2022年醫(yī)藥行業(yè)專題研究

2022年醫(yī)藥行業(yè)專題研究1肝病流行病學肝病按照發(fā)病機理可以分為感染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病具有傳染性，主要以病毒性肝炎為主，病毒性肝炎有五種主要毒株，分別稱為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。非感染性肝病不具備有傳染性，包括酒精性、非酒精脂肪肝性、藥物及中毒性、自身免疫性、代謝性的肝病。肝病進展大致經歷肝炎、肝纖維化、肝硬化至肝癌。肝病影響著全世界數百萬人，由于使用疫苗預防、診斷和治療方面的現代進步，病毒性肝炎的發(fā)病率正在下降。但隨著生活水平的提高，包括非酒精性脂肪肝和酒精相關性肝病在內的代謝性肝病的患病率上升，導致更多的終末期肝?。ǜ嗡ソ?、肝硬化和肝癌）。2015年病毒性肝炎導致134萬人死亡，96%是由慢性HBV（66%）和HCV（30%）感染的并發(fā)癥造成的，而甲肝和戊肝分別占死亡的0.8%和3.3%。在HBV和HCV并發(fā)癥死亡人數中，肝硬化（72萬例）高于肝癌（47萬例）。在各類肝病中，丙肝疾病研究進展最快，已實現治愈，受益于泛基因治療藥物研發(fā)成功上市，丙肝普遍治愈率在90%以上。其他類型肝病更佳的治療方案仍在開發(fā)過程中，乙肝作為發(fā)病率最高的病毒性肝炎，只有3%-5%的患者可以通過目前的療法達到治愈，其他的患者則需長期服藥以控制疾病進展。NASH當前治療藥物仍然是一片空白。晚期肝癌靶向藥包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼及免疫聯合用藥等，生存期仍然不高。2肝癌步入免疫聯合療法黃金時期2.1肝癌流行病學肝癌是中國特有的高發(fā)癌種，發(fā)病人數位列第4，死亡人數位列第2。根據中國癌癥登記中心統計，2020年中國肝癌新發(fā)病例數達38.9萬例，死亡人數為33.6萬人，中國肝癌患病人數遠高于全球平均水平，新增病例占全球肝癌新發(fā)病例數的48%。全球范圍內，肝癌發(fā)病排名第6，死亡排名第3，每年約有90萬例新病例和83萬例死亡，據WHO預測到2040年將有超過130萬人死于肝癌。肝癌分為原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌，原發(fā)性肝癌在東亞地區(qū)比較常見。最常見的類型HCC，占所有肝癌患者85%-90%。在病因分析中發(fā)現，HBV感染時導致我國肝癌發(fā)病主要原因，占比達到82%，其次是HCV感染和酒精性肝炎。肝癌起病隱匿且缺乏早期預測和診斷方法，早期很難發(fā)現，57%患者在第一次診斷時已達晚期或終末期，疾病進展迅速，預后較差，據統計我國5年生存率僅為12.1%。HCC存在巨大的未滿足臨床需求，患者總體生存率較低，主要因為早期發(fā)現率低且疾病進展迅速，超過半數患者首次確診即為晚期。當前治療方案相對有限，尤其是晚期階段，對于IIIa或IIIb患者而言，只有少數二線及后續(xù)治療方案，而IV患者治療方案更加匱乏。肝癌藥物開發(fā)藥理機制從傳統的毒副作用較高的化療發(fā)展到分子靶向治療，臨床廣泛應用的主要以VEGFR為主的多靶點抑制劑，近5年隨著免疫療法的快速發(fā)展，PD-1免疫聯合療法也成為治療晚期肝癌的全新選擇。肝癌藥物開發(fā)推進相對緩慢，直到2006年首款靶向藥物索拉非尼才成功獲批上市，隨后10年均無新藥上市，直到2017-2018年侖伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相繼獲批上市，近5年免疫療法在腫瘤治療領域大放異彩，肝癌適應癥患者也大幅獲益。2020年免疫療法T+A在肝癌一線領域首次重大突破，首款免疫聯合療法獲批上市。隨著腫瘤藥理學研究不斷深入，未來細胞療法及其他免疫療法治療手段也有望在肝癌適應癥應用。