惡性腫瘤靶向治療新進(jìn)展

1、關(guān)于惡性腫瘤靶向治療新進(jìn)展第1頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三惡性腫瘤靶向治療的概念 由于腫瘤免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)腫瘤形成過程的基因、受體、傳導(dǎo)信號(hào)、新生血管等一系列細(xì)胞生物特性有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，臨床上設(shè)計(jì)以特征改變?yōu)榘悬c(diǎn)，直指腫瘤細(xì)胞的治療方法，稱之謂靶向治療。第2頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三靶向治療的特點(diǎn)具有非細(xì)胞毒性和靶向性對(duì)正常細(xì)胞無攻擊性。對(duì)腫瘤細(xì)胞具有生理調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用.針對(duì)靶點(diǎn)的用藥是個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。其毒副反應(yīng)機(jī)制與化療藥物不同。一般單抗類和抗腫瘤新生血管藥物與常規(guī)化療聯(lián)合應(yīng)用有顯著的增效作用。第3頁，共48頁

2、，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三目前主要靶向治療藥物的分類小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、埃羅替尼?？笶GFR的單抗，如西妥昔單抗（C-225）?？笻ER-2的抗體，如赫賽汀。Ber-AbI和kit酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼。抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（美羅華）?？笴D33的單抗(GO)第4頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三抗腫瘤新生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑，如貝伐單抗（Avastin）、血管內(nèi)皮抑制素-恩度、參一膠囊等.具有多靶點(diǎn)的靶向藥物，如:索拉非尼、范德他尼等 據(jù)報(bào)道用于臨床的靶向藥物已接近80多種,

3、但屬于EGFR和VEGF兩類藥物占60%以上,而且均取得一定療效.第5頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三常用的靶向治療藥物及臨床研究結(jié)果第6頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三伊馬替尼（格列衛(wèi)、IM）2001年上市，首先用于腫瘤臨床的靶向藥物，它是一個(gè)具有選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)包括： Ber-AbI異常融合蛋白基因和kit基因等。臨床研究表明，它對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病（CML）和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有突出療效。用藥方法：400mg/d1 口服，最大劑量600mg/d1毒副反應(yīng)：惡心，腹瀉，皮疹，肌痙攣和骨痛等。第7頁，共48頁，202

4、2年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三IM治療CML的臨床研究CML的遺傳學(xué)特征為 t（9：22）染色體易位，從而產(chǎn)生Ber-AbI異常融合基因，該基因成為治療慢粒的最理想靶點(diǎn)， IM作為酪氨酸激酶抑制劑成為該靶點(diǎn)的攻擊目標(biāo)，起到良好的治療效果。 綜合文件報(bào)告：RR 88-95%，并可達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)轉(zhuǎn)陰，急變期亦可有60%的療效。近年來國內(nèi)外學(xué)術(shù)界已公認(rèn)格列衛(wèi)可以作為CML治療的早期一線治療藥物。第8頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三多國家、多中心隨機(jī)研究表明（期臨床1106例）第9頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三格列衛(wèi)治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIS

5、T）的臨床研究分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， GIST的發(fā)生是kit基因突變的結(jié)果，KIT是kit基因編碼的蛋白產(chǎn)物，通過免疫組化檢測(cè)CD117和CD34陽性結(jié)果是GIST的診斷依據(jù)，是格列衛(wèi)治療的又一臨床適應(yīng)癥。GIST的治療以手術(shù)為主，但對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期病人放、化療無效。近年來，格列衛(wèi)的靶向治療成為治療GIST的成功范例。第10頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三ST-1571臨床研究結(jié)果86例GIST晚期患者入組。400mg/d1和600mg/d1療效無顯著差異?？陀^有效率 PR 59% 受益率89%第11頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三北京腫瘤醫(yī)

6、院沈琳等報(bào)告（2006年 CSCO會(huì)議）第12頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三吉非替尼（易瑞沙、Irassa）吉非替尼是強(qiáng)有力的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，是一種糖蛋白跨膜受體，屬于EGFR家族中的一員。表皮生長(zhǎng)因子（EGF）在腫瘤增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞生存和新生血管生成過程起著很重要的作用。EGFR是激活EGF受體。已知大部分NSCLC表達(dá)率增加，小細(xì)胞癌表達(dá)率很低。以EGFR為靶點(diǎn)阻斷EGFR信號(hào)的傳導(dǎo)成為近年來治療非小細(xì)胞肺癌新方法。第13頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三吉非替尼適應(yīng)癥用法2000年日本批準(zhǔn)上市，2004

7、年美國批準(zhǔn)上市，2005年2月在中國上市.主要適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌用法：250mg/d1副作用：以皮疹和腹瀉為主，部分病人有間質(zhì)性肺炎（0.2%-0.4%）。第14頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三吉非替尼治療治療NSCLC療效最早一項(xiàng)IDEA12研究報(bào)告 PR 11.8%，受益率43%日本一項(xiàng)大樣本研究結(jié)果 PR 29.4%，疾病控制率62.8%來自中國的二期臨床報(bào)告 153例，CR 2例，PR 41例，客觀有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。第15頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三INTEREST研究 第1個(gè)EGFR-TKI

