現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用華東理工大學(xué)彭延慶課件

彭延慶(yánqìnɡ)

華東理工大學(xué)

藥物化工研究所現(xiàn)代(xiàndài)合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用第一頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶國情(guóqíng)：人口對農(nóng)業(yè)的壓力我國農(nóng)藥發(fā)展現(xiàn)狀：產(chǎn)量世界第一，用量世界第二——農(nóng)藥大國創(chuàng)制投入遠(yuǎn)低于跨國公司——不是農(nóng)藥強(qiáng)國

創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)(zhīshíchǎnquán)的農(nóng)藥新品種

第二頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶理論(lǐlùn)結(jié)構(gòu)設(shè)計

天然(tiānrán)產(chǎn)物

代謝(dàixiè)產(chǎn)物

化合物庫

先導(dǎo)化合物合成

結(jié)構(gòu)改造和衍生篩選高通量先導(dǎo)化合物的開發(fā)

分子多樣性的獲得取決于現(xiàn)有經(jīng)典合成反應(yīng)效率的大幅度提高

（1）加快化學(xué)反應(yīng)本身的速度（2）簡化合成反應(yīng)操作（3）“規(guī)模效應(yīng)”

商業(yè)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化制劑研究第三頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶農(nóng)藥(nóngyào)研發(fā)的“共性技術(shù)”

第四頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成(héchéng)化學(xué)：微波平行合成(héchéng)二氨基均三嗪合成(héchéng)：反應(yīng)時間從2-4小時縮短到10-15min產(chǎn)率：70-87%微波平行(píngxíng)合成儀微波反應(yīng)特點：（1）微波加熱直接作用于分子（2）能量利用率高（3）無升溫滯后（4）選擇性加熱第五頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶印度德里大學(xué)(dàxué)Kidwai用微波合成一系列具有殺菌活性的先導(dǎo)化合物

第六頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色(lǜsè)高效的合成化學(xué)：聲化學(xué)超聲“化學(xué)(huàxué)開關(guān)”

超聲與微波優(yōu)勢的有機(jī)結(jié)合(jiéhé)：

超聲對傳質(zhì)的強(qiáng)化和微波對傳熱的強(qiáng)化

作用：強(qiáng)化質(zhì)量和動量的傳遞特效：非均相反應(yīng)；金屬參與的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)（格氏反應(yīng)）第七頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué)：微波-超聲復(fù)合(fùhé)場技術(shù)微波(wēibō)-超聲復(fù)合場裝置吡喃并吡唑合成：常規(guī)條件下幾乎(jīhū)不進(jìn)行，微波-超聲復(fù)合場下僅需1分鐘第八頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶表面(biǎomiàn)不溶于水的鈍化層

沖擊波Ramp!第九頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成(héchéng)化學(xué)：組合化學(xué)的興起快速地搜索(sōusuǒ)盡可能大的化學(xué)多樣性空間

（1）先導(dǎo)(xiāndǎo)化合物的篩選（2）結(jié)構(gòu)優(yōu)化（3）對構(gòu)效關(guān)系的探討

應(yīng)用

第十頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶Merrifield教授(jiàoshòu)固相合成(héchéng)原理

綠色高效(ɡāoxiào)的合成化學(xué)：固相合成加入過量的試劑和單體原料來促使反應(yīng)進(jìn)行完全經(jīng)過過濾分離技術(shù)來純化中間體和產(chǎn)物第十一頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶“茶葉(cháyè)袋”方法

Tea-BagIdea第十二頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶Tracelesslinker策略(cèlüè)合成新煙堿農(nóng)藥類似物TetrahedronLett.,1997,38,7291.丹麥NovoNordisk公司第十三頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶環(huán)合切割策略(cèlüè)合成合成乙內(nèi)酰脲TetrahedronLett.,1996,37,937.美國Lilly公司相標(biāo)簽策略(cèlüè)“應(yīng)運而生”聚合物載體(zàitǐ)的問題第十四頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué)(huàxué)：相標(biāo)簽策略氟碳標(biāo)簽(biāoqiān)技術(shù)Tetrahedron,2003,59,4475.第十五頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶不飽和內(nèi)酯Baylis-Hillman反應(yīng)(fǎnyìng)J.Comb.Chem.,

2006,8,643.第十六頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶多項技術(shù)的綜合：氟碳標(biāo)簽，微波(wēibō)合成，環(huán)合切割Ugi四組分縮合，喹唑啉酮TetrahedronLett.,2004,45,6757.全氟試劑存在的問題：制備(zhìbèi)難度大、成本高、易揮發(fā)、環(huán)境蓄積（在空氣中壽命長達(dá)千年）等缺點。

