2022年醫(yī)學(xué)專題-第六篇-擬膽堿藥

第六章擬膽堿(dǎnjiǎn)藥和抗膽堿(dǎnjiǎn)藥主講人：趙福爽但行好事莫問前程第一頁，共五十頁。擬膽堿(dǎnjiǎn)藥、抗膽堿(dǎnjiǎn)藥

1.M膽堿受體激動(jīdòng)藥2.N膽堿受體激動藥3.M膽堿受體阻斷藥4.N膽堿受體阻斷藥第二頁，共五十頁。任務(wù)(rènwu)1.復(fù)習(xí)乙酰膽堿的功能2.乙酰膽堿是如何發(fā)揮作用，又是被什么物質(zhì)分解(fēnjiě)的3.什么是擬膽堿藥？毛果蕓香堿有什么作用？可以治療哪些疾病4.新斯的明是什么藥物？主要治療哪些疾??？第三頁，共五十頁。一、膽堿(dǎnjiǎn)酯類（cholineesters）乙酰膽堿（ACh，Acetylcholine）內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，M樣作用、N樣作用；極易被體內(nèi)AChE（膽堿酯酶）水解；不易進入中樞(zhōngshū)，外周給藥很少產(chǎn)生中樞(zhōngshū)作用；作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值（工具藥）第四頁，共五十頁。乙酰膽堿第五頁，共五十頁?！舅幚碜饔谩恳弧樣作用（為主）1、心血管系統(tǒng)(xìtǒng)1）血管舒張①激動血管內(nèi)皮細胞的M3受體，導(dǎo)致EDRF（NO）釋放②激動突觸前膜M受體,NA釋放減少第六頁，共五十頁。2)心率減慢（負性頻率）3)傳導(dǎo)減慢：房室結(jié)、浦氏f的ERP延長，傳導(dǎo)減慢4)心肌收縮力減弱（負性肌力）ACh對心房的抑制大于心室（心室肌抑制原因：Ach激動交感神經(jīng)(jiāogǎn-shénjīng)突出前膜M受體，NA釋放減少）5)縮短心房不應(yīng)期第七頁，共五十頁。2、平滑肌興奮胃腸、泌尿道、支氣管、子宮等。3、腺體分泌增加唾液腺、汗腺、淚腺(lèixiàn)、呼吸道腺體、消化道腺體等。4、眼睛瞳孔縮小、眼內(nèi)壓降低、調(diào)節(jié)痙攣。

第八頁，共五十頁。二、N樣作用（大劑量）1、NN受體興奮(xīngfèn)

全部植物神經(jīng)節(jié)興奮；嗜鉻細胞的NN受體興奮→腎上腺素釋放1）胃腸、膀胱平滑肌興奮，腺體分泌增加2）心臟興奮，小血管收縮，血壓升高。2、NM受體興奮

骨骼肌興奮第九頁，共五十頁。二、生物堿類（一）毛果蕓香(yúnxiāng)堿（polocarpine,匹魯卡品)從毛果蕓香(yúnxiāng)屬植物中提取的生物堿，為叔胺類化合物，其水溶液穩(wěn)定。現(xiàn)已能人工合成。第十頁，共五十頁?！舅幚碜饔谩窟x擇性激動M受體，可引起全部M樣作用(zuòyòng)。

對眼及外分泌腺作用(zuòyòng)更為明顯。1、對眼(duìyǎn)的作用

(1)縮瞳(2)降低眼內(nèi)壓(3)調(diào)節(jié)痙攣第十一頁，共五十頁。興奮(xīngfèn)瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。第十二頁，共五十頁。第十三頁，共五十頁。房水循環(huán)途徑(tújìng)睫狀體產(chǎn)生(chǎnshēng)-進入后房-越過瞳孔到達前房-再從前房的小梁網(wǎng)進入Schlemm管-然后通過集液管和房水靜脈-匯入鞏膜表面的睫狀前靜脈-回流到血循環(huán)第十四頁，共五十頁。興奮瞳孔(tóngkǒng)括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，前房角間隙擴大，房水易于回流，降低眼內(nèi)壓。第十五頁，共五十頁。虹膜(hóngmó)睫狀肌懸韌帶(rèndài)第十六頁，共五十頁。第十七頁，共五十頁。瞳孔小，視野小，視近物清楚(qīngchu)，調(diào)節(jié)痙攣

