)構(gòu)蛋白 功能蛋白 3. DNA損傷(一)細(xì)胞內(nèi)Ca 2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)二、鈣超載( calcium overload)（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制 各

5、種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calcium overload） 鈣超載的機(jī)制1 、Na+ -Ca2+異常交換缺氧酸中毒細(xì)胞內(nèi)pH再灌形成細(xì)胞內(nèi)外pH差H+出、Na+入細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)Na+ 逆向Na+ -Ca2+ 鈣超載鈣超載的機(jī)制1 Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響 （NE增多）鈣超載的機(jī)制2. 細(xì)胞膜損傷，通透性 疏松、膜磷脂降解、OFR3. 線粒體受損 ATP生成減少，鈣泵障礙（二）鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制促進(jìn)氧自由基生成加重酸中毒破壞細(xì)胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺

6、激肌漿Ca2+ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體 損傷自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的作用IRI的發(fā)病機(jī)制三、白細(xì)胞的作用趨化因子和粘附分子誘發(fā)了白細(xì)胞聚集 機(jī)械的阻塞作用和炎癥反應(yīng)失控微血管通透性自由基、粒細(xì)胞血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì)引起無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 局部組織在缺血一段時(shí)間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 。細(xì)胞損傷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變微血管口徑改變

7、微血管通透性增加再灌注損傷IRI的主要發(fā)病機(jī)制再灌注中性粒細(xì)胞無復(fù)流致炎因子氧自由基鈣超載細(xì)胞損傷缺血O2Ca2+細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)第三節(jié) IRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化一、IRI對心功能的影響 再灌注性 心律失常折返性心律失常延遲后除極室顫 心功能 變化 心肌舒縮 功能降低心肌頓抑myocardial stunning鈣超載自由基爆發(fā)性生成 心肌代謝變化 ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對氧利用障礙細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化IRI對心功能的影響1968年由Ames率先報(bào)道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元

8、死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化腦能量代謝變化腦IRI損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）腦水腫腦細(xì)胞壞死三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤、出血和潰瘍1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時(shí)產(chǎn)生大量自由基其它器官IRI 1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷 表現(xiàn)為線粒體的損傷，導(dǎo)致急性腎小管壞死1978年Modry報(bào)道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管

9、和細(xì)胞損傷肝缺血-再灌注損傷：肝細(xì)胞壞死、線粒體腫脹第四節(jié) IRI的防治原則縮短缺血時(shí)間采用低壓、低溫、低pH、低流、低鈣、低鈉、高鉀液再灌注清除自由基減輕鈣超載中性粒細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用本章要點(diǎn)1 掌握缺血再灌注損傷的概念及英語詞匯2 掌握缺血再灌注損傷的重要發(fā)生機(jī)制 3 熟悉心肌、腦缺血再灌注損傷的變化 4 了解其他內(nèi)容 患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65/40mmHg，意識淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。入院上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分出現(xiàn)陣發(fā)

10、性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。病例分析為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常? 指心肌經(jīng)短暫缺血并恢復(fù)供血后，在一段較長時(shí)間內(nèi)處于“低功能狀態(tài)”，常需數(shù)小時(shí)或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象。 “心肌遲呆”，“心肌暈厥”“ 缺血心肌血流恢復(fù)與機(jī)械功能恢復(fù)不匹配。”心肌頓抑（myocardium stunning,MS）特點(diǎn)：1).發(fā)生于短時(shí)缺血/再灌注后 2).心功能障礙是可逆的3).局部心肌血流正?；驇缀跽?4).心肌局部能量物質(zhì)儲(chǔ)備降低機(jī)制：1) 氧自由基（OFR）學(xué)說 2) 鈣超載 3) 心肌氧利用障