8、直接對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)二線化療(多西他賽)的隨機(jī)、開放、平行組、國際多中心的III期臨床研究比較易瑞沙與多西他賽治療既往接受過含鉑化療的局部晚期或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC的療效研究主要終點(diǎn)為總生存期，并采用非劣效性設(shè)計(jì)總共入組1466例，亞裔323例，中國5家研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 交通大學(xué)附屬上海胸科醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院第16頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三研究設(shè)計(jì)*modified Hochberg procedure applied to control for multiple testing; CT, chemotherapy; P

9、S, performance status吉非替尼250 mg/day多西他賽75 mg/m2 每三周方案1:1 隨機(jī)分組入組病例年齡 18 歲生存預(yù)期8周既往化療進(jìn)展或復(fù)發(fā)可繼續(xù)接受多西他賽治療既往1或2次化療(至少1次含鉑方案)體力評(píng)分PS 0-2主要終點(diǎn)總生存期協(xié)同分析所有人群非劣效EGFR 基因復(fù)制高表達(dá)(FISH陽性)人群優(yōu)效性次要終點(diǎn)無疾病進(jìn)展生存期客觀有效率生活質(zhì)量改善率疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物研究終點(diǎn)Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea第17頁，共48頁，2022年，5月2

10、0日，16點(diǎn)47分，星期三結(jié)論總生存期易瑞沙與多西他賽相似EGFR基因復(fù)制數(shù)高表達(dá)的患者中總生存期并未支持易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽的假設(shè)藥物安全性資料易瑞沙優(yōu)于多西他賽生活質(zhì)量改善率易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea第18頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三INTEREST的研究意義第1個(gè)在NSCLC二線治療中開展的EGFR-TKI與標(biāo)準(zhǔn)化療頭對(duì)頭的全球III期臨床研究第1次證明NSCLC二線治療在未經(jīng)選擇的患者中EGFR-TKI的總生存期與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)，但更加安全、

11、生活質(zhì)量更高易瑞沙是晚期NSCLC二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案第19頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三現(xiàn)在一般認(rèn)為Irassa對(duì)下列人群相對(duì)有效女性患者不吸煙患者東方人，特別是亞洲人肺腺癌，特別是肺泡癌 關(guān)于亞裔患者接受吉非替尼治療的療效優(yōu)于非亞裔患者與種族基因有關(guān)。第20頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三埃羅替尼（Tarceva） 埃羅替尼是又一種表皮生長(zhǎng)因子受體（Her-/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑, 作用機(jī)制與Irassa大致相同，并有更高的血濃度和較強(qiáng)抑制磷酸活性，抑制腫瘤細(xì)胞增埴、侵襲和轉(zhuǎn)移.在2005年ASCO會(huì)議報(bào)告確認(rèn)， Tarceva可以

12、延長(zhǎng)NSCLC生存期，并使生存質(zhì)量明顯提高。第21頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三主要適應(yīng)癥:非小細(xì)胞肺癌. 近年來文獻(xiàn)報(bào)道該藥對(duì)胰腺癌有一定療效.聯(lián)合Avastin治療腎癌有效.用法:150mg/dl 口服主要副作用: 皮疹和腹瀉第22頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三西妥昔單抗（C-225，Cetuximab）C-225是一種EGFR的IgG，人鼠嵌合的單克隆抗體。它可與多種腫瘤細(xì)胞的EGFR特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)阻斷EGFR與其他配體的結(jié)合，起到酪氨酸激酶抑制劑作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞修復(fù)和血管

13、發(fā)生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。第23頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三臨床研究表明，-225單藥對(duì)直結(jié)腸癌，頭頸部鱗癌等腫瘤治療有效聯(lián)合化療可增效。2005年ASCO會(huì)議一項(xiàng)期臨床研究結(jié)果認(rèn)為：-225FOLFOX4作為一線方案治療EGFR表達(dá)陽性的直結(jié)腸癌，CR9%，PR63，中位PFS 12.3個(gè)月。第24頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三2007年ASCO會(huì)議報(bào)告:C-225聯(lián)合鉑方案與其他含鉑方案相比，中位生存時(shí)間(MST)是10.1:7.4月，延長(zhǎng)了2.7個(gè)月，使25年來晚期/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌全身治療首次得到延長(zhǎng).第25頁，共48頁，2022年，

14、5月20日，16點(diǎn)47分，星期三利妥昔單抗（美羅華，Ritaximab） 利妥昔單抗是一組具有鼠抗CD20變異區(qū)域的人類IgG1單抗。美羅華進(jìn)入人體特異性結(jié)合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞溶解，抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡。第26頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三美羅華的治療適應(yīng)癥惰性淋巴瘤：包括小細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)淋巴胞瘤、濾泡型淋巴瘤等和其他CD20陽性的NHL。單用有效，聯(lián)合CHOP方案可以明顯增效。值得提出的是，近年來在治療彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤取得明顯療效。美羅華(R) CHOP方案治療CD20陽性的彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤已成為標(biāo)準(zhǔn)一線方案。第27頁，共4