瞳孔大，視野大，視遠物清楚(qīngchu)，調(diào)節(jié)麻痹第十八頁，共五十頁。2、對腺體的作用較大劑量使腺體分泌(fēnmì)增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯。第十九頁，共五十頁?！九R床(línchuánɡ)用途】

1、青光眼

閉角型（充血性）青光眼：前房角間隙狹窄開角型（單純性）青光眼早期：鞏膜靜脈竇血管硬化2、虹膜炎：與擴瞳藥交替應(yīng)用，防止(fángzhǐ)虹膜與晶狀體粘連3、頸部放療后的口腔干燥（激動M受體，腺體分泌↑）4、阿托品中毒的搶救（抗膽堿藥）降低(jiàngdī)眼內(nèi)壓縮瞳第二十頁，共五十頁。【不良反應(yīng)及注意事項】眼科局部(júbù)用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?。滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止(fángzhǐ)藥液吸收產(chǎn)生副作用。第二十一頁，共五十頁。N膽堿受體激動(jīdòng)藥煙堿(yānjiǎn)（Nicotine，尼古?。煵葜刑崛∨d奮神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N受體，產(chǎn)生廣泛(guǎngfàn)、復(fù)雜的效應(yīng)臨床價值有限，僅具有毒理學(xué)意義第二十二頁，共五十頁。第二節(jié)抗膽堿酯酶膽堿酯酶：真性膽堿酯酶(AChE)假性膽堿酯酶(BChE)血漿(xuèjiāng)AChE通過下列三個步驟水解ACh：1、ACh+AChE→復(fù)合物2、復(fù)合物(裂解)→膽堿+乙?；疉ChE3、乙酰化AChE(水解分離)→乙酸+AChE第二十三頁，共五十頁。

【作用機理】抗膽堿酯酶藥+AChE→復(fù)合物

復(fù)合物水解較慢→AChE活性受抑制→ACh增多或堆積(duījī)→產(chǎn)生擬膽堿作用。藥物(yàowù)分類易逆性抗AChE藥難逆性抗AChE藥第二十四頁，共五十頁。一、易逆性的抗膽堿酯酶藥

