藥品穩(wěn)定性研究課件

1、藥品穩(wěn)定性研究周立春 講座要求的主要內(nèi)容一、穩(wěn)定性研究的基本思路1穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗(yàn)設(shè)計2穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的要求及考察項(xiàng)目設(shè)置的考慮二、強(qiáng)制條件試驗(yàn)考慮因素（高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、光照試驗(yàn)）相關(guān)技術(shù)要求三、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)要求以及相關(guān)注意事項(xiàng)四、與ICH相關(guān)規(guī)定的比較五、穩(wěn)定性研究常見問題及案例分析穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義對藥品特性的認(rèn)知，以實(shí)現(xiàn)過程控制（動態(tài)性）指導(dǎo)意義 標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)意義 生產(chǎn)、包裝和儲藏的指導(dǎo)意義藥典的闡述考察原料或制劑在溫度、濕度、光線的影響下，其質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存，運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)并由此建立藥品的有效期。（原料的再試驗(yàn)期或制劑的貨架壽命期）穩(wěn)

2、定性試驗(yàn)的基本內(nèi)容和試驗(yàn)設(shè)計加速試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)第一步第二步第三步加速試驗(yàn)一、考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)。二、根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長期試驗(yàn)的放置條件。長期試驗(yàn)一、考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性。二、為確認(rèn)包裝、貯藏條件及復(fù)驗(yàn)期/有效期提供數(shù)據(jù)支持。原料藥的考察項(xiàng)目一、通常包括：性狀（外觀、熔點(diǎn)或凝點(diǎn)、旋光度或比旋度等）、雜質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等）、干燥失重/水分、含量等。二、根據(jù)品種的具體情況，有針對性的設(shè)置考察項(xiàng)目；酸堿度、溶液的顏色與澄清

3、度、晶型、粒度、聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。制劑的考察項(xiàng)目一、通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。二、根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的粒度與粒度分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)一、通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物等檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)；二、制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)

4、計。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。名詞解釋（ICH）上市包裝：指內(nèi)包裝和其他層次包裝（如紙盒）的總和內(nèi)包裝：指包裝中直接接觸原料或制劑的包裝，包括任何適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品量的要求 1、原料藥： （1）合成工藝、方法、步驟與大生產(chǎn)一致 （2）數(shù)量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所需求的批量 影響因素試驗(yàn)的內(nèi)容1、高溫試驗(yàn)2、高濕度試驗(yàn)3、強(qiáng)光照射試驗(yàn)4、根據(jù)藥物性質(zhì)，可以考慮pH值，和氧的影響。5、如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的強(qiáng)制試驗(yàn)。具體放置條件一、固體原料藥：樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中

5、，分散放置，厚度5mm（不超過3mm），疏松原料厚度10mm；必要時加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。二、液體原料藥：應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。三、制劑：除去外包裝，置適宜的開口容器中。 以上均為一批樣品（1）高溫試驗(yàn)在60的條件下放置10天（30天），于第5天和第10天（30天）取樣，按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。若60無明顯變化，則40條件不再進(jìn)行若60的含量低于限度，則在40條件同法操作。（2）高濕度試驗(yàn)在25，相對濕度92.5%的條件下放置10天（30天）于第5天和第10天（30天）取樣。按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時考察樣品的吸濕性。若吸濕增重5%以下，則相對濕度75%不再

6、進(jìn)行。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%的條件下同法操作。引濕性的界定無或幾乎無引濕性：引濕增重0.2%略有引濕性：引濕增重0.2%2%有引濕性：引濕增重2% 15%極具引濕性：引濕增重 15%潮解:吸收足量水分形成液體濕度試驗(yàn)一般采用恒溫恒濕箱進(jìn)行控制.也可通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)在照度4500lx的條件下放置10天（30天）于第5天和第10天（30天）取樣按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測光照要求建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，配有照度計，有除熱裝置，防止自然光干擾，保證照度恒定，并防塵。應(yīng)采用輸出相當(dāng)于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出

7、的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)ISO 10977(1993)，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。（二）原料的長期試驗(yàn)(樣品三批)條件：25 2 ，相對濕度60%10%；或30 2 ，相對濕度65%5%放置12個月（如長期試驗(yàn)為后者，則加速試驗(yàn)不用進(jìn)行中間試驗(yàn)）取樣時間：0，3，6，9，12月仍需繼續(xù)考察的時間：18，24，36個月取樣測定對溫度特別敏感的藥物： 6 2 ，放置12個月，仍需繼續(xù)考察的：18，24，36個月取樣測定。擬冷藏保存原料藥的長期試驗(yàn)條件為53。擬冷凍保存原料藥的

