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彭延慶(yánqìnɡ)
華東理工大學(xué)
藥物化工研究所現(xiàn)代(xiàndài)合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用第一頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶國情(guóqíng):人口對農(nóng)業(yè)的壓力我國農(nóng)藥發(fā)展現(xiàn)狀:產(chǎn)量世界第一,用量世界第二——農(nóng)藥大國創(chuàng)制投入遠低于跨國公司——不是農(nóng)藥強國
創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)(zhīshíchǎnquán)的農(nóng)藥新品種
第二頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶理論(lǐlùn)結(jié)構(gòu)設(shè)計
天然(tiānrán)產(chǎn)物
代謝(dàixiè)產(chǎn)物
化合物庫
先導(dǎo)化合物合成
結(jié)構(gòu)改造和衍生篩選高通量先導(dǎo)化合物的開發(fā)
分子多樣性的獲得取決于現(xiàn)有經(jīng)典合成反應(yīng)效率的大幅度提高
(1)加快化學(xué)反應(yīng)本身的速度(2)簡化合成反應(yīng)操作(3)“規(guī)模效應(yīng)”
商業(yè)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化制劑研究第三頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶農(nóng)藥(nóngyào)研發(fā)的“共性技術(shù)”
第四頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成(héchéng)化學(xué):微波平行合成(héchéng)二氨基均三嗪合成(héchéng):反應(yīng)時間從2-4小時縮短到10-15min產(chǎn)率:70-87%微波平行(píngxíng)合成儀微波反應(yīng)特點:(1)微波加熱直接作用于分子(2)能量利用率高(3)無升溫滯后(4)選擇性加熱第五頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶印度德里大學(xué)(dàxué)Kidwai用微波合成一系列具有殺菌活性的先導(dǎo)化合物
第六頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色(lǜsè)高效的合成化學(xué):聲化學(xué)超聲“化學(xué)(huàxué)開關(guān)”
超聲與微波優(yōu)勢的有機結(jié)合(jiéhé):
超聲對傳質(zhì)的強化和微波對傳熱的強化
作用:強化質(zhì)量和動量的傳遞特效:非均相反應(yīng);金屬參與的有機化學(xué)反應(yīng)(格氏反應(yīng))第七頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué):微波-超聲復(fù)合(fùhé)場技術(shù)微波(wēibō)-超聲復(fù)合場裝置吡喃并吡唑合成:常規(guī)條件下幾乎(jīhū)不進行,微波-超聲復(fù)合場下僅需1分鐘第八頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶表面(biǎomiàn)不溶于水的鈍化層
沖擊波Ramp!第九頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成(héchéng)化學(xué):組合化學(xué)的興起快速地搜索(sōusuǒ)盡可能大的化學(xué)多樣性空間
(1)先導(dǎo)(xiāndǎo)化合物的篩選(2)結(jié)構(gòu)優(yōu)化(3)對構(gòu)效關(guān)系的探討
應(yīng)用
第十頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶Merrifield教授(jiàoshòu)固相合成(héchéng)原理
綠色高效(ɡāoxiào)的合成化學(xué):固相合成加入過量的試劑和單體原料來促使反應(yīng)進行完全經(jīng)過過濾分離技術(shù)來純化中間體和產(chǎn)物第十一頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶“茶葉(cháyè)袋”方法
Tea-BagIdea第十二頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶Tracelesslinker策略(cèlüè)合成新煙堿農(nóng)藥類似物TetrahedronLett.,1997,38,7291.丹麥NovoNordisk公司第十三頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶環(huán)合切割策略(cèlüè)合成合成乙內(nèi)酰脲TetrahedronLett.,1996,37,937.美國Lilly公司相標(biāo)簽策略(cèlüè)“應(yīng)運而生”聚合物載體(zàitǐ)的問題第十四頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué)(huàxué):相標(biāo)簽策略氟碳標(biāo)簽(biāoqiān)技術(shù)Tetrahedron,2003,59,4475.第十五頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶不飽和內(nèi)酯Baylis-Hillman反應(yīng)(fǎnyìng)J.Comb.Chem.,
2006,8,643.第十六頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶多項技術(shù)的綜合:氟碳標(biāo)簽,微波(wēibō)合成,環(huán)合切割Ugi四組分縮合,喹唑啉酮TetrahedronLett.,2004,45,6757.全氟試劑存在的問題:制備(zhìbèi)難度大、成本高、易揮發(fā)、環(huán)境蓄積(在空氣中壽命長達千年)等缺點。