常用(chánɡyònɡ)藥物:新斯的明、吡斯的明毒扁豆堿（依色林）依酚氯銨安貝氯銨加蘭他敏、地美溴銨

第二十五頁，共五十頁。新斯的明【作用(zuòyòng)機制】新斯的明+AChE→復(fù)合物

AChE＋二甲胺基甲酸(jiǎsuān)裂解(lièjiě)、水解較慢AChE活性降低、ACh增多產(chǎn)生藥理作用第二十六頁，共五十頁?！舅幚碜饔谩?、對骨骼肌的興奮作用最強抑制AChE直接(zhíjiē)激動NM受體（骨骼肌細胞膜）促ACh釋放2、對胃腸道、膀胱平滑肌的興奮作用較強3、其他：對心血管、腺體、眼睛和支氣管平滑肌的作用較弱第二十七頁，共五十頁。【藥理作用】表現(xiàn)出M和N樣作用(zuòyòng)。對骨骼肌興奮作用>胃腸、膀胱平滑肌>心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌第二十八頁，共五十頁。【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】1.重癥肌無力；（骨骼肌興奮）2.術(shù)后腹氣脹、尿潴留；（胃腸膀胱平滑肌興奮）3.陣發(fā)性室上性心動過速；（心臟(xīnzàng)M2受體，抑制作用）4.解救肌松藥中毒：適于非去極化型，如箭毒堿（骨骼肌興奮，收縮）其主要特征是肌肉經(jīng)過短暫重復(fù)(chóngfù)的活動后，出現(xiàn)肌無力癥狀。這是一種自身免疫性疾病。多數(shù)患者血清中有抗膽堿受體的抗體，其終板電位的膽堿受體數(shù)量減少70%～90%。第二十九頁，共五十頁。重癥肌無力（MG）是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身(quánshēn)骨骼肌無力和易疲勞，活動后癥狀加重，經(jīng)休息后癥狀減輕。重癥肌無力患者全身骨骼肌均可受累，可有如下癥狀（1）眼皮下垂、視力模糊、復(fù)視、斜視、眼球轉(zhuǎn)動不靈活。（2）表情淡漠、苦笑面容、講話大舌頭、構(gòu)音困難，常伴鼻音。（3）咀嚼無力、飲水嗆咳、吞咽困難。（4）頸軟、抬頭困難，轉(zhuǎn)頸、聳肩無力。（5）抬臂、梳頭、上樓梯、下蹲、上車困難。第三十頁，共五十頁。重癥肌無力患者(huànzhě)第三十一頁，共五十頁。【不良(bùliáng)反應(yīng)】過量(guò〃liàng)：膽堿能危象。（Ach堆積→終板持久去極化→進行性肌無力）2.禁用于機械性腸梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用第三十二頁，共五十頁。膽堿能危象(wēixiànɡ)各種生理、病理或藥物因素，如新斯的明過量、有機磷農(nóng)藥中毒等原因，導(dǎo)致乙酰膽堿在神經(jīng)-肌肉接頭處蓄積過多，持續(xù)作用于乙酰膽堿受體，使突觸后膜持續(xù)去極化，復(fù)極過程(guòchéng)受阻，神經(jīng)-肌肉接頭發(fā)生阻滯，信號傳遞障礙，除有呼吸困難等呼吸肌麻痹癥狀外，尚有毒蕈堿樣中毒癥狀和煙堿樣中毒癥狀，如嘔吐、腹痛、腹瀉、瞳孔縮小、多汗、流涎、氣管分泌物增多、心率減慢、肌肉震顫、痙攣和緊縮感等。第三十三頁，共五十頁?？赡嫘砸种颇憠A酯酶——Ach蓄積(xùjī)——擬膽堿作用應(yīng)用：滴眼縮瞳，降低眼內(nèi)壓，治療青光眼。比毛果蕓香堿快、強、持久（1~2天）毒性反應(yīng)較大，CNS癥狀較明顯（二）毒扁豆堿（physostigmine,依色林,eserine）第三十四頁，共五十頁。毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓作用機理(+)虹膜括約肌M－R直接作用(-)AChE間接作用用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用維持4-8h1-2天刺激性弱強濃度1~2%0.25% 性質(zhì)穩(wěn)定不穩(wěn)定，易分解，避光毒扁豆堿與毛果蕓香(yúnxiāng)堿治療青光眼的區(qū)別第三十五頁，共五十頁。二、難逆性抗膽堿酯酶藥

---有機(yǒujī)磷酸酯類，與AChE不可逆性結(jié)合

【分類(fēnlèi)】（1）農(nóng)藥及環(huán)境殺蟲劑強毒：敵敵畏、對硫磷、內(nèi)吸磷、甲拌磷等；低毒：敵百蟲、馬拉硫磷、樂果(lèɡuǒ)等。（2）化學(xué)武器：沙林、塔朋、梭曼等wargases。第三十六頁，共五十頁?！局卸?zhòngdú)途徑】胃腸道呼吸道皮膚粘膜第三十七頁，共五十頁。急性中毒：輕度——M樣癥狀中度(zhōnɡdù)——M+N癥狀重度——M+N癥狀+中樞癥狀1.M樣癥狀眼：縮瞳、視力模糊、眼痛。腺體:分泌↑,流涎、出汗。呼吸困難：支氣管收縮、分泌↑、肺水腫等。消化道興奮：惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁。泌尿道興奮：小便失禁心血管：心率減慢，血壓下降?！局卸?zhòngdú)表現(xiàn)】第三十八頁，共五十頁。2.N樣癥狀激動NNR——（＋）節(jié)后膽堿能神經(jīng)—M樣癥狀（＋）節(jié)后NA能神經(jīng)—NA↑,血壓↑激動NMR——骨骼肌興奮，肌震顫(zhènchàn)、抽搐→麻痹。呼吸機麻痹——死亡中樞癥狀：興奮→抑制：煩躁不安、譫語、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒多發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中。突出表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降。主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小。在慢性(mànxìng)中毒的基礎(chǔ)上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發(fā)作。