15、8頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三美羅華的用法及療效用法：375mg/m2加入1mg/ml濃度的N.S緩慢滴注，每周一次，周為一療程如聯(lián)合CHOP方案，可在美羅華用藥后第二天化療。主要毒副作用是預(yù)防過敏，可有皮癢和周身疼痛的癥狀。第28頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三R-CHOP方案在成人和老年DLBCL隨機(jī)對(duì)照結(jié)果第29頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三曲妥珠單抗（赫賽汀）赫賽汀是一種人源化的受阻DNA IgG 單抗，乳腺癌患者1/4呈現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體Her-2高表達(dá)，檢測(cè)Cerb-B2陽性， Her-2基因高表達(dá)的提示：腫

16、瘤細(xì)胞惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，對(duì)化療藥物抗拒，預(yù)后差。第30頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三赫賽汀用藥后，與調(diào)控的表面蛋白結(jié)合進(jìn)入人體乳腺癌細(xì)胞表面蛋白Her-2受體的靶點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞受到抑制，干擾癌細(xì)胞生長(zhǎng)的進(jìn)程，達(dá)到治療目的。1998年赫賽汀被美國 FDA批準(zhǔn)上市，主要治療Her-2陽性的乳腺癌。用法：mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg維持。主要毒副作用是心肌損害。第31頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三赫賽汀治療Her-2( )乳腺癌的療效赫賽汀的單藥有效率15-30%。2005年ASCO會(huì)議報(bào)告中顯示，赫賽汀聯(lián)合化療組與單用化

17、療組比較，乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減低52%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%。美國曾觀察40例， Her-2( )的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者赫賽汀聯(lián)合化療有效率可達(dá)到70-80%。第32頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三 NSABP B31/NCCTG N9831實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，在AC方案后，使用赫賽汀給Her-2( )乳癌患者可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。第33頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三抗CD33單抗(GO)CD33是髓系造血細(xì)胞特異性膜抗元，90%以上的AML患者表達(dá)，美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用首次復(fù)發(fā)的老年AML.單藥的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWO

18、G隨機(jī)用OG+DA化療方案治療初診青年AML、CR可達(dá)89%. 第34頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三抗腫瘤新生血管生成的靶向治療1971年美國Judah Folkman 教授提出的腫瘤始終依賴新生血管生成的觀點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞的生物特性是不受抑制的瘋狂生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞的增殖是由供應(yīng)其營養(yǎng)和氧氣的新生血管決定的。阻斷新生血管生成，就能控制腫瘤的生長(zhǎng)，遏制腫瘤的侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。第35頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤在mm3以下無需新生血管，但 -2 mm3后沒有新生血管生成，就不能供給營養(yǎng)和氧氣，腫瘤細(xì)胞凋亡。血管內(nèi)皮生成因子（VEGF

19、）是新生血管生成的重要因素。第36頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三貝伐單抗（Avastin，Bevaizumab）Avastin是一個(gè)具有生存優(yōu)勢(shì)的抗新生血管生成靶向抗體。用藥后競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體，使VEGF活性失效抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂 減少和阻斷新生血管生成 切斷腫瘤生長(zhǎng)必要的營養(yǎng)不能形成mm3以上的瘤灶，最終達(dá)到抗靶向治療的目的。第37頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三Avastin 2004年月美國FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸癌治療，聯(lián)合化療為主的治療方案成為一線治療方案。適應(yīng)癥主要有直結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等。用藥方法：5mg

20、/kg 靜注，每?jī)芍芤淮?。?8頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三Avastin療效研究（2005年，ASCO）E3200研究證實(shí)， Avastin聯(lián)合FOLFOX4治療轉(zhuǎn)移性直腸癌，較單用化療總生存率提高32%。第39頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三 2005年ASCO會(huì)議顯示晚期乳腺癌 Avastin治療療效以上研究表明， Avastin 5mg/kg，每周一次，聯(lián)合紫杉醇治療乳腺癌與單用紫杉醇化療無病進(jìn)展生存期提高近倍。第40頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三4599研究治療結(jié)果 b-期NSCLC隨機(jī)對(duì)照，紫杉醇卡

21、鉑Avastin與單用紫杉醇卡鉑療效結(jié)果。第41頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三 Bevaizumab由于這種抑制血管生長(zhǎng)的抗腫瘤機(jī)制可能涉及多種惡性腫瘤，除非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、直腸癌外，現(xiàn)在已有胰腺癌、腎癌、胃癌等多種腫瘤的臨床報(bào)告。第42頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三血管內(nèi)皮抑制素恩度（Endostation） 在2006年CSCO會(huì)議上，另一個(gè)抗腫瘤生成靶向藥物血管內(nèi)皮抑制素恩度倍受大家關(guān)注。國內(nèi)24家醫(yī)院進(jìn)行了恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)雙盲結(jié)果。 用法用量：7.5mg/加入250-500ml生理鹽水靜脈點(diǎn)滴，連續(xù)給藥天。第43頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期三恩度聯(lián)合化療對(duì)晚期NSCLC的療效對(duì)照 初治療效對(duì)照 復(fù)治療效