第十七章 肝的生物化學(2013-1)課件

肝的生物化學BiochemistryinLiver第十七章肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應;肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細胞含有豐富的細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。肝的組織結構和化學組成特點肝是人體最大的實質(zhì)性器官肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝具有復雜多樣的生物化學功能。具有復雜多樣的生物化學功能肝系多種物質(zhì)代謝中心具備生物轉化作用分泌作用（分泌膽汁等）排泄作用（排泄膽紅素等）第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism糖異生肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S可合成分泌90%以上的血漿蛋白質(zhì)；也是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用肝在氨基酸代謝中的作用是除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉變的重要場所。另一重要功能是解氨毒。合成尿素合成谷氨酰胺四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝肝在維生素的吸收、儲存、運輸及轉化等方面起重要作用。膽汁酸可促進脂溶性維生素的吸收；維生素的儲存：肝是VitA、E、K和B12的主要儲存場所；維生素的運輸：肝合成視黃醇結合蛋白、VitD結合蛋白的合成；維生素合成：膽固醇→25羥膽固醇（VD）維生素的轉化：胡蘿卜素→VAVPP→NAD+(NADP+)泛酸→CoAVB1→TPP五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活(inactivation):激素主要在肝中轉化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。非營養(yǎng)物質(zhì):

既不作為構建組織細胞的成分，又不作為能源的物質(zhì)。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉化的對象肝是生物轉化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能。生物轉化的主要場所（二）生物轉化的意義生物轉化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉化，使其生物學活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的生物轉化作用具有解毒和致毒雙重作用有些物質(zhì)生物轉化后水溶性增加，毒性也增加(黃曲霉素B1、苯并芘等）。有些藥物本身沒有作用，生物轉化后才有活性（大黃、環(huán)磷酰胺和水合氯醛等）。二、肝的生物轉化包括兩相反應第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應，使其某些基團轉化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變不大，必須與某些極性更強的物質(zhì)結合,即第二相反應，才能最終排出。（一）氧化反應加單氧酶系是一個復合物包括兩種組分：細胞色素P450(血紅素蛋白)；

NADPH-細胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的黃素酶)。催化氧分子中的一個氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個氧原子則被NADPH還原成水。故該酶又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。１.加單氧酶系是氧化異源物最重要的酶（肝細胞微粒體）RH+

O2+

NADPH+H+ROH+NADP++

H2O加單氧酶苯胺對氨基苯酚意義：羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性利于排泄；還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。維生素D3羥化成為具有生物學活性的維生素25-OH維生素D3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導而起作用。乙醇誘導MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進一步促進乙醇過氧化，引發(fā)肝損傷。ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導作用無有與乙醇氧化相關的能量變化氧化磷酸化釋能耗能硝基化合物多見于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等，有些可能是前致癌物。這些化合物分別在微粒體硝基還原酶(nitroreductase)和偶氮還原酶(azoreductase)的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應的胺類。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶肝細胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需進一步反應，排出體外。（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是主要水解酶乙酰水楊酸的生物轉化過程（四）結合反應是生物轉化第二相反應結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結合反應。

結合物:葡糖醛酸、硫酸、乙?；?、谷胱甘肽、甘氨酸等物質(zhì)或基團。

1.葡糖醛酸結合是最重要、最普遍的結合反應葡糖醛酸基的直接供體——UDP-葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)主要轉化對象：芳香胺類3.?；磻呋福阂阴；D移酶(acetyltransferase)酰基化后滅活，但是水溶性降低?；鬁缁?.谷胱甘肽結合反應結合對象：鹵代、環(huán)氧化物等親電子異源物催化酶：谷胱甘肽S-轉移酶(glutathioneS-transferase,GST)結合對象：含羧基化合物6.甘氨酸主要參與含羧基異源物的結合轉化第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)一、膽汁膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機成分：膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)膽汁酸按結構分類：膽酸COOH鵝脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸CONHCH2CH2SO3H?；悄懰岣拾蹦懰酑ONHCH2COOH初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸：在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。包括：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y合產(chǎn)物。次級膽汁酸：在腸道受細菌作用，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸。包括脫氧膽酸和石膽酸及與甘氨酸或?；撬岬慕Y合產(chǎn)物。膽汁酸按來源分類：7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構型—親水與疏水兩個側面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑。（一）促進脂類的消化與吸收疏水側親水側人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值10︰1）。膽汁酸是膽固醇其在體內(nèi)代謝的主要去路。（二）維持膽汁中Ch的溶解狀態(tài)抑制Ch析出部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽汁酸的合成反應：包括膽固醇核的羥化、側鏈縮短和加輔酶A等多步反應限速酶：膽固醇7α-羥化酶（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成四、膽汁酸的代謝膽固醇7α-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關鍵酶，兩者均系誘導酶，同時受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。肝細胞通過這兩個酶的協(xié)同作用維持肝細胞內(nèi)膽固醇的水平。膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生