【中毒(zhòngdú)表現(xiàn)】第三十九頁，共五十頁?！炯毙灾卸镜慕饩?jiějiù)原則】移離現(xiàn)場，去除污染衣物經(jīng)皮中毒：用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚；對經(jīng)口中毒者：可用2％碳酸氫鈉或1％鹽水反復(fù)洗胃，然后(ránhòu)再用硫酸鎂導(dǎo)瀉。眼部中毒：2％碳酸氫鈉或1％鹽水沖洗數(shù)分鐘。

1．清除毒物，避免(bìmiǎn)繼續(xù)吸收敵百蟲口服中毒時，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性溶液中此藥可變成敵敵畏而增加毒性。對硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃，否則可氧化成對氧磷而增加毒性。第四十頁，共五十頁。2、對癥(duìzhèng)治療維持(wéichí)呼吸道通暢抗驚厥抗休克3、使用(shǐyòng)解毒藥物阿托品（主要對抗M樣癥狀）AChE復(fù)活藥（主要對抗N樣癥狀和中樞癥狀）第四十一頁，共五十頁。【阿托品】解毒作用及原理競爭性阻斷M受體，迅速解除M樣癥狀(zhèngzhuàng)和體征；因?qū)受體作用不明顯，故在中度和重度中毒患者，須與膽堿酯酶復(fù)活藥并用。用法盡早、足量、反復(fù)使用→阿托品化競爭性阻斷(zǔduàn)M受體阻斷(zǔduàn)藥阿托品化：口干，皮膚干燥，心率在100次/分左右，體溫略高37.3-37.5℃，瞳孔擴大(kuòdà)，顏面潮紅，肺部啰音消失，須維持阿托品化1-3d。第四十二頁，共五十頁。【解毒(jiědú)藥物的應(yīng)用原則】聯(lián)合(liánhé)用藥盡早用藥足量用藥重復(fù)用藥第四十三頁，共五十頁。擬膽堿藥的分類及各類代表藥物乙酰膽堿的藥理作用：M、N樣作用毛果蕓香堿對眼睛的藥理作用及其主要臨床應(yīng)用(yìngyòng)抗膽堿酯酶藥物的作用機理有機磷酸酯類中毒的診斷及防治【小結(jié)(xiǎojié)】第四十四頁，共五十頁。支氣管哮喘，機械性腸梗阻，尿路梗阻患者(huànzhě)禁用新斯的明可以興奮腸平滑肌和逼尿肌，機械性腸梗阻使用新斯的明，腸平滑肌興奮，會加重腸梗阻逼尿肌興奮，會加重尿路梗阻(gěngzǔ)。新斯的明同樣可以興奮支氣管平滑肌，如果存在支氣管哮喘，支氣管平滑肌興奮，會使呼吸道更加狹窄，加重支氣管哮喘的表現(xiàn)第四十五頁，共五十頁。傳出神經(jīng)(chuánchū-shénjīng)系統(tǒng)的生理功能去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮

膽堿能神經(jīng)興奮心臟：興奮抑制血管：收縮擴張支氣管平滑?。?/p>

舒張收縮胃腸平滑?。?/p>

舒張收縮膀胱平滑肌：

舒張收縮瞳孔：散大縮小汗腺：手心腳心分泌

全身分泌↑骨骼?。菏湛s(2