2.2肝癌免疫聯合療法百花齊放肝癌一線用藥主要為靶向免疫聯合、TKI抑制劑及系統化療FOLFOX4方案三大類。免疫聯合T+A和國產T+A為首推用藥，兩款藥物為免疫療法在肝癌一線首款獲批上市產品，在mOS及ORR獲得較大突破，mOS從過去12月提升到19.2月，ORR也由個位數提升至30%，肝癌患者大幅受益。TKI抑制劑主要為索拉非尼、多納非尼及侖伐替尼。兩款非尼ORR較低，侖伐替尼在mOS及ORR上優(yōu)勢均較突出。二線用藥作用機制較為豐富，雙免疫聯合、免疫單藥、TKI抑制劑靶向單抗。雙免疫臨床數據出色，mOS達到22.2月，ORR也高達32%，高于一線用藥療效，O+Y為首款獲批上市的雙免疫藥物（PD-1+CTLA-4），PD-1/L1免疫單藥ORR普遍高于靶向用藥。據不完全統計，當前肝癌有40款藥品推進至臨床不同階段，7個項目研究推進至三期，20個項目研究在二期階段，其中57.5%的項目為一線用藥，輔助及末線項目較少。在研項目藥物機制方面，一半以上的項目在免疫領域，其中免疫+TKI聯合療法最為擁擠，靶向藥方面TKI抑制劑項目居多。免疫療法的應用是肝癌治療方案幾十年以來巨大的突破，免疫+VEGF,雙免疫PD-1+CTLA-4得到驗證，在肝癌治療廣泛應用的TKI與免疫聯用成為當前研發(fā)熱點，國產管線與海外管線同臺競技，恒瑞雙艾療法三期臨床獲得優(yōu)效，競爭對手可樂組合三期臨床失敗。2022ESMO會議上披露了臨床數據，SHR-1210-Ⅲ-310肝癌一線用藥達到了OS、PFS雙主要終點，這是首個成功驗證了PD-1/L1+TKI聯合療法可行的研究。在目前所有一線治療晚期HCC的關鍵III期研究中，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼提供了最長OS，高達22.1個月。恒瑞擬于近期向美國FDA遞交新藥上市的溝通交流申請。LEAP-002研究未取得顯著性差異原因一方面對照組選擇侖伐替尼，對照組侖伐替尼效果遠高于預期，OS達到了19月，高于預期13.5月。另外病毒性肝炎相關肝癌患者比例高低可能會對臨床結果有一定影響。免疫單藥方面，替雷利珠單抗RATIONALE-301OS非劣效性主要終點。替雷利珠單抗對比索拉非尼一線治療uHCC的mOS分別為15.9個月和14.1個月（HR0.85)。與索拉非尼相比，替雷利珠單抗與更高的ORR（14.3%vs5.4%）和更持久的緩解（36.1個月vs11.0個月）相關。晚期肝細胞癌的高度異質性和肝癌治療中有效生物標志物的缺乏導致肝癌藥物開發(fā)進展緩慢，近幾年，腫瘤免疫治藥物與抗血管生成藥物或多靶點靶向藥物聯合治療晚期肝癌的臨床試驗，展現出較好的治療效果，越來越多的免疫聯合療法，如LAG-3、TIM-3和GITR，正在逐漸展示其功效。同時，隨著越來越多的HCC特異性TAA被確定，其他免疫治療方法，包括ADC、CAR-T和BiTE等療法也將落地。2.3肝癌市場規(guī)模大幅擴容肝癌市場過去受制于藥物可及性及醫(yī)保支付壓制，用藥滲透率低，市場規(guī)模較小。近5年隨著靶向藥的上市及醫(yī)保覆蓋，市場規(guī)?？焖偕仙?。2018年首款靶向藥索拉非尼納入醫(yī)保，滲透率大幅提升，一線治療滲透率由2017年的1.2%增長至2018年的4.6%，而同年美國市場的滲透率已達23.3%。肝癌市場大幅擴容第一輪驅動力為靶向藥物滲透率快速提升，2016-2020復合增長率達到23.7%，市場規(guī)模從2016年的30.5億人民幣增長至了2020年的71.5億人民幣。當前肝癌市場正迎來第二輪擴容期，療效的提升及免疫聯合治療藥物獲批上市并逐步納入醫(yī)保成為主要推動力，據沙利文預測中國肝癌市場預計將在2025年達到252.8億人民幣并最終在2030年達到452.1，2021-2030復合增長率將達到18%。全球靶向用藥來看，第一代靶向藥索拉非尼獨享市場長達十年，隨著第二代侖伐替尼獲批上市，增長開始下滑，侖伐替尼基于優(yōu)秀的臨床數據庫快速搶占市場。二線藥品瑞戈非尼和卡博替尼臨床數據不夠出色，預計市占率將持續(xù)萎縮。