第十七頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色(lǜsè)高效的合成化學(xué)：功能化離子液體負(fù)載平行合成特點：以功能化離子液體(yètǐ)代替常規(guī)固相合成中使用的樹脂珠，效率高，上載量大，用量少離子(lízǐ)液體和功能化離子(lízǐ)液體“可設(shè)計的”溶劑分相特性揮發(fā)性第十八頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶第十九頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效(ɡāoxiào)的合成化學(xué)：固相清除劑scavenger

液相合成(héchéng)vs固相合成(héchéng)

固相合成經(jīng)典液相合成PASP過量試劑的使用√√操作簡便√√易純化√√反應(yīng)跟蹤√√反應(yīng)設(shè)計√√構(gòu)建大化合物庫√放大√√第二十頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶固相清除劑原理(yuánlǐ)Scavenger:

快速(kuàisù)清除和分離樹脂珠scavenger:簡單過濾，但本質(zhì)(běnzhì)仍是非均相過程，有限的時間內(nèi)反應(yīng)不完全，過量使用。液體scavenger:

相分離，反應(yīng)快由固相合成的優(yōu)勢得到啟發(fā)，處理后簡單過濾即可第二十一頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué)：超聲促進(jìn)平行(píngxíng)純化

第二十二頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué)：功能化離子液體純化(chúnhuà)組合庫優(yōu)點：（1）清除速度快。（2）簡單的液-液分相，操作(cāozuò)簡便。（3）回收的離子液體可水解再生。第二十三頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶清除(qīngchú)和再生10-20h>25min快速(kuàisù)純化水解(shuǐjiě)再生多次循環(huán)套用用量：8-10倍>1-1.5倍第二十四頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶高通量篩選(shāixuǎn)的特殊方法例：熒光法第二十五頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶CatalysisProcessIntensificationSeparationProcessesEnergyEfficiencySolventReplacementSaferReactions&ReagentsUseofRenewableFeedstocksWasteMinimisationGreenChemistry綠色化學(xué)工程：基本(jīběn)理念第二十六頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶原子(yuánzǐ)經(jīng)濟(jì)性E-因子：生產(chǎn)每千克產(chǎn)品(chǎnpǐn)所產(chǎn)生的廢棄物的量

化工行業(yè)產(chǎn)品規(guī)模(kg)廢棄物/產(chǎn)品石油精煉109-1011～0.1大宗化學(xué)品107-1091-5(個別小于1)精細(xì)化學(xué)品105-1075-50(個別大于50)醫(yī)藥品104-10625-100兩類高AE（atomeconomy）反應(yīng)(fǎnyìng)

第二十七頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶溶劑(róngjì)的“綠化”苯（致癌物質(zhì)）（1）常規(guī)(chángguī)替代溶劑如：乳酸乙酯，雙丙酮醇

甲苯(jiǎběn)，環(huán)己烷己二烯二酸！！第二十八頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶水是地球上自然豐度最高的“溶劑”，無毒降低成本，操作(cāozuò)簡化，工藝安全，仿生（2）非常規(guī)替代溶劑(róngjì)如：水，離子液體，氟碳溶劑，超臨界流體

第二十九頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶無溶劑有機(jī)合成：自身溶劑和固態(tài)(gùtài)反應(yīng)高能(gāonéng)球磨反應(yīng)：Barbier反應(yīng)氣-固相反應(yīng)(fǎnyìng)：重氮鹽合成第三十頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶催化位點試劑在沸石孔道中傾向(qīngxiàng)于進(jìn)攻甲基的對位.

主產(chǎn)物(chǎnwù)對位

CH3試劑(shìjì)擇形催化第三十一頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色(lǜsè)能源：太陽能有機(jī)合成反應(yīng)(fǎnyìng)裝置示意圖光Fridel-Crafts反應(yīng)(fǎnyìng)第三十二頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶設(shè)計(shèjì)和使用更安全的化學(xué)品水解破壞(pòhuài)表面活性劑

酯型縮酮型光破壞(pòhuài)表面活性劑

綠色的表面活性劑

微生物習(xí)慣直鏈，不習(xí)慣支鏈第三十三頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶展望(zhǎnwàng)

新的有機(jī)合成(yǒujīhéchéng)方法不斷涌現(xiàn)，需要揚(yáng)長避短地加以利用。

農(nóng)藥研發(fā)和生產(chǎn)的潔凈(jiéjìng)化----綠色農(nóng)藥的綠色合成和純化。第三十四頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶感謝大會組委會感謝國家973計劃和自然科學(xué)(zìránkēxué)基金的支持第三十五頁，共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶謝謝第三十六頁，共三十七頁?，F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)彭延