《藥物性肝損傷診治指南》第一版解讀課件

1、藥物性肝損傷診治指南第一版解讀全球首個關(guān)于DILI的臨床指南頒布涉及DILI的風(fēng)險因素、診斷/鑒別診斷、再激發(fā)、治療等各方面草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的DILI慢性肝病中的DILI問題中國首部DILI臨床診治指南頒布主要包括：流行病學(xué)肝臟對藥物毒性的耐受、適 應(yīng)與易感性發(fā)病機(jī)制病理臨床分型和表現(xiàn)實驗室、影像學(xué)和病理檢查診斷和鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防、管理和展望2015年10月25日北京正式發(fā)布指南適用范圍：固有型和特異質(zhì)型DILI固有型DILI具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，劑量越高越易導(dǎo)致肝損傷，潛伏期短，個體差異不顯著特異質(zhì)型DILI具有不可預(yù)測下，個體差異顯著，與藥物劑量的關(guān)系相對不大，臨床表現(xiàn)

2、多樣化。人群對藥物的反應(yīng)是不同的(“耐受性”) - 個體在藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化證據(jù)。未檢測到損傷。(“適應(yīng)性”) - 個體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化指標(biāo)恢復(fù)正常。輕度 (短暫 & 選擇性) 損傷。(“易感性”) - 個體在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不等呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。臨床上顯著損傷。流行病學(xué) 流行病學(xué)國外報道，普通人群：1/10萬-20/10萬我國缺乏普通人群的發(fā)病數(shù)據(jù)，整體情況并不清楚，但不容樂觀我國基于住院患者中的數(shù)據(jù)缺乏系統(tǒng)性中草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的DILI不容樂觀草藥和膳食補(bǔ)充劑逐年上升健身、減肥占據(jù)50危險因素 遺傳背景相關(guān)的危險因素能

3、否用于臨床，尚需大樣本、設(shè)計良好的臨床研究驗證HLA基因多態(tài)性與DILI相關(guān)診斷/鑒別診斷 RUCAM表（國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)）Roussel Uclaf Causality Assessment Method 7項因素綜合評估（分）：8：極可能；68：很可能；35：可能；12：不太可能；0：可排除“可能”的患者是否應(yīng)納入DILI的診斷？如何在有肝病背景的患者中建立DILI的診斷？鑒別診斷：引起肝臟生化學(xué)異常的其他疾病對疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者（a）血清學(xué)檢查排除急性病毒性肝炎（A，B，C）和自身免疫性肝炎（b）排除戊型肝炎病毒感染，尤為近期到過流行區(qū)者（c）排除急性巨細(xì)胞病毒，急性EB病

4、毒，或急性單純皰疹病毒感染的檢測 （d）排除Wilsons病和Budd-Chiari綜合征的可能性對疑似膽汁淤積型DILI的患者（a）腹部影像學(xué)檢查（超聲或CT掃描等），排除膽道病變（b）排除PBC（c）內(nèi)鏡逆行膽管造影，排除嵌頓型膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、或胰膽管惡性腫瘤的患者對藥物誘導(dǎo)的自身免疫性損傷 藥物誘導(dǎo)性紅斑狼瘡 關(guān)節(jié)疼痛, 漿膜炎, 淋巴結(jié)病, 亞急性 & 慢性 皮膚 系統(tǒng) 性紅斑 狼瘡皮疹自身免疫性肝炎結(jié)腸炎內(nèi)分泌?。谞钕傺? 腎上腺機(jī)能不全, 垂體機(jī)能減弱 ）對藥物/生物制劑 & 誘導(dǎo)AIH*風(fēng)險因果相關(guān)藥物+替尼酸,雙醋酚丁,甲基多巴,雙肼酞嗪,二甲胺四環(huán)素,呋喃妥

5、英氯苯酰吲酸，丙硫氧嘧啶,雙氯酚酸,異煙肼,英夫利西單抗, 干擾素-a, 干擾素-b +非諾貝特，他丁類,依那西普, 阿達(dá)木單抗，吲哚美辛，美洛昔康, 特比萘芬,伊馬替尼,阿托西汀，匹莫林,苯丙香豆素, 強(qiáng)力霉素, 石蠶,諾麗* Representative (Incomplete) List; X. Xiao & C. Chang, J Autoimm. 2014; RL Rubin, Toxicol. 2005 9.2%為藥物誘導(dǎo)性自免肝類似的臨床、組織學(xué)特征停用激素后的反應(yīng)可幫助鑒別兩者Nitrofurantoin（呋喃妥英） Minocycline（ 二甲胺四環(huán)素）DILI診斷的基本策

6、略DILI臨床表型：涉及幾乎所有肝損傷類型基于詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略DILI診斷流程基于損傷靶細(xì)胞分型肝細(xì)胞損傷型ALT3N或R值=5膽汁淤積型ALP2N或R值2混合型R值=2-5肝血管損傷型如：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病等R值= ALT最高實測值（首次）/正常上限 ALP最高實測值（首次）/正常上限不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個體中也可能引起不同類型的肝損傷基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的

7、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)DILI嚴(yán)重程度 DILI的嚴(yán)重程度關(guān)于診斷、鑒別診斷的推薦意見：1-5治療 治療基本原則及時停用可疑藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委烝LF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植關(guān)于停藥的推薦意見：6-7異甘草酸鎂獲批針對急性DILI的適應(yīng)癥全國30余家醫(yī)院參與的RCT研究超過800余例DILI患者生物樣本的儲存全球首獲DILI適應(yīng)癥的藥物，為DILI的干預(yù)性研究做了有益的探索III期研究設(shè)計采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照設(shè)計。合格受試者按3：1比例隨機(jī)分入試驗組和

8、對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/L兩組ALT、AST（IU/L) 中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較（P0.0001）FAS（ALT） 試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。 對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST） 試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。 對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要指標(biāo)關(guān)于藥物和其他治療的推薦