一線靶向用藥均已納入醫(yī)保，免疫聯合療法也有部分產品納入醫(yī)保。索拉非尼早在2017年就被納入醫(yī)保，經歷兩輪醫(yī)保談判，年醫(yī)療費用大幅降低。臨床數據更加優(yōu)秀的侖伐替尼2021年降價81%納入醫(yī)保，年治療費用下降至7萬元附近。我們認為肝癌市場從過去治療藥物相對匱乏正步入免疫聯合療法黃金時期，市場規(guī)模將大幅擴容。我們對肝癌藥物市場規(guī)模簡單測算，主要驅動力為以下幾點:1、免疫聯合療法市場規(guī)模將大幅擴容，隨著產品陸續(xù)上市，滲透率逐步提升，考慮到年醫(yī)療費用變化，以當前年治療費用20萬元為基準，保守估計每兩年降幅在10-30%，到2026年，滲透率達到13%，市場規(guī)模將超過150億元，到2030年滲透率達到22%，市場規(guī)模有望超過300億元。2、靶向用藥納入醫(yī)保后，滲透率將大幅提升，但隨著專利期到了，仿制藥上市后年治療費用將持續(xù)大幅下降，保守估計價格將降至1.2-1.5萬/年，預計到2026年滲透率達到35%，市場規(guī)模達到73億元，預計到2030年滲透率達到55%，市場規(guī)模達到100億元。未考慮其他創(chuàng)新靶向藥上市因素。3、以當前臨床數據來看，免疫單藥臨床數據不夠突出，滲透率峰值預計在8%，市場規(guī)模預計在30-40億元。3乙肝功能性治愈破局在即3.1乙肝流行病學中國是乙肝疾病高負擔國家，根據2014年的乙肝血清流行病學調查結果，中國共有8600萬HBV感染者,其中慢性乙肝有2000-3000萬感染者。慢性乙肝發(fā)病率從2013年的41.0/10萬上升到2020年64.4/10萬，呈逐年上升趨勢。慢性乙肝患者肝硬化的年發(fā)生率為2%-10%，代償期肝硬化進展為肝功能失代償的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率僅為14%～35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年發(fā)生率達到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年發(fā)生率則高達3%-6%。乙肝病毒(HBV)檢測血清標志物，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（HBsAb）、e抗原（HBeAg）、e抗體（HBeAb）、核心抗體（HBcAb）。目前我國《慢性乙型肝炎防治指南》現有三個治療目標：①部分治愈（partialcure），指有限療程后血清HBVDNA持續(xù)檢測不到，但血清HBsAg可檢出；②功能性治愈（functionalcure）/臨床治愈（clinicalcure）指有限療程治療后HBsAg消失，伴或不伴血清學轉換，血清中HBVDNA檢測不到，肝組織炎癥和纖維化減輕，隨著時間的推移可降低HCC發(fā)生風險；③完全治愈（completesterilizingcure）指血清HBsAg檢測不到，HBVDNA清除（包括cccDNA和整合HBVDNA）。目前慢性乙肝治療方法僅限于兩種主要類型：核苷（酸）類似物和注射干擾素（一種通常由免疫系統產生以對抗感染的物質）。NAs是一種耐受性良好的藥物，可口服以有效抑制病毒復制，是大多數國家慢性HBV的主要治療方法。NAs藥物無法根除病毒，感染者需終身用藥，以防止肝病的危險復發(fā)。慢性乙肝治療藥物匱乏，目前FDA批準8款藥物用于治療慢性乙型，其中7款藥物在2008年以前上市，近十幾年僅有一款替諾福韋升級版獲批上市，乙肝用藥亟待豐富。3.2三重聯合療法有望破局乙肝功能性治愈慢性HBV感染的發(fā)病機制較為復雜，迄今尚未完全闡明。HBV不直接殺傷肝細胞，病毒引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制。乙肝病毒作用機制與其他病毒復制路徑類似，分別經過吸附、穿入、脫殼、生物合成及裝配分泌流程。