8、長期試驗(yàn)條件為-205。對擬在-20以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行試驗(yàn)。長期試驗(yàn)的條件是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶氣候帶計算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)記錄溫度/MKT/RH/%溫度/RH/%溫帶20.020.0422145亞熱帶21.622.0522560干熱帶26.427.9353035濕熱帶26.727.4763070制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)新增內(nèi)容一、臨用現(xiàn)配的制劑，或多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，應(yīng)根據(jù)具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。二、制劑的光穩(wěn)定試驗(yàn)，制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)

9、。該試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。 三、多規(guī)格制劑可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)可以代替省略點(diǎn)的數(shù)據(jù)。 制劑光穩(wěn)定性判斷圖制劑的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)（一）制劑的加速試驗(yàn)（1）條件：40，相對濕度75%，放置6 個月 （3）取樣時間：1，2，3，6月末 （4）按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測（5）若不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，條件改為30， 相對濕度65%，放置6個月 （二）特殊品種的加速試驗(yàn)（1）對溫度特別敏感的藥物：預(yù)計只能在冰 箱 (48)保存 在溫度25，相對濕度60%放置 6個月（2）乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、

10、栓劑、氣霧劑、泡騰片和泡騰顆粒宜采用在溫度30，相對濕度65%放置 6個月（3）包裝在半滲透性容器中的制劑：在溫度40，相對濕度20%放置6個月半滲透性容器：可防止溶質(zhì)損失，但能允許溶劑尤其是水通過的容器。要進(jìn)行失水性研究，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。（三） 制劑的長期試驗(yàn)（1）條件：25，相對濕度60%放置12 個月（2）取樣時間：0，3，6，9，12月 仍需繼續(xù)考察的：18，24，36個月取樣測定（3）對溫度特別敏感的藥物：在6的條件下放置12個月仍需繼續(xù)考察的：18，24，36個月取樣測定（四）熱循環(huán)(凍融)實(shí)驗(yàn)一些特殊的藥品在運(yùn)輸或使用過程中因?yàn)闇囟鹊淖兓赡芙o產(chǎn)品的質(zhì)量所造

11、成的不利影響。應(yīng)模擬藥品在運(yùn)輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性，作為影響因素實(shí)驗(yàn)的一部分。1. 對于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在28兩天，然后在40加速條件下考察兩天。2. 對于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10-20兩天，然后在40加速條件下考察兩天。3. 對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次，每次六小時的循環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和40（7585%RH）之間，該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周。 4. 對于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩(wěn)定性，除非說明書中明確禁

12、止如此操作。例：低溫析晶的品種：甘露醇注射液，替硝唑注射液。穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)所用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求：專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏等。（臨床試驗(yàn)、規(guī)模生產(chǎn)所用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量一致）各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。所用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)經(jīng)過方法驗(yàn)證。ICH中關(guān)于顯著性變化的定義1）含量與初始值相差5%以上，或效價不符合規(guī)定。2)任何降解產(chǎn)物超過認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。3)外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。4）pH值不符合規(guī)定。5）溶出度不符合規(guī)定。指導(dǎo)原則中顯著變化的定義一、原料藥：如超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。二、制劑：1、含量與初始值相差5%；或用生物或免疫法測定

13、時效價不符合規(guī)定；2、任何降解產(chǎn)物超出貨架期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定限度；3、外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：4、pH值不符合規(guī)定；5、12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。結(jié)果的評估一、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)制劑的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。二、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效

14、期。質(zhì)量平衡（Mass balance）質(zhì)量平衡是指在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測定值相加與初始值100%的接近程度。某制劑的加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)0月有關(guān)物質(zhì)含量測定1月0.32%101.6%2月0.42%98.9%3月0.48%97.2%6月0.53%95.4%穩(wěn)定性承諾1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進(jìn)行直到建議有效期的長期試驗(yàn)并進(jìn)行6個月

15、的加速試驗(yàn)。3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行6個月的加速試驗(yàn)。通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報批次的方案相同。4、申報注冊批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，承諾批次可進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)；然而，如果承諾批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。常見問題分析穩(wěn)定性與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之間的關(guān)系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度記錄的完整性、真實(shí)性和邏輯性樣品的貯存方法藥品結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性的關(guān)系記錄的完整性（一）完整性：應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)過程的完整性。 從樣品的放置開始至最終的分析結(jié)果均應(yīng)有明確的記錄。 1）樣品的放置：所取用樣品的批號、樣品的包裝狀態(tài)、樣品的放置環(huán)境、溫度與濕度、樣品放置的時間。記錄的完整性（二）2）實(shí)驗(yàn)過程：樣品的取樣時間、取出后的放置方式、每一項(xiàng)試驗(yàn)的起