第十七頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色(lǜsè)高效的合成化學(xué):功能化離子液體負載平行合成特點:以功能化離子液體(yètǐ)代替常規(guī)固相合成中使用的樹脂珠,效率高,上載量大,用量少離子(lízǐ)液體和功能化離子(lízǐ)液體“可設(shè)計的”溶劑分相特性揮發(fā)性第十八頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶第十九頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效(ɡāoxiào)的合成化學(xué):固相清除劑scavenger
液相合成(héchéng)vs固相合成(héchéng)
固相合成經(jīng)典液相合成PASP過量試劑的使用√√操作簡便√√易純化√√反應(yīng)跟蹤√√反應(yīng)設(shè)計√√構(gòu)建大化合物庫√放大√√第二十頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶固相清除劑原理(yuánlǐ)Scavenger:
快速(kuàisù)清除和分離樹脂珠scavenger:簡單過濾,但本質(zhì)(běnzhì)仍是非均相過程,有限的時間內(nèi)反應(yīng)不完全,過量使用。液體scavenger:
相分離,反應(yīng)快由固相合成的優(yōu)勢得到啟發(fā),處理后簡單過濾即可第二十一頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué):超聲促進平行(píngxíng)純化
第二十二頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色高效的合成化學(xué):功能化離子液體純化(chúnhuà)組合庫優(yōu)點:(1)清除速度快。(2)簡單的液-液分相,操作(cāozuò)簡便。(3)回收的離子液體可水解再生。第二十三頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶清除(qīngchú)和再生10-20h>25min快速(kuàisù)純化水解(shuǐjiě)再生多次循環(huán)套用用量:8-10倍>1-1.5倍第二十四頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶高通量篩選(shāixuǎn)的特殊方法例:熒光法第二十五頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶CatalysisProcessIntensificationSeparationProcessesEnergyEfficiencySolventReplacementSaferReactions&ReagentsUseofRenewableFeedstocksWasteMinimisationGreenChemistry綠色化學(xué)工程:基本(jīběn)理念第二十六頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶原子(yuánzǐ)經(jīng)濟性E-因子:生產(chǎn)每千克產(chǎn)品(chǎnpǐn)所產(chǎn)生的廢棄物的量
化工行業(yè)產(chǎn)品規(guī)模(kg)廢棄物/產(chǎn)品石油精煉109-1011~0.1大宗化學(xué)品107-1091-5(個別小于1)精細化學(xué)品105-1075-50(個別大于50)醫(yī)藥品104-10625-100兩類高AE(atomeconomy)反應(yīng)(fǎnyìng)
第二十七頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶溶劑(róngjì)的“綠化”苯(致癌物質(zhì))(1)常規(guī)(chángguī)替代溶劑如:乳酸乙酯,雙丙酮醇
甲苯(jiǎběn),環(huán)己烷己二烯二酸!!第二十八頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶水是地球上自然豐度最高的“溶劑”,無毒降低成本,操作(cāozuò)簡化,工藝安全,仿生(2)非常規(guī)替代溶劑(róngjì)如:水,離子液體,氟碳溶劑,超臨界流體
第二十九頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶無溶劑有機合成:自身溶劑和固態(tài)(gùtài)反應(yīng)高能(gāonéng)球磨反應(yīng):Barbier反應(yīng)氣-固相反應(yīng)(fǎnyìng):重氮鹽合成第三十頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶催化位點試劑在沸石孔道中傾向(qīngxiàng)于進攻甲基的對位.
主產(chǎn)物(chǎnwù)對位
CH3試劑(shìjì)擇形催化第三十一頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶綠色(lǜsè)能源:太陽能有機合成反應(yīng)(fǎnyìng)裝置示意圖光Fridel-Crafts反應(yīng)(fǎnyìng)第三十二頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶設(shè)計(shèjì)和使用更安全的化學(xué)品水解破壞(pòhuài)表面活性劑
酯型縮酮型光破壞(pòhuài)表面活性劑
綠色的表面活性劑
微生物習(xí)慣直鏈,不習(xí)慣支鏈第三十三頁,共三十七頁?,F(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶展望(zhǎnwàng)
新的有機合成(yǒujīhéchéng)方法不斷涌現(xiàn),需要揚長避短地加以利用。
農(nóng)藥研發(fā)和生產(chǎn)的潔凈(jiéjìng)化----綠色農(nóng)藥的綠色合成和純化。第三十四頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶感謝大會組委會感謝國家973計劃和自然科學(xué)(zìránkēxué)基金的支持第三十五頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶謝謝第三十六頁,共三十七頁。現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用---華東理工大學(xué)彭延慶內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)彭延
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