病毒DNA進入肝細胞核，合成共價閉環(huán)雙股DNA（cccDNA），cccDNA是HBVmRNA和pgRNA的合成模板。cccDNA異常穩(wěn)定且可長期存在于肝細胞內。當前尚未發(fā)現可行的辦法完全清除受感染肝細胞核中的cccDNA，這是達到乙肝完全治愈所面臨的最大挑戰(zhàn)。乙肝治療藥物開發(fā)思路主要圍繞直接抗病毒和免疫體系展開。目前主流用藥主要為核苷（酸）逆轉錄酶抑制劑和先天免疫IFN療法，兩種方法均存在局限性，核苷（酸）類抗病毒藥物可以抑制病毒復制，且耐藥性及副作用不斷改進，但需長期用藥，一旦停藥病情反彈病情加重，臨床治愈率低，治愈比例僅為0-3%。先天免疫療法長效干擾素可以臨床治愈率有較大提升，可以達到7%以上，但其耐受性較差，治療往往也伴隨著較強的不良反應，包括骨髓抑制、影響甲狀腺功能和抑郁等，治療窗口較窄。該領域治療藥物存在巨大未滿足臨床需求，科學界正從多角度探索以期打破治療困局。新型核酸藥物及免疫療法展示出巨大潛力：新一代的抗HBV的藥物開發(fā)策略大方向延續(xù)了抗病毒和免疫體系，在抗病毒路線中針對于基因表達的新型核酸藥物在功能性治愈中顯示出了巨大的潛力，同時靶向cccDNA的基因編輯藥物也在積極推進臨床。免疫系統路線中先天免疫新靶點TLR和適應性免疫PD-L1均在有項目推向臨床。三重聯合療法有望破局乙肝功能性治愈：過去治療方案以孤立抗病毒、孤立激活先天免疫為主，新型療法是通過降低病毒量和調動免疫體系以實現停藥后達到動態(tài)平衡狀態(tài)。具備實施方案，首先用DAA減少HBV復制和改善固有免疫功能；其次用第二個DAA減少HBV抗原量，糾正免疫耐受；最后用免疫刺激劑上調T細胞介導的免疫，清除感染的肝細胞，糾正免疫損傷，減少不良反應，維持停藥后持久應答。ASO核酸藥物已實現單藥HBsAg轉陰：EASL2022披露最新研究進展中，核酸藥物表現出現，ASO機制中GSKBepirovirsen實現單藥HBsAg轉陰。Bepirovirsen作用機制一方面抑制HBsAg蛋白表達，同時通過TLR8刺激免疫應答，激活免疫系統清除血液循環(huán)系統中的病毒。治療24周近30%的患者實現HBsAg和HBVDNA低于定量下限（LLOQ），有望實現功能性治愈。預計2023年上半年開始III期試驗。核酸藥物siRNA藥物展現出持續(xù)降低HBsAg能力，聯合療法值得期待：VirBiotech布局豐富的乙肝治療管線，在最新公布臨床數據顯示，siRNA藥物VIR-2218的治療療程越長，HBsAg降低越顯著、越持久。單克隆抗體VIR3434能劑量依賴性地降低HBsAg。二者聯合治療對HBsAg的抑制效果更好，HBsAg下降更顯著。3.3乙肝市場有望開啟新一輪增長中國乙肝治療藥物主要以核苷（酸）和干擾素類為主，其中核苷（酸）類藥物為主流治療方案，2017年市占率達到85%，干擾素類藥物占比較低，為7.4%。近幾年受到帶量采購政策沖擊，乙肝藥物市場規(guī)模呈現萎縮，2016-2020年市場規(guī)模復合增長率下降7.4%，2020市場規(guī)模大約100億元。企業(yè)競爭格局情況，國內創(chuàng)新藥研發(fā)實力不斷提升，2021年首款國產二代替諾福韋獲批上市，同年納入國家醫(yī)保。仿制藥時代，國內企業(yè)正大天晴為國內龍頭，成功商業(yè)化恩替卡韋，收入規(guī)模最高曾醇達到2016年35億元。受到集采沖擊，銷售規(guī)模大幅萎縮。外資企業(yè)方面，吉利德為老牌抗病毒企業(yè)，二代、三代替諾福韋均為公司研發(fā)產品。醫(yī)保情況：國內13款已獲批藥物均已納入醫(yī)保，核苷酸類創(chuàng)新藥年治療費用在6500元左右，仿制藥在200元左右。長效干擾素治療費用在3.5萬元左右。療效對比方面：當前治療方案均無法達到臨床治愈終點，HBsAg轉陰率均較低，PegIFN類藥物較NAs藥物消失率高，消失率分別為3-7%，0-3%。Anti-HBe血清轉換指標來看干擾素臨床數據高于NAs藥物。但PegIFN類藥物耐受性較差。從基本治療終點來看，NAs藥物臨床數據普遍高于PegIFN類藥物。長期用藥來看，二代替諾福韋在耐藥發(fā)生率及副作用方面大幅改善。我們認為乙肝市場核心增長動力來自于新型療法產品管線上市，實現功能性治愈突破，巨大未滿足市場得以激活，保持測算市場規(guī)模主要假設如下1、預計到2025年功能性治愈產品有望上市，市場需求將被激活。定價方面最終的定價需綜合多方因素如最終的治愈率比例高低、副作用程度等因素，參考當前長效干擾素3.5萬治療費費用，給予2倍價格溢價，以定價7萬元測算，考慮納入醫(yī)保每兩年降幅在10-30%，到2030年，滲透率達我們到6.4%，市場規(guī)模將超過600億元。2、當前NAs、干擾素療法市場已經相對成熟，尤其是NAs市場，幾輪集采過后，市場已經充分洗牌，我們認為當前價格體系及競爭格局已經非常穩(wěn)定，該領域市場處于底部區(qū)域，市場規(guī)模下滑空間有限，未來有望恢復至低單位數增長。4NASH治療藥物空白將被改寫，巨大市場需求得以激活4.1NASH流行病學非酒精性脂肪肝?。∟on-AlcoholicFattyLiverDisease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷。單純性非酒精性脂肪肝逐步發(fā)展成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicSteatohepatitis，NASH），逐漸引起肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）。全球約有1/4的成年人患有非酒精性脂肪肝。目前認為NASH是非酒精性脂肪肝病進展為肝硬化、肝細胞肝癌、肝衰竭等終末期肝病的重要環(huán)節(jié)，約10%~20%的單純性脂肪肝如不進行早期干預治療可以進展為NASH。根據相關研究，非酒精性脂肪肝病患者隨訪10-20年肝硬化發(fā)生的概率為0.6%-3%，而NASH患者10-15年內發(fā)生肝硬化的概率高達15%-25%，因此對于非酒精性脂肪肝病的早期治療格外重要。據弗若斯特沙利文報告，全球NASH患病人數從2016年的3.1億人已上升到2020年的3.5億，2021-2030年，全球NASH患病人數將持續(xù)增長，預計2030年將達到4.9億人。中國NASH患病人數呈上升趨勢，據弗若斯特沙利文報告，2020年已達到3,870萬人，2021-2030年，中國的NASH患病率將以更快的速度增長，2030年將達到5,550萬人。盡管NASH的流行率和嚴重的潛在臨床后果不斷上升，但目前還沒有針對這種疾病獲得許可的治療方法，治療方案依賴于生活方式的改變，主要是減肥。4.2NASH治療藥物空白歷史將被改寫NASH是一種發(fā)病機制復雜的慢性代謝疾病，新藥開發(fā)一直面臨巨大挑戰(zhàn)，大量項目遭遇臨床失敗。非酒精性脂肪肝疾病發(fā)病機制最早在1980年提出脂肪累積與肝損傷、炎癥和纖維化的NASH理論，1998年提出NASH發(fā)病機制的“二次打擊”學說，第一次打擊來自于脂肪累積和變性，第二次打擊是暴露于炎癥因子和代謝副產物，最后導致細胞死亡、炎癥和纖維化。隨著臨床和基礎研究的深入，人們發(fā)現“二次打擊”的假說過于簡單化了，NASH其實是多種風險因素，多種細胞類型和多種組織器官平行相互作用的結果，也就是所謂的“多重平行打擊”理論，風險因素包括胰島素抵抗、氧化應激、激素失調、慢性炎癥、纖維化、免疫和腸道菌紊亂等，涉及肝臟、腸道和脂肪組織中的各種細胞?；谝陨蠙C制理論，NASH藥物開發(fā)路徑主要針對代謝異常、炎癥、纖維化3個方向，其中代謝類又分為脂質代謝、糖代謝和膽酸代謝相關靶點。從靶點來看，熱門靶點包括法尼醇X受體(FXR)是一種核受體，主要在肝臟、腸道和腎臟中表達。FXR可調控多個涉及脂質代謝、炎癥和纖維化的基因表達。GLP-1受體激動劑,廣泛用于2型糖尿病的治療。越來越多的證據發(fā)現，這類藥物可改善NASH患者的肝臟脂肪含量。據Insight數據庫統計，目前全球有超200個NASH新藥項目在研，其